Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — заболевание, развитие которого связано с избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) и вследствие этого c повышением содержания кальция в сыворотке крови [1, 5, 7, 9]. ПГПТ является одной из причин гиперкальциемии — нарушения обмена веществ, проявляющегося повышением уровня кальция в сыворотке крови и сопровождающегося различной степени выраженности клинической картиной [9]. Кроме ПГПТ гиперкальциемией сопровождаются злокачественные новообразования (остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости); псевдогиперпаратиреоз; семейный изолированный гиперпаратиреоз; третичный гиперпаратиреоз; тиреотоксикоз; хроническая надпочечниковая недостаточность; феохромоцитома; ВИПома; заболевания системы крови (лейкоз, лимфома, миеломная болезнь, лимфогранулематоз); медикаментозные гиперкальциемии; переломы костей; длительная неподвижность; острая почечная недостаточность и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия [17, 18, 28, 33, 34, 35, 40, 41].
Эпидемиология ПГПТ
ПГПТ — самая частая причина гиперкальциемии [1, 14]. Частота встречаемости ПГПТ составляет примерно 25–28 случаев на 100 000 населения. Распространенность ПГПТ составляет 0,05–0,1%, при этом у женщин он встречается в 4 раза чаще, чем у мужчин [1]. Примерно половина всех случаев заболевания приходится на возрастную группу от 40 до 60 лет [26], пик заболеваемости — на 60–70 лет. Таким образом, в группе женщин старше 50 лет распространенность гиперпаратиреоза составляет 1–2%. За последние 50 лет клиническая картина этого заболевания претерпела существенные изменения [56]. В странах Западной Европы и Северной Америки к 1965 г. пре��бладали манифестные формы ПГПТ: 60% — патология почек, 25% — костной системы и только 2% — асимптомная форма ПГПТ [27]. К 1975 г. выявляли около 50% почечных форм, 15% — костных и 20% асимптомных или малосимптомных; к 1990 г. 18% составляла патология почек, костные проявления уменьшились до 2%, а доля асимптомных и мягких форм ПГПТ возросла до 80%. В России до 2000 года практически не выявляли и не лечили асимптомные и мягкие формы ПГПТ, в то время как манифестные, часто тяжелые формы ПГПТ диагностировались в 85–90% случаев. По предварительным данным, полученным в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, среди 340 пациентов, наблюдающихся по поводу ПГПТ, доля манифестных форм сопоставима с долей малосимптомных. Таким образом, прослеживается тенденция в сторону увеличения удельного веса мягких и асимптомных форм ПГПТ и в России.
Этиология и патогенез ПГПТ
ПГПТ обусловлен аденомой или гиперплазией и, реже, карциномой околощитовидных желез (ОЩЖ) [1, 5, 7, 9]. В большинстве случаев выявляется солитарная паратирома (80–89%), реже — множественные аденомы (2–3%), гиперплазия (2–6%) и рак ОЩЖ (0,5–3%). Гиперпаратиреоз, сопровождающийся гиперплазией ОЩЖ или множественными аденомами, как правило, сочетается с наследственными синдромами: множественными эндокринными неоплазиями 1-го типа (МЭН-1), синдромом гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти, синдромом семейного изолированного гиперпаратиреоза и семейной гиперкальциурией [13, 26]. Что касается спорадических форм, то, помимо возраста и пола, существенным фактором риска является облучение области шеи с диагностической или лечебной целью.
Аденомы ОЩЖ обычно доброкачественные. В соответствии с современными данными развитие аденомы ОЩЖ связано с двумя типами мутаций: I тип — мутация в митотическом контроле и II тип — мутация механизма конечного контроля секреции ПТГ кальцием. К моноклональным опухолям ОЩЖ относят и аденомы, наблюдаемые при МЭН-1, спорадической (несемейной) гиперплазии и вторичной или третичной гиперплазии ОЩЖ при хронической почечной недостаточности (ХПН) и уремии [22].
