Тяжелый вариант течения ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) считается одним из самых тяжелых хронических заболеваний человека. Заболевание характеризуется выраженным воспалением с пролиферацией синовиальной оболочки суставов, поражением внутренних органов и систем, многолетним персистированием активности воспаления и постепенным разрушением структур суставов и периартикулярных тканей. До последнего времени в течение первых 5 лет болезни более 40% больных РА становились инвалидами [1]. Кроме того, многими авторами сообщается, что РА снижает продолжительность жизни больных в среднем на 10 лет [2, 3].

Течение РА весьма вариабельно. Это связано со многими причинами. Больной может оказаться резистентным к лечению, либо терапия оказывается не переносимой. Задержка с назначением терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) также ухудшает прогноз при РА. Кроме того, известно, что воспаление в синовиальной оболочке может начать развиваться задолго до появления первых клинических симптомов заболевания. Известно, что в крови больных РА за несколько лет до дебюта артрита (вплоть до 10 лет) выявляются серологические тесты, такие как ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП) [4] (рис. 1).

Морфологическое исследование синовиальной оболочки, полученной у больных в первые месяцы дебюта артрита, показало, что не у всех больных выявляются признаки острого ревматоидного воспаления, у части больных уже в первом биоптате отмечаются отчетливые признаки хронического синовита [5]. Именно у этих больных отмечался далее более торпидный вариант РА с плохим ответом на терапию БПВП. Тяжесть состояния больного РА на каждом этапе зависит от уровня воспалительной активности, что определяет выраженность болей в суставах, скованности, функциональных нарушений. При адекватно проводимой терапии и подавлении активности до развития необратимых анатомических изменений в суставах (деструкция, деформация) функция суставов восстанавливается (

рис. 2). Тяжелый вариант течения болезни формируется при неадекватно проводимой или не эффективной терапии и определяется степенью стойкой утраты функциональной способности больного не только к профессиональному труду, но и к самообслуживанию. Поэтому как можно более раннее начало противовоспалительной терапии имеет при РА принципиальное значение.

В последнее десятилетие в практику ревматолога внедрены критерии раннего РА [6] для своевременного направления больного к ревматологу и раннего начала терапии. Идеальным должно считаться начало терапии БПВП сразу после появления первых симптомов воспаления в синовиальной оболочке: утренней скованности, боли в суставах и припухлости. На практике больной с дебютом РА проходит подчас длинный путь консультаций, диагностических мероприятий до встречи с ревматологом. Кроме того, начало болезни может быть клинически слабо выражено и симптомы болезни медленно нарастают, что затрудняет установление диагноза РА. По данным зарубежных авторов [7] и по нашим данным [8] при остром дебюте РА отдаленный исход болезни лучше, чем при постепенном начале заболевания. Вероятно, острое начало болезни заставляет пациента быстрее обращаться за врачебной помощью и позволяет врачу быстрее определиться с диагнозом и начать терапию. Наши данные свидетельствуют о лучшем исходе РА, оцененном через 15 лет болезни по степени сохранности функции опорно-двигательного аппарата, выраженности деструкции в суставах, частоте многолетних ремиссий и по выживаемости больных, при назначении БПВП в первые 6 месяцев от дебюта симптомов артрита [9]. Задержка с назначением БПВП приводит к более плохому ответу на эти препараты, что было показано в контролируемых исследованиях [10]. Препаратами первой линии считаются метотрексат и лефлуномид. Оба препарата способны подавлять активность и прогрессирование РА у большинства больных, особенно при назначении их в первые месяцы болезни. Но и начало терапии в очень ранний период болезни (1–2 месяца) не во всех случаях позволяет добиться выраженного эффекта (клинической ремиссии или поддержания субклинической активности РА). Во-первых, больной может не ответить на базисный препарат; во-вторых, у многих больных эффективность БПВП уменьшается через 1–2 года терапии, у части больных происходит последовательная смена базисных препаратов из-за симптомов непереносимости. При неэффективности и/или непереносимости последовательно назначаемых БПВП и формируется тяжелый вариант РА. Наиболее значимыми параметрами для определения тяжести РА являются выраженность деструктивных изменений в суставах и степень стойкой утраты функциональной способности суставов вплоть до утраты больным способности к самообслуживанию.

Большое количество рандомизированных клинических исследований (РКИ) было посвящено выявлению наиболее эффективных терапевтических стратегий в лечении больных РА: сравнивались результаты лечения при последовательной монотерапии БПВП, при их комбинации как в дебюте болезни (стратегия step-down), так и присоединение второго, третьего препаратов при неэффективности первого средства (стратегия step-up).

