Жировая болезнь печени в практике терапевта: место в сосудистом континууме

Анализ глобальных тенденций в эпидемиологии социально-значимых заболеваний в конце первого десятилетия XXI века привел к ожидаемому, но очень неутешительному выводу: в первой половине XXI века сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) останутся причиной более 50% летальных исходов. Характерно, что заболеваемость и смертность от ССЗ будут возрастать пропорционально увеличению распространенности ожирения и его осложнений, причем преимущественно в так называемых развивающихся странах (рис. 1).

Ведущим механизмом формирования патологического ожирения по-прежнему является стойкое увеличение калорийности питания, перманентно превышающее расход энергии. Так, средняя калорийность рациона граждан индустриальных стран к 2015 году достигнет 3440, а развивающихся — 2850 ккал/сут, что приведет к соответствующему росту числа больных с ожирением и его осложнениями — ранним атеросклерозом и сахарным диабетом 2-го типа или метаболическим синдромом (рис. 2).

В последние годы все больше внимания привлекают вопросы диагностики и лечения еще одного раннего маркера атеросклероза и сахарного диабета: жировой болезни печени (ЖБП), которая, как было доказано в ряде масштабных исследований, не столько отражает нарушение обмена веществ при ожирении, сколько является независимым маркером инсулинорезистентности [3–7].

Помимо ожирения и сахарного диабета, важнейшими этиологическими факторами ЖБП являются хроническая алкогольная интоксикация и другие токсические воздействия на печень, хроническая гипоксия, стойкий дисбаланс пищевого рациона с дефицитом витамина С и витаминов группы В, метионина, холина и других липотропных веществ, в частности — фосфатидилхолина и незаменимых жирных киcлот. Не ассоциированная с алкоголем жировая инфильтрация лежит в основе около 35% неалкогольной ЖБП. По данным аутопсий, в индустриальных странах ЖБП наблюдается у 20–35% взрослого населения. У 10% из них (2–3% всех взрослых) имеет место неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [6, 8]. При морбидном ожирении неалкогольная жировая болезнь встречается в 70–93%, НАСГ — в 18,5–26%, а цирроз печени в 9–10% случаев [4, 7]. Среди людей с нормальным весом частота ЖБП достигает 35%, а НАСГ — 2,7%. У больных диабетом и ожирением ее диагностируют в 75%, а фиброз печени — в 25% случаев [4, 6, 8].

Вне зависимости от этиологии ЖБП развивается на фоне включения одного или нескольких механизмов, в результате действия которых увеличивается содержание триглицеридов (ТГ) в паренхиме печени (рис. 3). Представления о распространенности ЖБП в популяции, вероятно, будут существенно скорректированы, если удастся учесть все случаи с сочетанной этиологией заболевания: очевидно, что несколько механизмов накопления ТГ в печени могут действовать одновременно. Например, злоупотребление алкоголем может воздействовать на любом из перечисленных этапов формирования ЖБП.

Доказано, что ожирение и злоупотребление алкоголем являются независимыми предикторами ЖБП (DIONIS, 1989). По данным исследования DIONIS, стеатоз печени имел место у 16% контрольной группы, 46% постоянно выпивающих > 60 мг чистого этанола в сутки, 76% больных с морбидным ожирением и у 96% имевших оба патогенных влияния. Согласно нашим данным, такие больные постоянно употребляют алкоголь в режиме бытового пьянства и в некоторых возрастных группах составляют до 50% от числа всех мужчин, госпитализированных в терапевтические отделения стационаров крупных городов в связи с обострением ССЗ (табл. 1) [9].

Однако у больных с сочетанием ожирения, сахарного диабета 2-го типа и хронической алкогольной интоксикации более высокий риск прогрессирования существует вследствие нарушенной иммунореактивности и высокой воспалительной активности крови, а также под влиянием побочных эффектов длительной гепатотоксичной полифармакотерапии. Например, тяжелые формы стеатоза печени могут развиться на фоне лечения амиодароном, системными глюкокортикоидами, верапамилом, нифедипином, ацетилсалициловой кислотой, изониазидом, рифампицином, тетрациклином.

При ЖБП содержание ТГ в печени может достигать 40% (в норме не более 5%), но при отсутствии хронических интоксикаций и инфекций заболевание течет доброкачественно: в течение многих лет печеночно-клеточная функция значимо не страдает, и пациент приходит к гастроэнтерологу только на этапе формирования фиброза печени с нарушением портальной гемодинамики. Таким образом, самостоятельное клиническое значение неалкогольная и не связанная с хронической интоксикацией ЖБП приобретают только в случаях симптомного или прогрессирующего течения с формированием фиброза печени, частота которого при НАСГ не превышает 30% [4, 6, 7]. Как минимум в половине случаев ЖБП даже при морбидном ожирении и персистирующих нарушениях углеводного обмена не приводит к существенному нарушению печеночно-клеточной функции и больной не попадает в поле зрения гастроэнтеролога.

В общей практике ЖБП имеет клиническое и прогностическое значение как ранний маркер атерогенной дислипидемии и инсулинорезистентности. Для терапевта, семейного врача и самого пациента выявление ЖБП должно означать то, что у больного имеется высокий генетический и/или конституциональный риск ССЗ, который будет сопровождать его всю жизнь и который на этом начальном этапе сосудистого континуума можно уменьшить посредством направленного фармакологического лечения метаболических нарушений.