В других случаях под влиянием различных факторов (низкий уровень кальция или кальцитриола) возникает популяция быстро пролиферирующих клеток ОЩЖ, что может вызвать гиперплазию или гиперпластическую аденому. В таких случаях развивается поликлональная аденома [14].
Определенная роль в мутации гена, кодирующего ПТГ, принадлежит специфическому PRAD1-гену, относящемуся к протоонкогенам и локализующемуся на плече хромосомы 11q13, на которой также локализуется ген, кодирующий ПТГ, — 11p15. В последующем было доказано, что онкоген PRAD1 относится к циклинам — регуляторам клеточного цикла. Циклин А участвует в регуляции S-фазы, а циклин В — в регуляции С2-М-фазы клеточного цикла. Ген белка PRAD1, или циклин D1, избыточно экспрессируется в аденомах ОЩЖ [36].
В последние годы установлено, что, помимо вышеприведенных факторов образования опухолей ОЩЖ, этому способствует микросателлитная нестабильность [55, 63]. Микросателлиты — это короткие тандемные повторы в полиморфных участках ДНК (обычно СА-повторы). Вариации количества тандемно повторяющихся нуклеотидов в опухолях, но не в нормальной ткани называют микросателлитной нестабильностью. Микросателлитную нестабильность L. A. Loeb определил как маркер мутагенного фенотипа при раке [46]. Подтверждением этой концепции является исследование, проведенное М. Sarquis и соавт., в котором впервые было показано, что спорадическая большая аденома ОЩЖ, удаленная у девочки в возрасте 8,5 лет, содержала нестабильность 4 динуклеотидных маркеров в трех различных локусах 1-й, 10-й и 11-й хромосомы [63].
Высказывается предположение, что нарушение физиологического действия витамина D является одним из факторов, предрасполагающих к развитию аденомы ОЩЖ. Это предположение было подтверждено исследованием Т. Carling и соавт., которые считают, что уровень мРНК рецептора к витамину D был достоверно снижен при аденомах или гиперплазии ОЩЖ (42 ± 2,8 и 44,0 ± 4,0% соответственно) по сравнению с его содержанием в нормальных ОЩЖ [20, 21]. Сниженная экспрессия гена рецептора витамина D, вероятно, ухудшает 1,25(ОН)2D3-опосредованный контроль паратиреоидных функций, и это имеет значение в патогенезе не только вторичного гиперпаратиреоза при ХПН, но и ПГПТ.
Клиническая картина ПГПТ
Клинически ПГПТ может проявляться бессимптомной формой, мягкой формой, клинически манифестирующей формой без осложнений и клинически манифестирующей формой с развитием осложнений [5, 8, 9, 10, 14].
Развитие клинических проявлений ПГПТ обусловлено гиперкальциемией, которая является следствием гиперсекреции ПТГ [1, 5, 7, 9]. При бессимптомной форме гиперкальциемия, как правило, умеренная, а клинические проявления неспецифичны [15, 16, 29].
Гиперкальциемия проявляется многочисленными симптомами и признаками заболевания, которые можно представить следующими группами [1, 5, 7, 9, 14, 38, 50, 69]:
1) проявления системного характера (общая слабость, дегидратация, кальцификация роговой оболочки, мягких и других тканей);
2) нарушения деятельности ЦНС (снижение концентрации внимания, депрессия, психозы, изменения сознания — от сумеречного сознания до комы);
3) патология костно-мышечной системы (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, переломы, проксимальная миопатия);
4) расстройства функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия, запор, боль в животе при панкреатите и пептической язве);
5) нарушения функции почек (полиурия, полидипсия, изостенурия, снижение клубочковой фильтрации, почечнокаменная болезнь, нефрокальциноз);
6) нарушения функции сердечно-сосудистой системы (гипертензия, укорочение интервала QT, повышение чувствительности к препаратам дигиталиса).Реклама
Различают несколько клинических (манифестных) форм ПГПТ:
- костную — остеопоротическую, фиброзно-кистозный остеит, поджетоидную;
- висцеропатическую — с преимущественным поражением почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы;
- смешанную.