Оценка в сравнительном аспекте эффективности монотерапии метотрексатом, сульфасалазином, антималярийными препаратами, циклоспорином А, лефлуномидом и их комбинаций [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18] не показала однозначного преимущества комбинированной терапии БПВП перед их применением в виде монотерапии. В ряде исследований было показано, что через 6, 12 и 24 месяца клинический эффект был более выражен при использовании комбинации БПВП (либо при step-up, либо при step-down стратегии) [14, 16, 19, 20, 21, 22, 23], по данным других авторов [24, 25] не отмечено достоверных отличий во влиянии на показатели активности монотерапии или комбинации БПВП. При продлении срока исследований (до 5 лет) преимущества во влиянии на активность РА комбинации БПВП перед монотерапией не отмечено [11, 23, 24]. Оценка рентгенологических изменений в суставах через 1–2 года не показала преимуществ комбинированного лечения в исследовании MASCOT [16], а комбинация циклоспорина А и метотрексата в двух исследованиях через 6 [26] и 12 [27] месяцев в большей степени подавляла прогрессирование деструкции, чем монотерапия метотрексатом. В исследовании FIN-RACo изменение счета Ларсена было достоверно меньше при использовании комбинации БПВП через 2 года [14], но через 5 лет достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией уже не отмечалось [15].

Весьма интересны данные, полученные в результате исследования TICORA [12, 28], которое сравнило результаты 18-месячного лечения двух групп больных РА: в 1-й группе лечение проводилось со строгим ежемесячным контролем изменения активности РА по DAS (tight-контроль) и в соответствии с динамикой DAS корригировалась терапия («интенсивная» группа). Во 2-й группе лечение проводилось «рутинным способом» без такого жесткого контроля. К концу исследования ремиссия была достигнута у 65% больных 1-й группы и только у 16% больных 2-й группы. Увеличение числа эрозий было меньше в 1-й группе. Контролируемое лечение («интенсивная» группа) сопровождалась более частой коррекцией терапевтической тактики (использование комбинации БПВП, эскалация их дозы, использование внутрисуставных введений глюкокортикоидов). Авторы при анализе этих результатов пришли к выводу, что контроль за лечением обеспечивает наилучшие результаты вне зависимости от выбора БПВП. Такой же вывод сделан Albers J. M. и соавт. [29] при оценке результатов четырех различных режимов использования БПВП: жесткий контроль за успешностью лечения обеспечивает сходные результаты терапии различными БПВП. При оценке лечения метотрексатом пациентов с ранним РА (длительность болезни < 1 года) в исследовании CAMERA [17, 18] также сделан вывод, что строгий ежемесячный контроль динамики активности болезни (tight-контроль) и своевременная коррекция терапии позволяют добиться достоверно лучшего результата за период 2-летнего наблюдения. Так, в группе интенсивного контроля (n = 76) частота ремиссий составила 50%, а при рутинном способе лечения (n = 55) — 37% (p = 0,03) [18]. Эти данные подтверждают и наше мнение, основанное на результатах более длительного открытого исследования эффективности базисной терапии у 240 больных: улучшение функционального, рентгенологического и жизненного исходов РА зависит не только от сроков начала лечения, но и от степени обеспечения постоянного контроля за ходом лечения [9].

Даже при грамотном подходе к лечению больных РА классическими БПВП (раннее начало терапии и постоянный контроль за степенью подавления активности и прогрессирования болезни) тяжелый вариант болезни все же развивается. По нашим данным и данным литературы у 15–25% больных последовательно назначаемые БПВП не приводят к развитию выраженного эффекта (хороший эффект по критериям EULAR либо более чем 50% улучшение по критериям ACR) либо приводят к развитию побочных реакций и необходимости их отмены. Создание генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) позволило в значительной степени оптимизировать лечение больных РА.

В настоящий момент в Российской Федерации зарегистрированы два блокатора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) — инфликсимаб (Ремикейд) и адалимумаб (Хумира) и препарат ритуксимаб (Мабтера), связывающий CD20 B-клеток. Ингибиторы ФНО-альфа продемонстрировали свои преимущества перед монотерапией метотрексатом как при раннем [30, 31], так и при развернутом РА [32, 33] (рис. 3, рис. 4). Ремиссия (по критериям EULAR) при раннем РА по данным исследования ASPIRE развивалась у 15% больных, получавших метотрексат, и у 21,2% больных, получавших комбинацию инфликсимаба и метотрексата (p = 0,065), и по данным исследования PREMIER у 21% больных при терапии метотрексатом и у 43% — при комбинации адалимумаба и метотрексата (p < 0,001). Еще большее различие в эффективности классических БПВП и ГИБП заметно при развернутом РА, когда достижение 70% улучшения по критериям ACR либо не отмечается при назначении метотрексата (исследование ATTRACT), либо отмечается у незначительного количества больных (4,8%) (по данным исследования ARMADA). При использовании его в комбинации с инфликсимабом [32] или адалимумабом [33] 70% улучшение было отмечено у соответственно 53% и 67%. Оба ингибитора ФНО-альфа начинают действовать в первые недели от начала лечения, обладают выраженным противовоспалительным эффектом и способны подавлять деструкцию в суставах (

рис. 5, 6).