Целью фармакологического лечения атерогенной гиперлипидемии при ЖБП является специфический «липидный квартет»: увеличение содержания в плазме ремнантных хиломикронов, ТГ, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и уменьшение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [5, 6, 8]. Этот фенотип гиперлипидемии, по классификации ВОЗ, обладает высокой атерогенностью и при отсутствии первичных генетических нарушений липидного обмена маркирует перегрузку организма липидами и/или инсулинорезистентность на фоне ожирения (табл. 2).

К настоящему времени медицинская практика располагает достаточными возможностями по фармакологической коррекции различных типов атерогенной гиперлипидемии, но ни один из них не позволяет добиться системной коррекции «липидного квартета». Более того, практически каждый из известных методов, воздействуя на отдельные ключевые этапы метаболизма липидов, приводит к развитию нежелательных побочных эффектов лечения.

Фармакологическая коррекция метаболизма триглицеридов

Печень играет основную роль в межуточном жировом обмене, цель которого биотрансформация нейтрального жира в жирные кислоты — основной энергетический субстрат для скелетной мускулатуры, мозга, кардиомиоцитов, а также субстрат для синтеза холестерина (Х), стероидов и желчных кислот (рис. 4).

В этих тканях окисление жирных кислот происходит в митохондриях клеток, где они расщепляются путем бета-окисления с образованием большого количества АТФ и ацетилкоэнзима-А, который далее окисляется в цикле Кребса до углекислого газа и воды. Печень не участвует в хранении жиров, поэтому жировая инфильтрация не является результатом депонирования избыточного жира.

Эндогенные жирные кислоты в ткани поступают из крови, куда попадают из жировой клетчатки, а экзогенные (пищевые) поступают из тонкой кишки, где образуются в процессе эмульгирования жира желчью и его последующего липолиза панкреатической липазой. Из тонкой кишки в кровь жирные кислоты вместе с три- и диглицеридами и эфирами Х активно транспортируются в составе хиломикронов. Свободный Х из тонкой кишки транспортируется в кровь в связи с апопротеином А1 в форме ЛПВП. Считается, что ЛПВП являются основной транспортной формой мобилизации Х из тканей в плазму. В гепатоцитах из жирных кислот вновь образуются ТГ, которые связываются с эфирами Х и апопротеином Е и опять поступают в кровь уже в составе больших по размеру частиц — липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые из всех классов липопротеидов содержат более всего ТГ. Считается, что ЛПОНП, в которых содержится не более 7% Х и около 13% эфиров Х с жирными кислотами, не являются высокоатерогенными, поскольку Х из ЛПОНП не доступен для тканей и не может быть прямо мобилизован в сыворотку крови, а следовательно, не может инфильтрировать интиму артерий. Тем не менее, роль ЛПОНП в атерогенезе является важнейшей: именно ЛПОНП через образование липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП) служат основным субстратом для образования высокоатерогенных ЛПНП, которые содержат 37% эфиров Х и жирных кислот и 8% свободного Х в связи с фосфолипидами. Кроме того, атерогенность ЛПОНП и хиломикронов увеличивается при инсулинорезистентности и III типе гиперлипидемии, поскольку в плазме циркулирует большое количество ремнантных частиц.

В норме уменьшение содержания ЛПОНП и ТГ в плазме и, в меньшей степени, в печени происходит при увеличении энергетических затрат (физической нагрузке, переохлаждении, тиреотоксикозе) организма при одновременном ограничении калорийности пищи. Однако при ЖБП добиться снижения уровня ТГ физиологическим путем можно только после планомерного снижения веса тела и коррекции инсулинорезистентности. Альтернативным путем уменьшения содержания ТГ в печени является окисление жирных кислот гепатоцитами как субстрата; для образования простагландинов, простациклинов и тромбоксанов (Murray R. K. et al., 1988; Greger R., 1996), которое, правда, может привести к кетоацидозу, избыточный синтез простагландинов — к провоспалительной готовности и тромбофилии. Для фармакологического снижения уровня ТГ применяют фибраты, производные никотиновой кислоты и препараты, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты класса омега-3 [10].

Фибраты (клофибрат, безафибрат, гемфиброзил, ципрофибрат, фенофибрат) являются агонистами PPAR — ядерных рецепторов-пролифераторов пироксисом: органелл гепатоцитов и адипоцитов, в которых происходит окисление жирных кислот. Фибраты стимулируют резервный путь липолиза посредством активации липопротеинлипаз печени и крови и ингибирования синтеза жирных кислот в печени и жировой ткани. Этот путь окисления в норме является «запасным» и включается при диете, богатой жирами. Согласно результатам крупных рандомизированных исследований Helsinki Heart Study (HHS) и VA-HIT study (Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial) длительная терапия фибратами, в частности гемифиброзилом, приводит к значимому уменьшению частоты коронарных событий [11]. Через 18 лет после лечения гемифиброзилом риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов HHS был на 23% ниже, чем в контрольной группе [12]. В исследовании VA-HIT, включавшем около 30% больных с сахарным диабетом, трехлетняя терапия гемифиброзилом при вторичной профилактике привела к уменьшению частоты коронарных осложнений на 22% и снижению уровня ТГ на 31% [13]. В этом исследовании снижение риска коронарной смерти (на 71%) и смерти от всех причин (на 33%) было наиболее впечатляющим именно у больных с выраженным ожирением и гипертриглицеридемией [14]. Другие фибраты в исследованиях BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) и FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) также продемонстрировали способность на 30–50% снижать уровень ТГ плазмы и на 10% — уровень ЛПНП, на 10–20% увеличивая содержание ЛПВП, демонстрируя наибольшую эффективность именно у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом [15]. Однако на фоне лечения фибратами развиваются нежелательные побочные эффекты лечения: у 10–15% больных появляются боли в животе, метеоризм, диарея, кожный зуд и сыпь, нарушение печеночных проб. У людей, принимающих клофибрат, в два раза чаще развивается желчнокаменная болезнь (ЖКБ). Помимо образования желчных камней, другим существенным следствием побочного действия клофибрата является развитие миозита, риск которого резко возрастает при одновременном лечении статинами. Клофибрат усиливает эффект непрямых антикоагулянтов и у больных диабетом, получающих сульфанилированные производные мочевины, может стать причиной гипогликемии [15].