Поражение костной системы — один из постоянных симптомов гиперпаратиреоза [10, 18, 31, 32, 42, 65]. Костные потери в периферическом скелете сначала выявляются в концевых отделах трубчатых костей вследствие преобладания здесь губчатой кости. Эндостальная резорбция играет главенствующую роль при ПГПТ. Результатом этого процесса является расширение костномозгового канала с истончением кортикального слоя [10]. Ранее считалось, что одним из наиболее частых поражений костной системы при гиперпаратиреозе является генерализованный фиброзно-кистозный остеит, который наблюдали более чем у 50% больных [14]. В последние годы в связи с более ранней диагностикой заболевания эти поражения костной ткани выявляют реже (10–15%). Кисты и гигантоклеточные опухоли располагаются, как правило, в длинных трубчатых костях и обнаруживаются при рентгенографии. Кисты также находят в костях запястья, ребрах, костях таза. Гигантоклеточные опухоли на рентгенограммах имеют сетчатую структуру и характерный вид пчелиных сот. При гистологическом исследовании поражений костной ткани выявляют уменьшение числа трабекул, увеличение многоядерных остеокластов и замещение клеточных и костномозговых элементов фиброваскулярной тканью [14]. Остеопоротический вариант характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы и даже без таковой [13]. При ПГПТ часто фиксируют диффузное снижение минеральной плотности кости (МПК), которое бывает трудно отличить от возрастного или постменопаузального остеопороза. Считается, что более частое выявление остеопороза связано с более ранней диагностикой гиперпаратиреоза, когда процессы, характерные для фиброзно-кистозного остеита, сформировались еще не полностью. Эти данные отражают влияние невысокой концентрации ПТГ, вызывающего диффузный остеолизис, а не локализованную остеокластическую пролиферацию. Наряду с этим у отдельных больных выявляют характерную субпериостальную резорбцию костной ткани, чаще всего локализующуюся в фалангах пальцев кисти. При этом резорбция преобладает над остеообразованием, что находит свое отражение в изменении уровней маркеров костной резорбции [1].
В большинстве случаев у больных с ПГПТ происходят изменения в костях позвоночника, характеризующиеся различной степенью остеопороза от незначительной деформации позвонков до характерного «рыбьего позвонка», иногда с переломами тел позвонков [10]. В этих случаях больные указывают на уменьшение роста за время заболевания. У многих пациентов имеются жалобы на боли в спине, усиливающиеся после физической нагрузки, при длительном пребывании в одном положении (стоя или сидя). Нередко при ПГПТ наблюдают поражение суставов — хондрокальциноз (отложение кристаллов фосфатгидрата кальция).
Висцеральная форма с преимущественным поражением почек встречается более чем в 60% случаев первичного манифестного гиперпаратироза, иногда поражение почек может быть единственным его проявлением и чаще протекает в виде мочекаменной болезни [43, 58]. В 13–15% случаев выявляются одиночные камни, в 25–30% — множественные и в 30–32% случаев — конкременты в обеих почках. В случаях висцеральных проявлений гиперпаратиреоза, например, в виде мочекаменной болезни, хирургическое удаление камня не приводит к выздоровлению, конкременты могут образоваться и в другой почке, а нередко и в оперированной [53]. Однако прогноз мочекаменной болезни после удаления аденомы ОЩЖ благоприятный, если не развилась ХПН [81]. Конкременты в почках при гиперпаратиреозе состоят из оксалата или фосфата кальция [1, 14, 53].