Лечение ритуксимабом проводится при неэффективности ингибиторов ФНО-альфа, хотя препарат может использоваться как первый биологический агент. Повторные курсы ритуксимаба не менее эффективны, чем первый. При этом не зарегистрировано нарастания числа инфузионных или других нежелательных реакций.

В соответствии с общеевропейским обновленным консенсусом по биологическим препаратам в лечении ревматических болезней [34] (в скобках представлен уровень доказательности):

• нет доказательств, что какой-либо блокатор ФНО эффективнее других препаратов из этой группы и должен использоваться первым (А, B);
• возможно переключение с одного блокатора ФНО на другой, но двойных слепых исследований не проводилось (В, D);
• может наблюдаться потеря клинического эффекта, при этом недостаточный ответ на один блокатор ФНО не исключает развитие хорошего ответа на другой (В, D);
• при первичной неэффективности одного препарата хороший ответ на другой менее вероятен (B);
• при непереносимости одного из блокаторов ФНО риск непереносимости второго увеличивается (В, D);
• оптимальная схема лечения больных, не отвечающих на блокаторы ФНО, пока не разработана (А);
• блокаторы ФНО замедляют или прекращают рентгенологическое прогрессирование при РА даже у некоторых пациентов, не ответивших на лечение по клиническим параметрам (А).

Учитывая высокую стоимость лечения ГИБП, вопрос отбора больных для биологической терапии представляется важным. Как было показано в исследовании BEST [13], при неэффективности двух последовательно назначенных классических БПВП дальнейшее использование других БПВП не приводит к развитию эффекта. Поэтому во многих странах Европы одним из критериев отбора больных для назначения ГИБП является неэффективность двух БПВП. Однако существуют и другие факторы риска быстрого прогрессирования болезни в ранние сроки, среди них обсуждаются следующие:

1. начало РА в молодом возрасте;
2. наличие более четырех припухших суставов;
3. счет DAS ≥ 4,21;
4. наличие эрозий на рентгенограммах или при магнитно-резонансной томографии (МРТ) в первые месяцы болезни;
5. повышение С-реактивного белка (СРБ) более 0,6 мг/дл;
6. повышение СОЭ более 28 мм/ч.

Было показано, что при применении метотрексата у больных с высоким уровнем и СОЭ и СРБ сохраняется очень высокий риск прогрессирования, при повышении одного из этих двух лабораторных параметров — сохраняется высокий риск прогрессирования, а при снижении СОЭ и СРБ до нормальных цифр все равно сохраняется средний риск прогрессирования. И только присоединение биологического агента способно уменьшить риск прогрессирования до низкого [35]. Однако классические БПВП способны в дебюте РА оказать выраженный эффект и подавить рентгенологическое прогрессирование деструкции у значительного количества пациентов. В нашей практике больным с установленным диагнозом РА сразу назначается метотрексат или лефлуномид, при наличии противопоказаний к ним обсуждается индивидуально выбор базисного средства. Далее пациент наблюдается ежемесячно до развития выраженного эффекта. При использовании метотрексата или лефлуномида эффект начинает появляться через 4–6 недель, если в эти сроки эффект не стал проявляться, то увеличивается доза метотрексата, а вопрос о продолжении лечения лефлуномидом решается индивидуально. В течение первых 3–4 месяцев лечения должно быть установлено, развивается ли эффект, какова его выраженность. Такой контроль за степенью подавления активности приводит к быстрой коррекции терапии, если она требуется. При развитии 50% (и более) улучшения далее в течение первого года терапии оценивается, есть ли подавление прогрессирования эрозивного артрита. Недостаточный противовоспалительный эффект или появление новых эрозий в суставах кистей и стоп, развитие деструкции крупных суставов, сохранение внесуставных проявлений должны приводить к изменению терапии: смена БПВП, комбинация БПВП или их комбинация с ГИБП. Увлечение симптоматической терапией, стремление подавления активности при помощи частых внутрисуставных или внутривенных введений глюкокортикоидов при отсутствии достаточного и стабильного эффекта БПВП не предупреждают развития тяжелого варианта РА. Эти мероприятия могут быть только дополнением к лечению БПВП, но не заменять его.