Гиполипидемическое действие никотиновой кислоты (Ниацина) проявляется при приеме более 3 г в сутки. Как и фибраты, Ниацин уменьшает содержание ЛПОНП, ТГ и Х. Механизм действия ниацина связан с блокированием катаболизма апропротеина А1 и блокадой в печени ключевого фермента синтеза ТГ — DGAT2, что приводит к уменьшению образования ЛПОНП [16]. Ниацин также уменьшает липолиз в жировой ткани [17]. Терапия Ниацином в дозе 3–5 г в сутки обеспечивает снижение ЛПНП на 10–20%, ТГ — на 20–40% и повышение ЛПВП на 15–30%. Эффективность Ниацина в отношении снижения ЛПОНП, ТГ и повышения ЛПВП была показана еще в стартовавшем в 1966 году масштабном исследовании CDP (Coronary Drug Project). У больных, получавших Ниацин для вторичной профилактики ИБС, через 6 и через 15 лет частота коронарных событий и коронарной смерти оставалась на 11% ниже, чем в контрольной группе [18, 19]. Ниацин применялся бы значительно шире, если бы не побочные эффекты: резкое расширение сосудов кожи лица и верхней части тела с чувством жара, которое приводит к низкой комплаентности больных и которое нельзя полностью устранить приемом лекарственных форм с медленным рассасыванием. Кроме того, длительная терапия большими дозами Ниацина не может быть рекомендована пациентам с ЖБП, поскольку у 10–15% больных приводит к декомпенсации сахарного диабета, подагры и нарушению печеночно-клеточной функции [20].

Фармакологическая коррекция метаболизма холестерина

Образование ЛППП из ЛПОНП происходит в капиллярах, где липопротеинлипаза отщепляет от них большую часть ТГ. Значительная часть ЛППП непосредственно после образования захватывает печень, где они подвергаются дальнейшему метаболизму. Также как и ЛПОНП, ЛППП не имеют самостоятельного значения в атерогенезе, поскольку все еще остаются крупными частицами и содержат Х, который может быть мобилизован только после освобождения от ТГ. Циркулирующие в крови ЛППП в капиллярах подвергаются дальнейшему гидролизу липопротеинлипазой, после чего в них остается не более 10% ТГ и отщепляется апопротеин Е — образуются ЛПНП (рис. 5).

Относительно стабильные ЛПНП являются основной транспортной формой Х, которая служит как для удаления избыточного свободного Х из плазмы крови, преимущественно в печень, где он утилизируется, так и для доставки эфиров Х к тканям. Х составляет более 50% ЛПНП.

Роль Х в патогенезе атеросклероза является «продолжением» его биологической роли как вещества, вместе с фосфолипидами образующего клеточные мембраны всех животных организмов. Х обеспечивает стабильность клеточных мембран в широком интервале температур и создает условия для функционирования ассоциированных с мембраной ферментов (рис. 6).

Высшим животным Х также необходим для синтеза стероидных и половых гормонов, деятельности синапсов головного мозга, выработки витамина D. При содержании в пище более 2% Х, синтез эндогенного Х в печени и других тканях ингибируется по механизму обратной связи. Свободный Х может свободно проникать в клеточные мембраны и образовывать эфиры с жирными кислотами, входящими в состав фосфолипидов. Именно образование этого резервного компартмента Х, как и дефицит эссенциальных фосфолипидов, приводит к снижению вязкости и текучести, «старению» клеточных мембран и коррелирует с выраженностью атеросклероза. Таким образом, борьба с циркуляцией свободного Х для человека является эволюционной задачей, которую здоровый и молодой организм успешно решает путем его этерификации, включения в ЛПНП и транспортировки в печень для утилизации.