При висцеральной форме с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы ПГПТ сопровождается гипертензией, кальцификацией коронарных артерий и клапанов сердца, гипертрофией левого желудочка и отложением солей кальция в мышцу сердца и др. [71]. Отложение солей кальция в сердечную мышцу может вызвать некроз миокарда с клиникой острого инфаркта миокарда. В проспективном исследовании Т. Stefenelli et al. установили, что ПТГ per se играет важную роль в поддержании гипертрофии миокарда [71]. После паратиреоидэктомии и нормализации уровня кальция в сыворотке крови в течение 41 месяца, авторы наблюдали регресс гипертрофии перегородки, задней стенки и левого желудочка на 6–21% [6].
Гастроинтестинальная симптоматика выявляется у половины больных с ПГПТ. Больные предъявляют жалобы на анорексию, запоры, тошноту, метеоризм, похудание. Пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки встречаются в 10–15% случаев, панкреатит — в 7–12%, реже панкреакалькулез и панкреакальциноз [8]. Развитие язвы желудка при гиперкальциемии связано с повышением под воздействием гиперпаратиреоза секреции гастрина и соляной кислоты, которая возвращается к норме после удаления аденомы ОЩЖ [57]. Течение язвы желудка при ПГПТ характеризуется более выраженной клинической картиной (частые обострения с сильным болевым синдромом, возможны перфорации), чем при язвенной болезни желудка, обусловленной другими факторами.
Кроме вышеописанных симптомов при ПГПТ наблюдается, в редких случаях, некроз кожи вследствие отложения солей кальция, кальцификация ушных раковин, ободковый кератит (линейная кератопатия), развивающийся вследствие отложения солей кальция в капсулу роговицы глаза [14].
Одним из серьезных осложнений ПГПТ является гиперкальциемический криз. Увеличение содержания кальция выше 3,49–3,99 ммоль/л (14–16 мг/100 мл) приводит к развитию признаков интоксикации, свойственной гиперкальциемии.
Гиперкальциемический криз является тяжелым осложнением ПГПТ, возникающим на фоне переломов, инфекционных заболеваний, беременности, иммобилизации, приема всасывающихся антацидов (карбонат кальция). Он развивается внезапно, при этом возникают тошнота, неукротимая рвота, жажда, острая боль в животе, боль в мышцах и суставах, высокая лихорадка, судороги, спутанность сознания, ступор, кома. Летальность при гиперкальциемическом кризе достигает 60% [8]. На фоне анурии появляется сердечно-сосудистая недостаточность. Если гиперкальциемия повышается до 4,99 ммоль/л (20 мг/100 мл), то угнетается деятельность ЦНС с торможением функции дыхательного и сосудодвигательного центров и развивается необратимый шок.
Диагностика и дифференциальная ПГПТ
Диагноз гиперпаратиреоза базируется на данных анамнеза, жалобах больных, клинической картине (пептическая язва желудка, мочекаменная болезнь, панкреатит, хондрокальциноз, костные изменения — остеопороз, кисты костей) и результатах лабораторных исследований [1, 5, 7, 8, 9, 14].
Лабораторные исследования
В ходе лабораторного исследования кардинальным признаком при подозрении на ПГПТ служит повышение уровня ПТГ, которое в большинстве случаев сопровождается гиперкальциемией. Постоянным признаком гиперпаратиреоза является гиперкальциемия; гипофосфатемия менее постоянна, чем повышение кальция в сыворотке крови. Содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови увеличено. Реже встречается гипомагнезиемия [74]. Наряду с этим повышена экскреция кальция, фосфора с мочой.
У некоторых больных с повышенным уровнем ПТГ концентрация общего кальция в сыворотке оказывается нормальной. Это состояние принято называть нормокальциемическим вариантом ПГПТ.
Причины нормокальциемического варианта ПГПТ [4]:
- почечная недостаточность (нарушение канальцевой реабсорбции кальция);
- нарушение всасывания кальция в кишечнике;
- авитаминоз D.
