В последние годы растет число публикаций, посвященных различным аспектам применения пробиотиков не только в гастроэнтерологии. Интерес к пробиотикам обусловлен необходимостью применения препаратов с физиологическим действием, не приносящим вреда организму человека. Использование все новых антибиотиков, иммуносупрессоров, других химиотерапевтических препаратов, гормонально-активных средств неизбежно приводит к нарушению микробиоценоза кишечника человека и ослаблению механизмов иммунной защиты. В этих условиях применение препаратов, альтернативных антибиотикам или снижающих частоту побочных эффектов агрессивной химиотерапии, очень важно.
Среди пробиотиков все шире используется препарат Энтерол®, представляющий собой непатогенные дрожжевые грибки Saccharomyces bоulardii, полученные из тропических растений. S. boulardii живет и размножается при необычно высокой температуре — 37 °C, что соответствует температурному режиму в полости кишечника (McFarl, 1995), и имеет очень высокую жизнеспособность [1].
S. boulardii относится к аскомицетам, которые обладают генетически детерминированной устойчивостью по отношению почти ко всем группам антибиотиков, сульфаниламидов и других антимикробных агентов [2–5]. Это свойство принципиально отличает Энтерол® от других микробных пробиотиков на основе бактерий облигатной кишечной микрофлоры (содержащих бифидо- и лактобактерии, фекальный энтерококк) и позволяет использовать его одновременно с курсом антибактериальной терапии. S. bоulardii не подавляют рост облигатных микроорганизмов в полости кишки.
Взаимоотношения S. boulardii с противогрибковыми препаратами различны. Так, невсасывающиеся из кишечника фунгициды (нистатин) полностью подавляют рост грибка, а при приеме всасывающихся фунгицидов (флуконазола) жизнеспособность дрожжей полностью сохраняется [6].
S. boulardii устойчив к действию соляной кислоты и при ежедневном приеме обнаруживается во всех отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [4, 7–9]. Эти дрожжи являются для человека транзиторной флорой, поэтому через 2–5 дней после окончания приема препарата полностью выводятся из организма без побочных явлений [7, 10]. Энтерол
Механизм действия Энтерола® определяется несколькими аспектами [11, 12]:
- прямым антимикробным действием;
- прямым и опосредованным антитоксическим действием (связывание микробных токсинов в кишечнике);
- антисекреторным эффектом (уменьшает кишечную секрецию воды и электролитов при секреторной диарее);
- прямым и опосредованным антивирусным действием;
- трофическим действием (стимулирует ферментативную активность кишечных дисахаридаз и других пищеварительных ферментов);
- неспецифическим иммуномодулирующим действием.
Экспериментальные данные
Прямое антимикробное действие Энтерола® установлено in vitro и in vivo в отношении целого ряда возбудителей кишечных инфекций, условно-патогенных микроорганизмов и простейших [11, 13–16]: Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, Clostridium difficile, Shigella dysenteriae, Entamoeba histolitica, Giardia lamblia, Candida albicans, C. krusei, C. pseudotropicalis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и др.
Столь широкий спектр антимикробного влияния обусловливает применение Энтерола® как антидиарейного и антисептического средства при острых кишечных инфекциях (в качестве альтернативы антибиотикам при невозможности их использования); антибиотикоассоциированной диарее и псевдомембранозном колите, вызванном
Способность Энтерола® подавлять рост грибов рода Candida можно с успехом использовать при грибковой контаминации кишки. В эксперименте на мышах в состоянии искусственной иммуносупрессии антибиотиками и преднизолоном было показано, что S. boulardii препятствует генерализации грибов С. albicans в кровь, лимфатические узлы и селезенку [13].
Эффективность S. boulardii при дизентерии с положительными изменениями на гистологическом уровне была продемонстрирована у мышей. При применении S. boulardii выживаемость мышей составила 75% против 32% к контрольной группе [13]. Такой же эффект был продемонстрирован в отношении S. typhimurium (50% и 20%). Интересно, что вся положительная динамика и выживаемость экспериментальных животных при приеме S. boulardii не обусловлены уменьшением числа патогенных микроорганизмов в кишечнике животных. Предполагаемый механизм действия — адгезия и лектинопосредованное связывание инфекционных агентов с определенными сайтами на внешней мембране клеток дрожжей. Этот механизм доказан для S. typhimurium, S. enteritidis и некоторых серотипов Е. coli [11, 15].