В норме содержание эндогенных липидов и Х, в первую очередь, определяется потребностями организма и тонко регулируется. Например, большая, но ограниченная во времени нагрузка на центральную нервную систему приводит к закономерной активации липолиза и росту концентрации жирных кислот, увеличению синтеза Х, фосфолипидов, стероидов и желчных кислот и, следовательно, увеличению содержания в крови ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. По окончании нагрузки избыточные липиды утилизируются или выводятся из организма. Этот процесс приводит к стойкой гиперлипидемии только в том случае, если: 1) вследствие хронического стресса или возрастной инволюции активация симпатической нервной системы и потребность в увеличении содержания Х становится постоянной; 2) нарушается механизм выведения избытков Х. Характерно, что симпатическая активация также формирует и пищевое поведение, направленное на употребление продуктов с высоким содержанием жиров, что и приводит к ожирению. Однако длительная активация симпатической нервной системы может приводить к атерогенной дислипидемии и ЖБП даже тогда, когда поступление липидов и Х с пищей крайне ограничено, как это было, например, у жителей блокадного Ленинграда во время Великой Отечественной войны. Вероятно, близкий механизм формирования ЖБП имеет место при нервной анорексии, диетическом голодании или голодании на фоне приема центральных аноректиков (сибутрамина). Аналогичные метаболические сдвиги вызывают эмоциональный стресс, курение, злоупотребление кофе, отсутствие физической нагрузки, употребление мягкой воды, лишенной кальция и магния, а также прием пищи с большими перерывами и в больших количествах. Все эти вредные факторы, так или иначе, ассоциированы с активацией симпатической нервной системы, которая и служит основным триггером атеросклероза и инсулинорезистентности.

Сегодня доказано, что «слабым» и генетически детерминированным звеном в цепочке мобилизации Х из плазмы при активации симпатической нервной системы или старении является недостаточная активность тканевых ЛПНП-рецепторов печени к циркулирующим ЛПНП и ЛППП. Захват циркулирующих ЛПНП тканями и, прежде всего, печенью, происходит посредством их связывания с ЛПНП-рецепторами, находящимися на поверхности синусоидальной мембраны гепатоцитов. Принципиальное значение количества и функционирования ЛПНП-рецепторов для утилизации избытков Х было впервые показано Brown M. S., Goldstein J. L., которые за исследования в области регуляции метаболизма холестерина в 1985 году получили Нобелевскую премию (рис. 7).

При генетически детерминированном дефекте, ожирении и постоянном приеме жирной животной пищи ЛПНП-рецепторы блокируются избытком липидов и их количество уменьшается по механизму обратной связи.

Терапия статинами, ингибирующими конечный этап синтеза Х, остается единственным эффективным методом снижения уровня ЛПНП и является «золотым стандартом» лечения атерогенной дислипидемии. Во множестве рандомизированных исследований показана высокая эффективность статинов в отношении уменьшения концентраций ЛПНП и снижения частоты коронарных событий и внезапной коронарной смерти (на 25–40%) [22]. Терапия статинами показана всем больным с высоким фатальным риском по шкале SCORE уровнями ЛПНП > 2,5 ммоль/л для риска > 5%, уровнем ЛПНП > 3,0 для риска < 5% [23]. Однако терапия статинами практически не влияет на уровень ЛПОНП и ТГ и, кроме того, в 5–10% случаев сопровождается развитием диспепсии и преходящими нарушениями печеночных проб, а в 0,5% случаев — миопатией и развитием рабдомиолиза, риск которых увеличивается при назначении в комбинациях с фибратами и Ниацином. У пациентов с ЖБП, получающих статины, также повышен риск неблагоприятного лекарственного взаимодействия при одновременном лечении амиодароном, клопидогрелем, глюкокортикоидами и другими широко применяемыми лекарственными средствами [24].

Блокаторы всасывания холестерина

Относительно недавно в медицинской практике появились препараты, уменьшающие абсорбцию Х из тонкой кишки, в частности эзетимиб. Препарат блокирует белок-транспортер, переносящий Х с поверхности слизистой оболочки тонкой кишки в энтероциты [15, 33, 34, 35]. В рандомизированных исследованиях было показано, что назначение эзетимиба одновременно со статинами (розувастатином) является более эффективным в отношении снижения риска коронарной смерти и смерти от всех причин, чем монотерапия статинами [34]. Кроме того, назначение эзетимиба в комбинации позволяет уменьшить дозы статинов, что улучшает общий профиль безопасности лечения гиперхолестринемии. Препарат также обладает низким потенциалом неблагоприятного лекарственного взаимодействия с фибратами, дигоксином, варфарином и оральными контрацептивами. Исследования, в которых изучается влияние эзетимиба на общую смертность и канцерогенез, еще проводятся. На сегодняшний день единственным существенным препятствием к длительной терапии эзетимибом является стоимость лечения.

Фармакологическая коррекция метаболизма желчи

После захвата циркулирующих ЛПНП они транспортируются в лизосомы гепатоцитов, где из эфиров образуется свободный Х, который используется для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов и нейтральных стероидов или секретируется в желчь.

У человека экскреция в желчь является основным физиологическим способом выведения избытков Х (рис. 8).

В желчи содержится около 82% воды, 12% минеральных солей желчных кислот, 4% лецитина и других фосфолипидов и около 1% Х. В сутки у человека образуется 500–1000 мл желчи. При относительно постоянном дебите желчи из организма человека в норме выводится около 1 г продуктов метаболизма Х в сутки. Приблизительно половина этого количества экскретируется с фекалиями после превращения в желчные кислоты, оставшаяся часть представляет собой нейтральные стероиды. Х секретируется в желчь активно, в желчные канальцы его переносит специальный насос ABCG5/8 [25]. Поскольку Х не растворим в воде, его удержание в жидкой фракции желчи прямо зависит от концентрации эмульгирующих его желчных кислот и фосфатидилхолина, который обеспечивает его растворимость путем образования мицелл. При недостатке желчных кислот образуются более крупные частицы — везикулы, состоящие из лецитина и Х. При недостатке фосфатидилхолина происходит кристаллизация Х и образуется желчный камень (рис. 9).