Чтобы отличить гиперпаратиреоз с авитаминозом D от изолированного авитаминоза D, проводят пробное лечение витамином D. На фоне заместительной терапии витамином D у больных с гиперпаратиреозом возникает гиперкальциемия, а у больных с изолированным авитаминозом D восстанавливается нормокальциемия. Преходящая нормокальциемия может встречаться на ранних стадиях развития ПГПТ. Чтобы подтвердить диагноз гиперпаратиреоза у больных с рецидивирующей мочекаменной болезнью и нормокальциемией, проводят провокационную пробу с тиазидными диуретиками [4].
Для костной и смешанной форм ПГПТ характерно значительное повышение костного метаболизма с увеличением частоты активаций и преобладанием процессов резорбции. При манифестной форме ПГПТ [10] средний уровень остеокальцина превышал нормативные значения в 2,6–20 раз, а также выявлена достоверная корреляция между активностью щелочной фосфатазы и ПТГ (r = 0,53, p < 0,01), между уровнем остеокальцина и ПТГ (r = 0,68, p < 0,01). У больных ПГПТ отмечается повышение общей щелочной фосфатазы крови, остеокальцина крови и оксипролина мочи, а также дезоксипиридинолина мочи и тартратрезистентной кислой фосфатазы крови [13]. В исследовании пациентов с ПГПТ были выявлены статистически значимые корреляции между дезоксипиридинолином мочи и сывороточной костной щелочной фосфатазой, а также остеокальцином сыворотки. Кроме того, отрицательные корреляции высокой степени были выявлены между дезоксипиридинолином мочи и минеральной плотностью костной ткани как в позвоночнике, так и в лучевой кости [39].
Влияние ПТГ на продукцию остеопротогерина (ОПГ) и лиганда активатора рецептора NF-kappaB (RANKL) у человека полностью не установлено. Продемонстрировано, что ПТГ уменьшает продукцию ОПГ и увеличивает продукцию RANKL. Было отмечено, что перед хирургическим лечением гиперпаратиреоза RANKL и остеопротогерин коррелировали с сывороточным остеокальцином. Отношение RANKL/остеопротогерин уменьшалось после оперативного лечения, что свидетельствует о возможности их использования как маркеров состояния костной ткани при ПГПТ [72].
Говоря о роли N-концевого телопептида, следует отметить, что по данным исследователей высокий уровень этого маркера является фактором, свидетельствующим о наибольшей эффективности оперативного лечения [44].
Содержание интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей альфа (ФНО-альфа) повышено у больных с ПГПТ [31, 32]. Их уровень в сыворотке крови имеет прямую корреляцию с другими биохимическими маркерами резорбции костной ткани и нормализуется после успешной операции по поводу ПГПТ.
Диагноз гиперпаратиреоза подтверждается определением содержания ПТГ в сыворотке крови. Разработаны чувствительные методы определения ПТГ в крови: иммунорадиометрический (IRMA) и иммунохемилюминометрический (ICMA) [25]. Таким образом, основания для диагноза ПГПТ — это стойкая гиперкальциемия и повышение уровня ПТГ в сыворотке.
Инструментальные исследования
Для выявления костных изменений проводят рентгенографию трубчатых костей, костей таза, грудного и поясничного отдела позвоночника, остеоденситометрию поясничных позвонков, проксимальных отделов бедра, лучевой кости [1, 7, 9].
Выяснение природы гиперкальциемий и установление диагноза гиперпаратиреоза должны проводиться комплексно, включая исследования с целью определения локализации аденомы или гиперплазии ОЩЖ: ультразвуковое исследование (УЗИ), артериографию, сцинтиграфию, селективную катетеризацию вен и определение содержания в оттекающей от железы крови ПТГ, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) [37].