Таким образом, для предупреждения утраты функции больных РА, т. е. для предупреждения формирования тяжелого варианта болезни, врач должен обеспечить следующее:

1. раннее назначение БПВП всем больным РА;
2. провести обучение больного с объяснением целей терапии, необходимости длительного (многомесячного и многолетнего) лечения, необходимости проводить мониторинг переносимости препаратов;
3. проведение постоянного контроля за степенью подавления активности и прогрессирования болезни с объективной оценкой количественной выраженности суставного синдрома и деструктивных изменений в суставах, за переносимостью терапии;
4. при неэффективности двух последовательно назначенных БПВП поставить вопрос о необходимости назначения ГИБП.

Для объективного контроля за активностью РА на каждом этапе лечения врач должен регистрировать число болезненных и число припухших суставов, выраженность боли по оценке больного, общее состояние по оценке больного и врача с использованием визуальной аналоговой шкалы, а также лабораторные параметры (СОЭ и СРБ). Динамика этих показателей будет объективной оценкой успешности (или неуспешности) проводимой терапии и будет способствовать быстрой коррекции лечения.

Литература

1. Балабанова Р. М. Руководства по внутренним болезням, 1997, гл.9, стр. 257–294.
2. Goodson N., Symmons D. Rheumatoid arthritis in women: still associated with increased mortality. Ann. Rheum. Dis., 2002,61: 955–956.
3. Riise T., Jacobsen B. K., Gran J. T. et al. Total mortality is increased in rheumatoid arthritis. A 17-year prospective study // Clin. Rheum., 2002, 20: 123–127.
4. Nielen M. M., van Schaadenburg D., Reesnik H. W. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: A study of serial measurement in blood donors // Arthr. Rheum., 2004, v. 50: 380–386.
5. Шехтер А. Б., Крель А. А., Чичасова Н. В. Клинико-морфологические сопоставления при различных вариантах ревматоидного артрита (по данным пункционных биопсий синовиальной оболочки) // Терапевтический архив, 1985, № 8, 90–100.
6. Emery P., Breedveld F., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann. Rheum. Dis., 2002, v. 61: 290–297.
7. Zatarain E., Strand V. Monitoring disease stativity of rheumatoid arthritis in clinical practice: contributions from clinical trials // Nature Clinical Practice Rheumatology, 2006, v. 2, № 11: 611–618.
8. Чичасова Н. В. Лечение различных вариантов течения ревматоидного артрита // Моск. мед. журнал, 1997, № 1, 21–26.
9. Kanevskaya M. Z., Chichasova N. V. Treatment of early rheumatoid arthritis: influence on parameters of activity and progression in long-term prospective study // Ann. Rheum. Dis., vol. 672, Suppl. 1, 2003, p. 179 (Annual European Congress of Rheumatology, EULAR 2003, Abstracts, Lisbon, 18–21 June 2003).
10. Han C., Smolen J. S., Kavanaugh A. et al. Impact of disease duration and physical function on employment in RA and PsA patients // Arthr. Rheum., 2006, v. 54, Suppl. P. S54.
11. Maillefert J. F., Combe B., Goupille P. et al. Long-term structural effects of combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: five-year follow up of a prospective double blind controlled study // Ann. Rheum. Dis., 2003, v. 62: 764–766.
12. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of treatment strategy of tight control of rheumatoid arthritis (the TIСORA study): a single-blind randomised controlled trial // Lancet, 2004, v. 364: 263–269.
13. Goecor-Ruiterman Y. P., de Vries-Bouwstra J. K., Allaart C. F. et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeST study): a randomised, controlled trial // Arthr. Rheum., 2005, v. 52: 3381–3390.
14. Mottonen T., Hannonen P., Leirisalo-Repo M. et al. Comparison of combination therapy with single drug in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo Group // Lancet, 1999, v. 353: 1568–1573.
15. Korpela M., Laansonen L., Hannonen P. et al. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: five-year experience from FIN-RACo study // Arthr. Rheum., 2004, v. 50: 2072–2081.
16. Capell H., Madhok R., Porter D. et al. Combination therapy with sulphasalazine and methotrexate is more effective than either drug alone in rheumatoid arthritis (RA) patients with a suboptimal response to sulphasalazine: result from the double-blind placebo controlled MASCOT study // Ann. Rheum. Dis., 2007,v. 66: 235–241.
17. Bijlsma J. W., Weinblatt M. E. Optimal use of the methotrexate: the advantages of tight control // Ann. Rheum. Dis., 2007, v. 66: 1409–1410.
18. Verstappen S. M. M., Jacobs J. W., van der Veen M. J. et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial) // Ann. Rheum. Dis., 2007, v. 66: 1443–1449.