Секреция в желчь Х, желчных кислот, фосфатидилхолина и воды это взаимозависимый, сложный процесс, который может нарушаться при первичном поражении холангиоцитов, лекарственном или инфекционном холестазе, а также при дефиците фосфатидилхолина, который развивается при хронической алкогольной интоксикации. В этом случае дефицит фосфатидилхолина можно компенсировать приемом препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды, например Эссенциале форте Н.

При ЖБП, особенно в пожилом возрасте, желчь всегда перенасыщается Х: увеличение массы жира на 1 кг приводит к приросту суточной экскреции Х приблизительно на 20 мг. Полагают также, что увеличению литогенности желчи способствуют и два дополнительных фактора: 1) недостаточная секреция фосфатидилхолина, вследствие чего образуются дефектные перенасыщенные Х везикулы, из которых легко образуются кристаллы Х; 2) нарушение синтеза первичных желчных кислот и изменение пропорции первичных/вторичных желчных кислот в сторону увеличения пула дезоксихолевой кислоты. Как известно, в действительности факторов, способных увеличить литогенность желчи, значительно больше. Но, так или иначе, в Европе частота ЖКБ у больных с ССЗ в 1,5 раза превышает частоту ЖКБ в неорганизованной популяции [26]. С другой стороны, у больных с ЖКБ чаще, чем в популяции, выявляют клинически значимые дислипидемию и атеросклероз магистральных артерий и аорты [27]. Безусловно, у женщин с ССЗ, как и в общей популяции, ЖКБ встречается чаще, чем у мужчин, однако у женщин с ЖКБ почти в два раза чаще встречается ИБС [28].

Секвестранты желчных кислот

На всем протяжении кишечника реабсорбируется около 98% желчных кислот, около 50% экскретированного в желчь и до 90% экзогенного Х. Оставшееся количество под действием микрофлоры толстой кишки превращается в стеролы либо выводится с фекалиями, потому что связано с плохо растворимыми желчными кислотами (например, с литохолевой). Кишечно-печеночная циркуляция солей желчных кислот протекает настолько эффективно, что суточная потеря желчных кислот с фекалиями составляет не более 500–1000 мг, которые синтезируются из Х заново, и этот путь утилизации холестерина тоже является существенным [25]. Для восполнения потери первичные желчные кислоты — холевая (ХК) и хенодезоксихолевая (ХДХК) кислоты — посредством фермента 7-альфа-гидроксилазы (СУР7А1) постоянно синтезируются из Х в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, конъюгируются с глицином или таурином и активно секретируются в желчные канальцы (рис. 10).

Вторичные желчные кислоты: дезоксихолевая, литохолевая кислоты образуются из первичных желчных кислот под действием бактерий в толстой кишке и также реабсорбируются. Синтез желчных кислот регулируется по механизму обратной с участием специфического ядерного рецептора FXR-альфа, в свою очередь, регулирующего активность СУР7А1 (рис. 11).

Этот механизм предотвращает накопление желчных кислот, обладающих высокой токсичностью, в гепатоцитах и плазме. Установлено, что высокая реабсорбция желчных кислот из кишечника, как это бывает после приема жирной пищи, приводит к уменьшению синтеза желчи и накоплению в гепатоците ЛПНП, при одновременном уменьшении содержания ТГ и ЛПВП. Напротив, уменьшение всасывания желчных кислот (например, при голодании) увеличивает их синтез, уменьшает содержание ЛПНП и увеличивает содержание ЛПВП, ЛПОНП и ТГ в печени [29].

Уменьшение реабсорбции желчных кислот приводит к такому же изменению содержания ЛПНП, которого можно добиться назначением статинов. Впервые это было установлено у больных с синдромом мальабсорбции и нарушением функции тонкой кишки после операций, выключающих из пищеварения подвздошную кишку. В 80-х годах в клиническую практику был выпущен первый представитель нового класса препаратов — секвестрантов желчных кислот — холестирамин. Эти препараты (также — колестипол и колесевелам) способны на 40% уменьшать всасывание желчных кислот и на 15–26% снижать уровень ЛПНП [30]. Широкое применение этих препаратов, к сожалению, ограничено рядом нежелательных побочных эффектов, среди которых лидируют тяжелые запоры, развитие дефицита жирорастворимых витаминов, приводящее к остепорозу и сухости кожи. Побочные эффекты приводят к низкой комплаентности больных, но также важно другое: секвестранты не уменьшают, а увеличивают гипертриглицеридемию при ЖБП [31]. Кишечно-печеночную циркуляцию можно резко ограничить и хирургическим способом — путем выключения из пищеварения подвздошной кишки — места преимущественной реабсорбции желчных кислот. В современной практике этот метод вытесняет применение секвестрантов желчных кислот и становится все более популярным у пациентов с ЖБП и морбидным ожирением, прибегающим к барометрической хирургии для уменьшения веса. Однако, как и терапия секвестрантами, выключение повздошной кишки приводит к 18–28% приросту содержания ТГ и ЛПОНП в печени и плазме [32].