УЗИ ОЩЖ. Чувствительность метода составляет от 34% до 95%, специфичность достигает до 99%. Результаты исследования зависят от опыта специалиста по ультразвуковой диагностике, массы ОЩЖ (при массе железы менее 500 мг чувствительность существенно снижается до 30%). Метод не информативен при атипичной локализации ОЩЖ — за грудиной, в позадипищеводном пространстве.
Сцинтиграфия. Как правило, выполняется с таллием 201Tl, технецием пертехнатом 99 mТс, которые накапливаются в щитовидной железе и в увеличенных ОЩЖ. Одним из последних методов является сцинтиграфия с использованим Технетрила-99Тс (99mTc-sestamibi-scintigraphy) — комплекса технеция 99m и метоксиизобутилнитрила. По сравнению с 201Tl сцинтиграфия с Технетрилом-99Тс характеризуется значительно меньшей лучевой нагрузкой и большей доступностью, чувствительность метода достигает 91% [8]. Следует отметить, что при наличии в костях гигантоклеточных опухолей, которые бывают при тяжелых формах ПГПТ и выявляются рентгенологически, накопление 99mТc в очагах поражения этих костей может дать ложноположительный результат топической диагностики, что следует иметь в виду при оценке данных сцинтиграфии ОЩЖ, которые следует сопоставить с результатами рентгенологического исследования соответствующего отдела скелета.
КТ позволяет выявить аденомы ОЩЖ размером 0,2–0,3 см. Чувствительность метода составляет от 34% до 87%. Недостатками метода являются нагрузка в виде ионизирующей радиации [8].
Некоторые авторы считают МРТ одним из наиболее эффективных методов визуализации ОЩЖ, но в связи с высокой стоимостью и длительностью времени, затрачиваемого для получения изображения, он не применяется достаточно широко. Существует мнение, что ОЩЖ, расположенные в тканях щитовидной железы, значительно труднее дифференцировать при МРТ, чем при помощи УЗИ, но, ориентируясь на последние данные, можно считать, что МРТ является достаточно чувствительным методом (50–90%) [8].
К инвазивным методам исследования относится пункция ОЩЖ под контролем УЗИ, селективная артериография, катетеризация вены и взятие оттекающей от железы крови для определения в ней ПТГ. Инвазивные методы используют в случае рецидива ПГПТ или после неудачной ревизии ОЩЖ при сохранении признаков ПГПТ.
Однако иногда, несмотря на применение всех методов исследования, подтвердить наличие аденомы не представляется возможным, а течение заболевания не позволяет продолжать консервативную терапию. В этих случаях рекомендуется операция, во время которой проводят ревизию всех ОЩЖ. Чаще (60–75%) аденома располагается в нижних ОЩЖ, и обнаружение опухоли в одной из них, как правило, исключает аденому в остальных ОЩЖ. Тем не менее, ревизия остальных желез обязательна [1, 9].
Лечение первичного гиперпаратиреоза. Выбор терапии
Выбор метода лечения зависит от наличия или отсутствия аденомы ОЩЖ, от степени выраженности гиперкальциемии и наличия осложнений, таких как нефрокальциноз, язвенная болезнь желудка и др. [45, 51, 57, 60, 66, 67]. При наличии подтвержденной опухоли, гиперкальциемии и осложнений рекомендуется операция [17, 51, 57, 64, 66, 67]. По данным консенсуса по диагностике и ведению больных с ПГПТ, хирургическое вмешательство показано в следующих случаях [16, 25]:
1) концентрация общего кальция в сыворотке крови на 0,25 ммоль/л (1 мг%) превышает норму, установленную в данной лаборатории для данной возрастной группы;
2) снижение скорости клубочковой фильтрации более чем на 30% по сравнению с нормой, установленной в данной лаборатории для данной возрастной группы;
3) висцеральные проявления ПГПТ;
4) суточная экскреция кальция более 400 мг;
5) снижение МПК кортикальных костей более чем на 2,5 SD по Т-критерию;
6) возраст менее 50 лет.