Антитоксическое действие Энтерола®, его способность связывать бактериальные цито- и энтеротоксины усиливают антимикробный эффект, а как самостоятельный механизм может использоваться при пищевых токсикоинфекциях, например при стафилококковой. Подавление активности бактериальных токсинов, в частности холерного и термолабильного токсина кишечной палочки, приводит к уменьшению секреции воды и электролитов и ослаблению диарейного синдрома, вызванного этими токсинами [17–19]. Диарея при этих инфекциях является классическим примером цАМФ-зависимой секреторной диареи. Механизм антитоксического действия
Один из этих белков с молекулярной массой 120 кДа не обладает протеолитической активностью, но ингибирует синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и таким образом уменьшает проявления диареи. Благодаря этому механизму увеличивается выживаемость животных, инфицированных указанными микроорганизмами и леченных S. boulardii [20]. Другой белок — это протеаза малого размера (54 кДа), способная лизировать токсин А С. difficile, который стимулирует кишечную секрецию и увеличивает проницаемость слизистой оболочки кишечника. Применение S. boulardii у крыс, инфицированных клостридией, способствует уменьшению тяжести повреждений слизистой оболочки [5, 19, 21].
Трофическое иммуномодулирующее действие Энтерола® обусловлено его способностью синтезировать полиамины (спермин, спермидин) [12]. Полиамины стимулируют активность пищеварительных ферментов тонкой кишки: усиливают продукцию сахаридаз (лактазы, мальтазы, сахаразы) и амнопептидаз, что приводит к увеличению веса экспериментальных животных [11]. Трофическое действие Энтерола® чрезвычайно важно при повреждении бактериями и вирусами слизистой оболочки кишечника и снижении вследствие этого активности пищеварительных ферментов. Кроме того, полиамины стимулируют синтез IgA и компонентов других иммуноглобулинов в слизистой оболочке кишечника [12].
Опосредованная противовирусная активность Энтерола® связана с его способностью повышать местную иммунную защиту кишечника, усиливать синтез IgA, вырабатывать полиамины и стимулировать трофические эффекты.
Клинические исследования эффективности S. boulardii, проведенные в период 1976–2000 гг., показали, что препарат имеет высокую эффективность при диарее различного генеза, преимущественно инфекционного происхождения.
Антибиотикоассоциированная диарея
Двойные слепые рандомизированные исследования, проведенные при различных требующих назначения антибиотиков инфекциях, продемонстрировали, что применение S. boulardii снижает частоту антибиотикоассоциированной диареи в два-четыре раза. Так, в одном из исследований с участием 388 пациентов частота диареи в группе больных, принимавших S. boulardii на фоне антибиотиков, составила 4,5% против 17,5% в группе плацебо. В двух других исследованиях (180 и 193 пациента) эти величины составили 9,5% против 22% и 7,2% против 14,6% соответственно [22–24]. В этих исследованиях возбудитель диареи не определяли.
Острая диарея
Эффективность препарата изучали в контролируемых исследованиях при острой диарее у взрослых и детей. У 92 взрослых пациентов с острой диареей прием S. boulardii через 48 часов приводил к достоверному уменьшению числа дефекаций и изменению консистенции стула по сравнению с группой плацебо [27]. Аналогичные результаты были продемонстрированы у 130 детей в возрасте от трех месяцев до трех лет с острой диареей [28] и в двух более ранних рандомизированных исследованиях, сходных по дизайну [29, 30].
Диарея путешественников
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании принимал участие 1231 человек, путешествовавший по миру [31]. Результаты показали, что в группе плацебо частота диареи в среднем составила около 43%, а в группе, получавшей S. boulardii для профилактики диареи, — в среднем 31%, что было достоверно ниже. Интересно, что результаты исследования различались по регионам. Наиболее высокая эффективность препарата (т. е. доля участников исследования без развития диареи) отмечена в Африке (до 59%) и на тропических островах (около 40%), в других регионах этот показатель был ниже. Эти различия, по-видимому, можно объяснить разными возбудителями диареи путешественников в разных регионах и их разной чувствительностью к препарату. В исследовании применяли две дозы препарата: 250 и 500 мг в сутки. Различий в частоте развития диареи в зависимости от дозы не отмечалось.
Заключение
Хотя в механизме действия Энтерола® остается еще много неясного, результаты его многолетнего клинического применения свидетельствуют о его высокой эффективности и безопасности. Благодаря комплексному антидиарейному, антимикробному, антивирусному и антитоксическому действию Энтерол® может быть дополнительным или основным средством лечения секреторных инфекционных диарей у взрослых и детей. Трофическое, иммуномодулирующее и стимулирующее пищеварение действие препарата помогает преодолеть последствия тяжелых инфекций.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Е. Л. Белоусова, доктор медицинских наук, профессор
МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва
Купить номер с этой статьей в pdf