Расшифровка механизма регуляции синтеза желчных кислот позволила установить, что наиболее выраженная коррекция ТГ происходит в результате стимуляции FXR-альфа, что априори несет риск ЖКБ, который теоретически может быть уменьшен дополнительным введением желчных кислот per os. Было показано, что стимуляция FXR-альфа желчными кислотами, как и терапия фибратами, одновременно включает несколько механизмов утилизации ТГ: 1) увеличение количества PPAR — ядерных рецепторов-пролифераторов пероксисом; 2) увеличение количества тканевых рецепторов к ЛПОНП; 3) рост активности липопротеидлипазы плазмы [32]. Действительно, во всех исследованиях терапия большими дозами ХК и ХДХК (сильные неселективные агонисты FXR-альфа) оказалась эффективной в отношении уменьшения ТГ в плазме, но сопровождалась гепатотоксичностью, развитием кожного зуда и, вследствие небезопасности, была запрещена к применению в клинической практике. Урсодезоксихолевая кислота (УДК) — слабый агонист FXR-альфа — оказалась единственной желчной кислотой, применение которой в больших дозах оказалось эффективным и безопасным, правда, УДК назначали не для коррекции дислипидемии, а для лечения холестаза и желчных камней. Было установлено, что УДК увеличивает растворимость Х в желчи посредством образования в желчи слоистой жидкокристаллической фазы. Считается, что при хорошей сократительной функции желчного пузыря и желчных камнях диаметром до 15 мм лечение УДК в течение двух лет в дозе 10–13 мг/кг/сут позволяет добиться растворения камней у 50–60% больных. Кроме того, позднее выяснилось, что УДК, как и ХДХК, при длительном лечении способна подавлять активность ГМГ-КоА-редуктазы, что приводит к уменьшению синтеза Х. Впрочем, к существенной коррекции атерогенной дислипидемии УДК не приводит, поскольку полноценно участвует в энтерогепатической циркуляции желчи и не способна стимулировать синтез новых желчных кислот или необратимо связывать Х, как литохолевая кислота.

Надежду на фармакологическую коррекцию «липидного квартета» в настоящее время связывают с селективной стимуляцией FXR-альфа, которая сможет привести к коррекции гипертриглицеридемии без подавления синтеза первичных желчных кислот. Помимо включения указанных выше механизмов утилизации ТГ, селективная стимуляция FXR-альфа также приводит к активации липолиза и межуточного жирового обмена посредством стимуляции тиреоидных гормонов. Селективные стимуляторы FXR-альфа активно разрабатываются, и некоторые из них (AGN-34, guggulsterone) уже находятся в 3 фазе клинических исследований [32].

Многообещающие перспективы по коррекции «липидного квартета» открывает и появление нового класса препаратов — конъюгатов жирных и желчных кислот (fatty acid bile acid conjugate — FABAC). Одним из первых FABAC, предложенным для увеличения солюбилизации холестерина в желчи и растворения желчных камней, был Aramchol (аrachidylamido cholanoic acid, представляющий собой новую молекулу, искусственно соединяющую негомологичную для человека холановую желчную кислоту и арахидоновую жирную кислоту. В эксперименте на инбредных мышах, получающих обогащенную жирами литогенную диету, назначение Aramchol в дозе 25 мг/кг/сут (примерно соответствует средним терапевтическим дозам УДК 14 мг/кг/сут) в течение двух месяцев привело к растворению желчных камней у всех экспериментальных животных. Терапия не приводила к изменению липидного спектра желчи, а увеличение солюбилизации Х желчи происходило за счет увеличения содержания в желчи желчных кислот [43]. Растворение желчных камней при назначении Aramchol происходило быстрее, чем на фоне терапии УДК, и не обладало токсичностью, как при лечении ХДХК. В эксперименте у животных, получающих литогенную диету, Aramchol также оказался эффективен в отношении предотвращения ЖБП [44]. В эксперименте было установлено, что на фоне атерогенной диеты Aramchol обладает плейотропным действием на обмен липидов и холестерина и вызывает:

• увеличение вывода холестерина из фибробластов путем стимуляции транспортеров системы АСВ, но не апопротеина А1;
• увеличение активности СУР7А1 и стимуляцию синтеза желчных кислот;
• снижение активности ГМК-КоА-редуктазы и уменьшение синтеза Х [45].

Механизмы влияния FABAC на печеночный метаболизм ТГ и холестерина требуют дальнейшего изучения, однако важно, что Aramchol, который содержит искусственную, не абсорбируемую желчную кислоту, не подавляет FXR-альфа и синтез желчных кислот из Х, а стимулирует его. Таким образом, в отличие от секвестрантов, FABAC не приводят к увеличению содержания в печени ТГ, а также имеют ресурс по уменьшению реабсорбции из кишечника Х, связанного с желчными кислотами.

Вероятно, близким механизмом действия обладают и природные негомологичные для человека вторичные и третичные желчные кислоты (из медвежьей, барсучьей, бычьей желчи), исторически применяемые для растворения желчных камней народной медициной [46]. Например, в сравнении с человеческой бычья желчь, как и желчь всех травоядных, содержит больше вторичных и третичных желчных кислот, в частности стерохолевую и дегидрохолевую кислоты. Эти желчные кислоты не обладают токсичностью, поскольку при приеме внутрь практически не реабсорбирутся сами и уменьшают реабсорбцию связанного с ними Х. Как и FABAC, препараты, содержащие бычью желчь, также активизируют синтез желчных кислот из Х, то есть одновременно стимулируют важнейшие из путей выведения избыточного Х, притом что не приводят к накоплению в печени ТГ и ЛПОНП.