Хирургические методы лечения
Как правило, при операциях на ОЩЖ по поводу ПГПТ производят ревизию всех четырех ОЩЖ, так как не всегда предоперационная топическая диагностика выявляет множественные аденомы и гиперплазии, аденомы добавочных желез.
По данным J. N. Attie из 1196 больных, оперированных по поводу гиперпаратиреоза, у 1079 больных на операции была обнаружена одиночная аденома (включая одного больного с синдромом МЭН-2); у 41 больного — две аденомы; у 4 — три аденомы; у 23 — первичная гиперплазия; у 30 — вторичная гиперплазия; у 6 — третичная гиперплазия; у 12 — рак ОЩЖ и у 1 больного — в одной ОЩЖ рак и во второй — аденома. Интересно, что из 1158 больных, оперированных указанным автором по поводу ПГПТ, у 274 (23,7%) одновременно были выявлены и заболевания щитовидной железы: у 236 пациентов изменения в тканях щитовидной железы были доброкачественными и у 38 — обнаружен папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы. Из 38 больных со злокачественными опухолями щитовидной железы у 26 опухоли пальпировались до операции; у 2 больных они были обнаружены на УЗИ и у 10 — выявлены случайно во время операции по поводу удаления аденомы ОЩЖ [14].
В случае постановки диагноза ПГПТ во время беременности, паратиреоидэктомия допустима во II триместре беременности [8].
Определенными особенностями характеризуется оперативная тактика в отношении рака ОЩЖ [70]. Рак ОЩЖ, как правило, медленно растет и редко дает метастазы. При полном удалении железы без повреждения капсулы прогноз благоприятный. В некоторых случаях рак ОЩЖ более агрессивен, и уже при первой операции обнаруживают метастазы в легкие, печень и кости. Не всегда можно сразу определить, что первичная опухоль представляет собой именно рак; при гистологическом исследовании неинвазивной опухоли можно обнаружить увеличение числа фигур митозов и фиброз стромы железы. Рак ОЩЖ часто диагностируется ретроспективно. Гиперпаратиреоз, обусловленный раком ОЩЖ, часто невозможно отличить от других форм ПГПТ. В то же время известно, что рак ОЩЖ часто сопровождается тяжелой гиперкальциемией. Поэтому при уровне кальция в крови более 3,5–3,7 ммоль/л хирургу надо быть особенно внимательным, чтобы не допустить повреждения капсулы при удалении пораженной железы.
Частота осложнений и смертность при хирургическом лечении ПГПТ не велики, а выздоровление наступает более чем в 90% случаев [30]. При успешном вмешательстве послеоперационный период протекает, как правило, без осложнений [19]. Необходимо 2 раза в сутки определять содержание кальция в крови; при его быстром снижении рекомендуется прием препаратов кальция. Проводят постоянный контроль ЭКГ.
К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относятся: повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторная или стойкая гипокальциемия, очень редко гипомагниемия, у больных, страдавших до операции тяжелой гиперкальциемией, может развиться «синдром голодных костей».
Лечение послеоперационной гипокальциемии («синдрома голодных костей»)
Большинство клинических симптомов ПГПТ после успешного оперативного вмешательства подвергаются обратному развитию [12]. После хирургического лечения ПГПТ, т. е. после устранения гиперпродукции ПТГ, отмечается достаточно быстрое обратное развитие клинической симптоматики и биохимических показателей. После адекватно проведенного хирургического лечения в ряде случаев [10] имеет место гипокальциемия, требующая применения витамина D или его активных метаболитов и препаратов кальция. Для ликвидации синдрома «голодных костей» при костной форме гиперпаратиреоза в послеоперационном периоде назначаются препараты кальция в дозе 1500–3000 мг (по кальций-элементу) в сочетании с альфакальцидолом (Этальфа, Альфа Д3-Тева) по 1,5–3,0 мкг в день и/или дигидротахистеролом (Дигидротахистерол, А.Т. 10) по 20–60 капель в день. При стойкой нормокальциемии дозы постепенно снижаются до поддерживающих: 1000 мг кальция и 1–1,5 мкг альфакальцидола на 0,5–2 года. В нашей практике чаще назначается Кальций-Д3 Никомед Форте (в 1 жевательной таблетке 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D3) в сочетании с альфакальцидолом. Эти препараты хорошо переносятся, удобны в применении и безопасны [11].
