Общая численность микроорганизмов, заселяющих различные органы человека, достигает порядка 1015, т. е. число микробных клеток примерно на два порядка превышает численность собственных клеток макроорганизма. Значительная часть (более 60%) микрофлоры заселяет различные отделы желудочно-кишечного тракта, примерно 15% приходится на ротоглотку, на урогенитальный тракт — 11%(из них на вагинальный отдел — 9%), 14% — на кожные покровы. Одновременная эволюция организма хозяина и микроорганизмов благодаря двунаправленному обмену способствовала закреплению взаимовыгодных коллективных взаимодействий. Резидентные микроорганизмы, взаимодействующие с человеком на протяжении тысячелетий, контактируют с толл-подобными рецепторами (toll-like receptors (TLR)) слизистых оболочек пищеварительного тракта. Активация TLR влияет на секрецию цитокинов мукоцитами, воздействуя, таким образом, на дальнейший процессинг и презентацию антигенов бактерий клеткам хозяина, выработку и секрецию иммуноглобулина А, связанного с секреторным компонентом лизоцима, лактоферрина и других биологически активных веществ.
Взаимодействие между физиологической микрофлорой и организмом хозяина происходит на поверхности слизистых оболочек, из которых самой большой по площади является слизистая оболочка кишечника.
Попытки воздействовать на кишечный биоценоз и через него — на здоровье человека имеют долгую историю. Еще И. И. Мечников в 1910 г. предлагал использовать кисломолочные продукты для омоложения и продления жизни.
Сегодня фармацевтический рынок предлагает практическому врачу широкий спектр лекарственных средств, способствующих нормализации микробиоценоза толстой кишки. Все средства, положительно влияющие на состав кишечной микрофлоры, можно разделить на пробиотики, пребиотики и синбиотики.
Пробиотики представляют собой гетерогенную группу непатогенных бактерий. С 30-х годов прошлого столетия ведут отсчет препараты, содержащие лактобактерии и бифидобактерии, так называемые пробиотики. В соответствии с определением рабочей группы ВОЗ к ним относят живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина.
Препараты, входящие в группу пробиотиков, должны соответствовать следующим требованиям:
- соответствие здоровой микрофлоре человека;
- высокая жизнеспособность и биологическая активность;
- антагонизм по отношению к условно-патогенной и патогенной ��лоре;
- устойчивость к физико-химическим факторам (кислотность, осмотический шок, температура, действие желчных кислот и т. п.);
- антибиотикоустойчивость;
- наличие в препарате симбионтных штаммов.
В ходе международного конгресса гастроэнтерологов (Монреаль, 2005 г.) было дано определение пробиотиков как препаратов на основе кишечных комменсалов, способных осуществлять биологический контроль в организме и обладающих регуляторными, триггерными свойствами. Такой биологический потенциал пробиотиков объясняется многочисленными метаболическими эффектами энтеральной микрофлоры, включая синтез витаминов В и К, короткоцепочечных жирных кислот, инактивацию пищевых канцерогенов, бактериальную ферментацию некоторых лекарственных препаратов, синтез сигнальных молекул и др.
К пробиотикам относят такие препараты, как Линекс, Энтерол, Бактисубтил, Бифидумбактерин, Лактобактерин и др. Пробиотики подразделяются по количеству входящих в состав препарата культур на монокомпонентные (Бифидумбактерин, Энтерол, Бактисубтил и т. д.) и поликомпонентные (Линекс), а также по свойству пробиотической культуры на самоэлиминирующиеся антагонисты (Энтерол, Бактисубтил) и на бифидосодержащие, лактосодержащие и колисодержащие. Например, препарат Линекс относится к поликомпонентным бифидо- и лактосодержащим пробиотикам, так как в его состав входят три микроорганизма — Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecium. Комбинированные пробиотики отличаются большей эффективностью в сравнении с монокомпонентными: лактобактерии и энтерококк преимущественно колонизируют тонкую кишку, а бифидобактерии — толстую, поэтому пробиотические культуры наиболее физиологично поддерживают колонизационную резистентность и способствуют выполнению функций индигенной кишечной микрофлоры.
Пребиотики представляют собой стабилизаторы среды обитания и стимуляторы роста нормальной микрофлоры. В эту группу входят препараты, относящиеся к различным фармакотерапевтическим группам, но обладающие общим свойством — стимулировать рост и развитие нормальной микрофлоры кишечника. К пребиотикам относят лактулозу, глюкозу, протеины, камедь, аминокислоты, витамины и минералы, каолин, пищевые волокна, инулин и олигофруктозу.