В отечественной фармакопее лиофилизированная бычья желчь входит в состав препаратов Лиобил и Аллохол, а в комбинации с ферментами поджелудочной железы — в препарат Фестал. Фестал — единственный современный препарат панкреатина, стандартизованный по количеству липазы (6 000 МЕ) и содержащий лиофилизированную бычью, а не свиную желчь, которая оказывает антихолестериновое и холеретическое действие при атеросклерозе и ЖКБ. Фестал усиливает секреторную функцию гепатоцитов и холангиоцитов, увеличивает количество печеночной желчи в постпрандиальный период и, таким образом, корректирует билиарную недостаточность и диспепсию, ассоциированную с нарушением гидролиза липидов. Поскольку желчные кислоты обладают физиологическим расслабляющим влиянием на сфинктер Одди, при лечении Фесталом холеретическое действие сочетается со спазмолитическим (табл. 3), а следовательно, его могут принимать пациенты с ЖКБ и дисфункцией желчевыводящих путей [48]. Кроме того, Фестал эффективен в отношении коррекции умеренно выраженной недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы у пациентов с хроническим панкреатитом и ЖБП на фоне сахарного диабета 2-го типа.

У больных с жировой болезнью печени терапия Фесталом:

• обладает холеретическим и спазмолитическим действием и приводит к профилактике ЖКБ;
• способствует выведению Х из организма и коррекции гипертриглицеридемии;
• корректирует нарушение переваривания жиров, в том числе при переедании, длительной иммобилизации и в пожилом возрасте;
• нормализует обмен жирорастворимых витаминов и стероидов;
• корректирует осложнения фармакологического лечения дислипидемии фибратами, Ниацином и статинами.