Лечение пациентов с мягкими формами ПГПТ
Пациентов старше 50 лет с легкой гиперкальциемией, нормальной или слегка сниженной массой костей и нормальной или незначительно нарушенной функцией почек можно лечить консервативно [73, 75]. В этих случаях рекомендуется [47, 54]:
- увеличить прием жидкости;
- ограничить прием натрия, белка и кальция;
- принимать диуретики;
- принимать препараты, снижающие скорость резорбции костной ткани.
По данным 10-летнего проспективного исследования 120 пациентов с ПГПТ, подвергавшихся или не подвергавшихся оперативному лечению, авторы пришли к выводу об отсутствии значимых различий в биохимических показателях и показателях минеральной плотности костной ткани у неоперированных пациентов при малосимптомном и бессимптомном гиперпаратиреозе. Однако был выявлен ряд пациентов, у которых в процессе наблюдения возникли показания к хирургическому лечению (возникновение или прогрессирование мочекаменной болезни, отрицательная динамика минеральной плотности кости, малотравматичные переломы). При этом, если у пациентов с ПГПТ ухудшение признаков заболевания не отмечается, от хирургического лечения можно воздержаться [68].
При мягких формах ПГПТ с умеренным снижением МПК у женщин в период менопаузы рекомендуют назначение препаратов эстрогенов или бисфосфонатов для предотвращения прогрессирования остеопороза [48, 49, 50, 52]. В последние годы чаще назначают бисфосфонаты. Целью назначения бисфосфонатов для длительного применения является коррекция остеопороза, а не снижение уровня ПТГ, но возможно уменьшение гиперкальциемии. При терапии бисфосфонатами применяются памидроновая кислота (Памидронат медак), ризедронат, алендронат. С. A. Reasner и соавт. использовали для лечения больных с остеопорозом и ПГПТ ризедронат, который в течение 7 дней нормализовал уровень кальция в сыворотке крови при одновременном снижении не только содержания щелочной фосфатазы в крови, но и экскреции гидроксипролина, а также увеличении почечной канальцевой реабсорбции кальция [61]. Хорошие результаты были отмечены также при применении алендроната [23, 59, 62].
Следует подчеркнуть, что эффективность перечисленных методов лечения сильно варьирует в зависимости от патогенетической разновидности гиперкальциемии и индивидуальной чувствительности больного к тому или другому препарату. В лечебной тактике должна обязательно учитываться динамика лабораторных показателей и возможность уменьшения гиперкальциемии.
Заключение
Таким образом, приведенный обзор литературы, посвященный этиологии, патогенезу, диагностике и лечению ПГПТ, свидетельствует как о значительных достижениях, так и о ряде нерешенных проблем в этой области. В связи с наличием сложностей в ранней диагностике ПГПТ, нормокальциемических варантов ПГПТ на фоне дефицита витамина D, отсутствием повсеместного определения кальция в крови и моче в рутинной клинической практике, плохо выявляются пациенты с мягкой или бессимптомными формами. Продолжает обсуждаться вопрос о показаниях к хирургическому лечению, о консервативной терапии пациентов с мягкой формой ПГПТ. Все это обуславливает необходимость дальнейшего изучения клинических проявлений заболевания и усовершенствования методов дифференциальной диагностики и оптимизации лечения больных с ПГПТ.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Л. Я. Рожинская, доктор медицинских наук
ЭНЦ Росмедтехнологий, Москва
Купить номер с этой статьей в pdf