Комбинированные средства, сочетающие в себе как про-, так и пребиотический компоненты, относят к синбиотикам (например, Линекс Био).
Действие пероральной пробиотической терапии не сводится к простому заселению кишечника, как это зачастую представляется. Их влияние более сложно и многопланово. Это и конкуренция с патогенной и условно-патогенной микрофлорой; адгезия к слизистой оболочке кишечника и взаимодействие с эпителиоцитами; иммуномодулирующий эффект. Микробные липополисахариды и гликопептиды пробиотической флоры взаимодействуют с TLR с последующей передачей стимулирующего импульса на белок NFkB, вследствие чего последний транспортируется в ядро клетки. Активация NFkB приводит к переключению дифференцировки Th0-лимфоцитов на Thl-путь и стимуляции выработки провоспалительных цитокинов. Пробиотические штаммы лактобактерий (LGG, L. acidophylus), E. faecium, Str. thermophylus воспринимаются TLR и стимулируют ответ хозяина, усиливая выработку Th1 и IL-1, INF-альфа. Они стимулируют фагоцитарную активность нейтрофилов и выработку sIgА. В то же время бифидобактерии оказывают стимулирующее воздействие на Th-reg и, соответственно, выработку TGF-бета, IL-10, способствуя формированию иммунологической толерантности. Этот процесс сопровождается снижением синтеза IgE и усилением синтеза sIgA. Наиболее активно повышают уровень IL-10 В. longum, B. bifidum, B. infantis. Пробиотики, в состав которых входят симбионтные штаммы бактерий, аэробы и анаэробы, вероятно, могут оказывать более многоплановое и мощное иммуномодулирующее действие, чем монокомпонентные препараты.
Иммунорегулирующее действие пробиотиков расширяет возможности их использования и раскрывает широкие перспективы для применения в разных клинических ситуациях. Например, с позиций гастроэнтеролога эффективность пробиотических средств изучается в лечении заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori, воспалительных заболеваний кишечника, диффузных заболеваний печени, а также функциональной патологии кишечника. Мы имеем собственный опыт применения поликомпонентного пробиотика Линекс в лечении пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией H. pylori. Эффективность включения Линекса в качестве препарата сопровождения к стандартной эрадикационной терапии тестировалась в открытом когортном проспективном рандомизированном (метод простой рандомизации с помощью конвертов) исследовании с включением 30 пациентов. Полученные нами данные свидетельствуют, что комбинация стандартной антихеликобактерной терапии с пробиотиком существенно снижает частоту развития синдрома кишечной диспепсии посредством протективного действия в отношении кишечного микробиоценоза, повышает приверженность пациентов к лечению и, таким образом, способствуют эрадикации инфекта.
Иммуногенный потенциал пробиотических средств привлекает внимание не только специалистов-гастроэнтерологов, но и врачей других специальностей, являясь отражением необходимости междисциплинарного подхода к восстановлению микроэкологического статуса макроорганизма. Так, проблема лечения и профилактики рецидивирующего бактериального вагиноза все чаще заставляет искать возможности восстановления физиологической микрофлоры влагалища путем нормализации кишечного биотопа для достижения адекватного функционирования местного иммунного ответа слизистых оболочек.
Бактериальный вагиноз — общий инфекционный невоспалительный синдром, связанный с дисбиозом влагалищного биотопа и сопровождающийся чрезмерно высокой концентрацией облигатно- и факультативно-анаэробных условно-патогенных микроорганизмов и резким снижением или отсутствием молочнокислых бактерий в отделяемом влагалища. Трудности в курации пациенток с бактериальным вагинозом определяются нередким сочетанием с папилломавирусной инфекцией (ПВИ) гениталий у женщин и другими инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП). Восстановление микробиоценоза влагалища уменьшает риск ИППП, и способствует улучшению репродуктивного здоровья и качества жизни женщин.
Пероральная терапия пробиотиками в лечении бактериального вагиноза
Предпосылкой к разработке схем терапии бактериального вагиноза с включением в антибактериальную терапию приема пробиотических культур послужило появление доказательств об эффективности определенных штаммов пробиотических культур при прямом введении во влагалище или когда они восходят из прямой кишки после перорального приема, а также благодаря их иммуногенному потенциалу. Как минимум для двух штаммов лактобактерий (Lactobacullus rhamnosus GR-1 и L. fermentum RC-1) доказана возможность колонизации влагалища восходящим путем. Основной акцент в отношении лактобактерий сделан в связи с тем, что именно лактобациллы доминируют в микробном пейзаже влагалища. Эти физиологические бактерии продуцируют кислоты, бактериоцины, перекись кислорода, биосульфактанты, препятствуют колонизации патогенной и грибковой флоры (рис. 1).