Литература

1. The Future of CVD. Atlas, 2004: 1–25. www.who.int/healthinfo/global_burden_disease.
2. Yusuf S. Global Burden of Cardiovascular Diseases // Circulation, 2001; 104: 2746–2753.
3. Younossi Z. M., Gramlich T., Matteoni C. A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004, Mar; 2 (3): 262–265.
4. Farrell G. C., Larter C. Z. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis // Hepatology. 2006, Feb; 43 (2 Suppl 1): S99–S112.
5. Friis-Liby I., Aldenborg F., Jerlstad P. et al. High prevalence of metabolic complications in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Scand J Gastroenterol. 2004, Sep; 39 (9): 864–869. Dyslipidemia, with elevated triglycerides and/or hypercholesterolemia, was now present in 65 patients (81%). Twenty-two patients (27%) had hypertension compared to 9 (11%) at diagnosis. Fifty-four patients (68%) were light to moderately overweight with body mass index (BMI) 25–30 kg/m.
6. Clark J. M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults //J Clin Gastroenterol. 2006, Mar; 40 Suppl 1: S5–10.
7. Ong J. P., Elariny H., Collantes R. et al. Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in morbidly obese patients // Obes Surg. 2005, Mar; 15 (3): 310–315.
8. Neuschwander-Tetri B. A., Caldwell S. H. Nonalcoholic steatohepatitis: Summary of an AASLD Single Topic Conference // Hepatology, 2003. 37 (5): 1202–1219.
9. Верткин А. Л., Зайратьянц О. В., Вовк Е. И. Окончательный диагноз. М.: ГЭОТАР, 2008.
10. Angelico F., Burattin M., Alessandri C., Del Ben M., Lirussi F. Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007, Issue 1. Art. No.: CD005166. DOI: 10.1002/14651858.CD005166.pub2.
11. Frick M. H., Elo O., Haapa K. et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middleaged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease //N Engl J Med, 1987, 317: 1237–1245.
12. Manninen V., Tenkanen L., Koskinen P. et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment // Circulation, 1992, 85: 37–45.
13. Rubins H. B., Robins S. J., Collins D. et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group // N Engl J Med, 1999, 341: 410–418.
14. Rubins H. B., Robins S. J., Collins D. et al. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial (VA–HIT) // Arch Intern Med, 2002, 162: 2597–2604.
15. Tenenbaum A., Fisman E. Z., Motro M., Adler Y. Atherogenic dyslipidemia in metabolic syndrome and type 2 diabetes: therapeutic options beyond statins // Cardiovascular Diabetology, 2006, 5: 20.
16. Ganji S. H., Tavintharan S., Zhu D. et al. Niacin noncompetitively inhibits DGAT2 but not DGAT1 activity in HepG2 cells // J Lipid Res, 2004, 45: 1835–1845.
17. Tunaru S., Kero J., Schaub A. et al. PUMA-G and HM74 are receptors for nicotinic acid and mediate its anti-lipolytic effect // Nat Med, 2003, 9: 352–355.
18. The Coronary Drug Project Research Group: The Coronary DrugProject: Design, Methods, and Baseline Results // Circulation, 1973, 47: 1–50.
19. Canner P. L., Furberg C. D., McGovern M. E. Benefits of niacin in patients with versus without the metabolic syndrome and healed myocardial infarction (from the Coronary DrugProject) // Am J Cardiol, 2006, 97: 477–479.
20. McCormack P. L., Keating G. M. Prolonged-release nicotinic acid: a review of its use in the treatment of dyslipidaemia // Drugs, 2005, 65: 2719–2740.
21. Brown M. S., Goldstein J. L. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Nobel lecture, 9 December, 1985. en.wikipedia.org.
22. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice. Blood Lipids and Coronary Heart Disease. Second Edition. New York, 2000.
23. Перова Н. В. Новые Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом // Кардиология, 2004, 1: 76–82.
24. Сычев Д. А. и соавт. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР, 2007.
25. Marschall H. U., Einarsson C. Gallstone disease // Journal of Internal Medicine, 2007, 261; 529–542.
26. Trijs C., Knupschild P., Brombaher P. Serum lipida and gallstones: a case-control study // Gastroenterology, 1990. 99 (3): 843–849.
27. Медведева В. Н., Курицина С. И., Медведев В. Н. Атеросклероз брюшной аорты и сонных артерий и его корреляция с содержанием липидов в сыворотке крови при желчнокаменной болезни // Кардиология, 2003, 16 (6): 41–55.
28. Шилов А. М., Лоранская И. Д., Михайлова А. Х., Тарасенко О. Ф. Влияние патологии желчевыводящих путей на риск развития ишемической болезни сердца // РМЖ, 2008, 16 (25): 1695–1698.
29. Houten S. M., Watanabe M., Auwerx J. New EMBO Member’s Review. Endocrine functions of bile acids // The EMBO Journal, 2006, 25, 1419–1425.
30. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II: The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering // JAMA, 1984, 251: 365–374.
31. Insull W. Jr. Clinical utility of bile acid sequestrants in the treatment of dyslipidemia: a scientific review // South Med J, 2006, 99: 257.
32. Claudel T., Staels B., Kuipers F. The Farnesoid X Receptor. A Molecular Link Between Bile Acid and Lipid and Glucose Metabolism //
    Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 2005; 25: 2020–2030.
33. EvozskayaToth P. P., Davidson M. H. Cholesterol absorption blockade with ezetimibe // Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord, 2005, 5: 455–462.
34. Sudhop T. I., von Bergmann K. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans // Circulation, 2002, 106: 1943–1948.
35. Davis H. R. Jr., Compton D. S., Hoos L., Tetzloff G. Ezetimibe, a potent cholesterol absorption inhibitor, inhibits the development of atherosclerosis in ApoE knockout mice // Arterioscler ThrombVasc Biol 2001, 21: 2032–2038.
36. Lambert G., Amar M. J. A., Guo G., Brewer H. B., Jr. Gonzalez F. J., Sinal C. J. The farnesoid x-receptor is an essential regulator of cholesterol homeostasis // J Biol Chem. 2003: 2563–2570.
37. Ma K., Saha P. K., Chan L., Moore D. D. Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis // J Clin Invest. 2006; 116: 1102–1109.
38. Zhang Y., Lee F. Y., Barrera G., Lee H., Vales C., Gonzalez F. J., Willson T. M., Edwards P. A. Activation of the nuclear receptor FXR improves hyperglycemia and hyperlipidemia in diabetic mice//Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103: 1006–1011.
39. Sinal C. J., Tohkin M., Miyata M., Ward J. M., Lambert G., Gonzalez F. J. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis // Cell. 2000; 102: 731–744.
40. Carulli N.., Ponz D. L., Podda M., Zuin M., Strata A., Frigerio G., Digrisolo A. Chenodeoxycholic acid and ursodeoxycholic acid effects in endogenous hypertriglyceridemias. A controlled double-blind trial // J Clin Pharmacol. 1981; 21: 436–442.
41. Albers J. J., Grundy S. M., Cleary P. A., Small D. M., Lachin J. M., Schoenfield L. J. National Cooperative Gallstone Study: the effect of chenodeoxycholic acid on lipoproteins and apolipoproteins // Gastroenterology. 1982; 82: 638–646.
42. Мараховский Ю. Х. Желчнокаменная болезнь: современное состояние проблемы // РЖГГК, 2003, 1: 81–92.
43. Gilat T., Leikin-Frenkel A., Goldiner I. et al. Dissolution of Cholesterol Gallstones in Mice by the Oral Administration of a Fatty Acid Bile Acid Conjugate // Hepatology, 2002, Vol. 35, № 3: 597–600.
44. Gilat T., Leikin-Frenkel A., Goldiner I. et al. Prevention of Diet-Induced Fatty Liver in Experimental аnimals By the Oral Administration of a Fatty Acid Bile Acid Conjugate (FABAC) // Hepatology, 2003, Vol. 38, № 2: 436–442.
45. Goldiner I., Leikin-Frenkel A., Gilat T., Konikoff F. M., Groen A. K. ABCA1 dependent but Apo A1 independent cholesterol and phosphatidylcholineefflux mediated by FABAC. 25 th ELC (European Lipoprotein Club) Annual Meeting, September 9–12, 2002.
46. Целебные свойства продуктов жизнедеятельности. http://mewo.ru.
47. Максимов В. А. Современный взгляд на процессы желчеобразования и желчевыделения, www.solvay-pharma.ru.
48. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчевыводящих путей. М., 2001. 264 с.

Е. И. Вовк, кандидат медицинских наук, доцент МГМСУ, Москва