19. Haagsma C. J., van Riel P. L., de Jong A. J., van de Putte L. B. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus methotrexate alone: a randomised open clinical trial in rheumatoid arthrits patients resistant to suylphasalasine therapy // Dr. J. Rheum., 1994,v. 33: 1049–1055.
20. Dougados M., Combe B., Cantagrel A. et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled double-blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate with the single components // Ann. Rheum. Dos., 1999, v. 58: 220–225.
21. Stein M. et al. Combination treatment of severe rheumatoid arthritis with cyclosporine and methotrexate for forty-eight weeks. An open-label extension study // Arthr. Rheum., 1997, v. 40: 1843–1851.
22. Kremer J. et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Ann. Int. Med., 2003,
    v. 137: 726–733.
23. Kremer J. et al. Combination leflunomide and methotrexate therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing methotrexate therapy: open label extension of a randomised, double-blind placebo controlled trial // J. Rheum., 2004, v. 31: 1521–1531.
24. Haagsma C. J., van Riel P. L., de Jong A. J., van de Putte L. B. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomsed, controlled, double-blind, 52 week clinical trial // Br. J. Rheum., 1997, v. 36: 1082–1088.
25. Hider S. L., Silman A. J., Bunn D. et al. Comparing the long term clinical outcome between methotrexate and sulphasalazine prescribed as the first disease modifying antirheumatic drugs in patients with inflammatory polyarthritis //Ann. Rheum. Dis., published online15 March 2006.
26. Garards A. et al. Cyclosporine A monotherapy versus cyclosporine A and methotrexate combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: a double blind randomised placebo controlled trial // Ann. Rheum. Dis., 2003, v. 62: 291–296.
27. Marchesoni A. et al. Radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a 12-month randomised controlled study comparing the combination of cyclosporine A and methotrexate with methotrexate alone // Rheum., 2003, v. 42: 1545–1549.
28. Porter D. Targeting persistent disease activity in early RA: a commentary on the TICORA trial // Int. J. Adv. Rheum., 005,v. 3: 2–6.
29. Albers J. M., Paimela L., Kurki P. et al. Treatment strategy, disease activity, and outcome in four cohort of patients with early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis., 2001, v. 60, 453–458.
30. St. Clair E. W., van der Heijde D. M., Smolen J. S. et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: A randomized, controlled trial // Arthritis Rheum 2004, 50: 3432–3442.
31. Breedveld F. C., Weissman M. H., Kavanaugh A. F. et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early aggressive rheumatoid arthritis who had or not had previous methotrexate treatment // Arthritis Rheum, 2006, 54: 26–37.
32. Maini R. N., Breedveld F. C., Kalden J. R. et al. Sustaind improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate // Arthr. Rheum., 2004, v. 50: 1051–106.
33. Weinblatt M. E., Keystone E. C., Furst D. E. et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody for the treatment of rheumatoid arthritis patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial // Arthr. Rheum., 2003, v. 48: 35–45.
34. Furst D. E., Keystone E. C., Kirkham B. et al. Update consensus of biological agents for the treatment of rheumatic diseasis, 2008 // Ann. Rheum. Dis., 2008, v. 67: iii2–iii25.
35. Smolen J., Van der Heijde D. M., StClair E. W. et al. Prediction of joint damage in patients with rearly rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab: Results from ASPIRE trial // Arthritis Rheum., 2006;v. 54: 702–710.
36. Smolen J. S., Aletaha D. Patients with rheumatoid arthritis in clinical care // Ann. Rheum. Dis., 2004, v. 63: 226–232.

Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор Г. Р. Имаметдинова, кандидат медицинских наук Е. В. Иголкина С. А. Владимиров ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Рис. 2. Триада ревматоидного артрита: активность — деструкция — потеря функции [36]

Рис. 3. Адалимумаб [31] и инфликсимаб [30] — ACR 20/50/70% — 1 год (52/54 недели) при раннем РА. Комбинация биологического препарата с МТК более эффективна, чем монотерапия МТК

Рис. 4. Адалимумаб [33] и Инфликсимаб [32] — ACR 20/50/70 при развернутом РА. Комбинация биологических препаратов с МТК более эффективна, чем монотерапия МТК

Рис. 5. Хумира (адалимумаб) значимо замедляет деструкцию суставов [31]