Результаты проведенных контролируемых исследований подтверждают положительный эффект применения пробиотиков, в том числе и перорально, при бактериальном вагинозе, рецидивирующих инфекциях мочеполового тракта и вульвовагинальном кандидозе у женщин. В 2007 году был опубликован систематизированный обзор, включивший результаты адекватных контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности пробиотической терапии в лечении больных бактериальным вагинозом. Результаты клинических исследований с пероральным приемом пробиотиков разнились в зависимости от стартового фона микробиоценоза (не только влагалища, но и кишечника), наличия сопутствующей соматической патологии, а также вида назначенных пробиотических культур. Вместе с тем была отмечена эффективность, статистически достоверно превышающая эффект плацебо, перорального приема культур L. аcidophilus, L. rhamnosus GR-1, L. fermentum RC-14 при условии их приема от 14 дней до 2 месяцев в лечении бактериального вагиноза.
Эффективность пробиотических культур, содержащих лактобактерии, в качестве средств сопровождения к антибактериальной терапии, статистически достоверно выше плацебо и составляет от 60% (р = 0,004) до 88% (р < 0,005) при условии приема лактобактерий не менее 14 дней.
Пробиотическая терапия как сопровождение к антибактериальной терапии при бактериальных вагинозах рассматривается сегодня не только с позиций купирования бактериального вагиноза, но и с позиций профилактики последующего обострения при рецидивирующем течении заболевания. Связано это с тем, что при бактериальных вагинозах назначаются антибактериальные средства, которые уменьшают число не только патогенной флоры, но и физиологической, что в свою очередь сопровождается риском рецидива вагиноза.
Систематизированный обзор, опубликованный в 2008 году, обобщил опыт применения пробиотических культур в профилактике рецидивов урогенитальных инфекций. По результатам проведенных исследований было отмечено снижение эпизодов рецидивов бактериального вагиноза на 35% в сранении с плацебо (р = 0,004).
Эффект пероральной пробиотической терапии в предотвращении рецидивов бактериального вагиноза тестировался в нескольких исследованиях. Анализируя результаты сочетанной антибактериальной и пробиотической терапии, эксперты сделали два очень важных заключения: пробиотическая терапия снижает риск рецидива вагиноза, при этом наиболее эффективной следует признать терапию средствами, включавшими штаммы лактобацилл. Внимания заслуживают результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с включением 100 женщин с рецидивирующим течением бактериального вагиноза. Все пациентки были пролечены клиндамицином, в основной группе в качестве препарата сопровождения были перорально назначены лактобактерии, а в группе сравнения клиндамицин принимался ими в сочетании с плацебо. Частота достигнутой ремиссии при окончании антибактериальной терапии была сопоставимой в обеих группах. Вместе с тем при наблюдении пациенток на протяжении последующих трех месяцев было отмечено статистически достоверное снижение риска рецидива бактериального вагиноза (0,73(0,54–0,98),(p<0,05). Таким образом, наиболее ценным эффектом сопутствующей пробиотической терапии следует признать ее противорецидивное действие (рис. 2).
Одновременное применение пробиотиков во время лечения антибиотиками способствует нормализации микроэкологического статуса макроорганизма и повышает эффективность стандартной терапии бактериального вагиноза, прежде всего за счет снижения риска последующих рецидивов. Вместе с тем практическому врачу следует помнить, что сведения об эффективности препаратов, полученные в хорошо спланированных, адекватных исследованиях, нельзя экстраполировать в отношении всех пробиотиков, поскольку они были получены в отношении конкретного пробиотического штамма бактерий. Предпочтение следует отдавать комбинированным пробиотическим препаратам, содержащим лактобактерии наиболее эффективных штаммов. На отечественном рынке одним из таких пробиотических препаратов является Линекс, назначаемый по 2 капсулы 3 раза в день после еды на протяжении 14 дней.
М. А. Ливзан, доктор медицинских наук, профессор Е. Б. Рудакова, доктор медицинских наук, профессор ОмГМА, Омск
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Купить номер с этой статьей в pdf