Адеметионин в лечении хронических заболеваний печени с холестазом

Печень представляет собой центральный орган химического гомеостаза, где создается единый обменный и энергетический пул для метаболизма жиров и углеводов, кроме того, печень участвует в синтезе некоторых ферментов, витаминов, принимает непосредственное участие в водном, минеральном и пигментном обмене; чрезвычайно важное значение имеет детоксицирующая функция печени.

Круг патологических состояний печени очень велик, и большинство этих изменений могут сопровождаться нарушением любой из перечисленных функций печени или многими с тем или иным преобладанием.

Образование желчи является одной из важнейших функций печени. Любые нарушения синтеза, секреции или тока желчи, приводящие к биохимическим, патофизиологическим, патолого-анатомическим изменениям, сопровождающимся теми или иными клиническими проявлениями, обозначаются термином «холестаз», который классифицируют на 2 группы: внутрипеченочный и внепеченочный. Внепеченочный холестаз обусловлен механическим препятствием в протоковой системе, а внутрипеченочный— нарушением функции гепатоцита или нарушением тока желчи в межклеточном пространстве. В свою очередь внутрипеченочный холестаз классифицируют на две подгруппы: печеночно-канальцевый (внутридольковый) и протоковый (междольковый). Различные типы холестаза в значительной степени перекрываются между собой. Накопление желчных кислот внутри клеток печени может в конечном итоге вести к их гибели, т.е. возникает порочный круг, в котором внутрипеченочный холестаз, вызванный различными типами повреждений печени, в свою очередь усугубляет эти нарушения [1].

Гептрал (адеметионин)— S-аденозил-L-метионин— аминокислота, которая синтезируется в организме и участвует в ферментативном переаминировании и пересульфировании, синтезе иактивации гормонов, нейромедиаторов, нуклеиновых кислот, фосфолипидов. Отдавая метильную группу при переметилировании и пересульфировании, адеметионин способствует образованию глутатиона— основного клеточного антиокислителя, обезвреживающего воздействие ряда экзо- иэндотоксинов.

В медицинской практике используется в двух формах: инъекционной, состоящей из 1 флакона с лиофилизированной солью адеметионина и 1 ампулы растворителя, который делает вводимую среду нейтральной (рН 7,5±1). Форма Гептрала для перорального применения представляет собой белые таблетки в энтеросолюбильной оболочке, нерастворимой в кислой среде желудка. Адеметионин является универсальным соединением, участвующим в трех важных метаболических реакциях: трансметилировании, транссульфировании и аминопропилировании (синтез полиаминов), где служит либо донором групп, либо модулятором ферментов. Активная роль адеметионина в этих реакциях обусловлена наличием положительного заряда на атоме серы, благодаря чему происходит разрыв сероуглеродных связей.

Независимо от патогенеза внутрипеченочного холестаза, адеметионин играет важную роль как в развитии, так и в предотвращении внутрипеченочного холестаза. Адеметионин является донором метильной группы, участвуя в реакциях трансметилирования (это биосинтез фосфолипидов, которые являются основными строительными блоками клеточной мембраны). Количество фосфолипидов определяет «текучесть» клеточной мембраны. Показано, что «текучесть» клеточной мембраны является важнейшим фактором, влияющим на связанные с мембраной ферментативные процессы. Структура и состав мембран гепатоцитов являются ключевым звеном в регуляции наиболее важных метаболических путей, участвующих в выработке желчи (Chawla et al., 1990).

Снижение «текучести» мембраны ведет к уменьшению активности Na/K-АТФазного насоса и нарушению натрийзависимых синтранспортных систем (имеющих прямое отношение к транспорту желчных кислот). Адеметионин способен предотвращать подобные изменения.

Вторым положительным аспектом влияния адеметионина является его участие в поддержании на достаточном уровне глутатиона— серосодержащего пептида, имеющего отношение к защите печеночной клетки от токсического повреждения свободными радикалами. Наконец, участвуя в реакциях сульфатирования, адеметионин играет важную роль в детоксикации ряда метаболитов, таких как токс��чные желчные кислоты, переводя их в сульфаты, которые не оказывают повреждающего действия на клетку. Предыдущие два эффекта имеют прямое отношение к защите печени от токсического эффекта этанола, который реализуется через ацетальдегид. Эти эффекты предотвращаются адеметионином, посредством поддержания митохондриального транспорта глутатиона.

Клиническое изучение эффективности Гептрала у больных, страдающих заболеваниями печени с внутрипеченочным холестазом, было начато в 90-е годы. Так, Frezza et al., 1990 провели лечение адеметионином 220 больных с патологией печени, доказанной биопсией. Необходимым условием лечения было, по крайней мере, двукратное повышение общего и конъюгированного билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Больные получали либо 1600мг препарата внутрь, либо плацебо. Продолжительность лечения составила 15 дней. При этом была доказана эффективность Гептрала как в отношении клинических проявлений, так илабораторных показателей холестаза (по сравнению с плацебо). В 1992 году Manzillo и соавт. у 420 больных провели лечение в 2 этапа (первый— 800мг в день внутривенно 2 недели, затем— 1600 мг в день или плацебо в течение 8 недель). Они подтвердили еще больший эффект при увеличении продолжительности лечения (он составил 68%). Таким образом, было показано, что у больных с хроническими заболеваниями печени более продолжительное лечение сопряжено с дальнейшим улучшением биохимических показателей печени. В дальнейшем была подтверждена эффективность адеметионина у женщин с внутрипеченочным холестазом при беременности (Frezza M., Terpin, 1992), у больных с депрессией (Rozenbaum, 1990), у больных с хроническим панкреатитом— для того, чтобы ингибировать активность свободных радикалов (Bilton et al.,1994); при остром панкреатите (Braganza et al., 1995)— для снижения окислительного стресса. Рассматриваются и другие возможности использования Гептрала (профилактика поражений печени при парентеральном питании, при гипоксических состояниях, при операциях трансплантации печени). Оценка эффективности Гептрала у разных групп больных (алкогольное поражение, вирусное, в стадии цирроза печени, в дистрофической стадии с печеночно-клеточной недостаточностью). Рассматривались различные дозы препарата, разные пути введения, разная продолжительность лечения (500 мг, 800 мг, 1600 мг). Все исследования сравнивали с плацебо, и эффект Гептрала составлял 60% и выше, пероральный прием усиливал эффект парентерального введения (продолжительность лечения составляла от 2 недель до месяца и более (Lieber C.S.,1999; Di Perri T. et al., 1999; Mato J.M., 1999)). Переносимость Гептрала оценивалась всеми исследователями как хорошая. Побочные эффекты в виде кратковременной бессонницы, тошноты, потливости, легкого флебита при двойном слепом исследовании отмечены у очень небольшого количества больных и не отличались от группы плацебо.

Учитывая вышеизложенное, мы также оценили эффективность применения Гептрала у 60 больных с хроническими заболеваниями печени и синдромом холестаза.

Характеристика больных:

• первичный билиарный цирроз— 8 больных;
• алкогольный гепатит— 22 больных;
• хронический гепатит С— 20 больных;
• хронический гепатит В— 4 больных;
• хронический вирусный гепатит встадии цирроза печени— 4 больных;
• первичный склерозирующий холангит— 2 больных.

Мужчин было 38, женщин 22; возраст от 30 до 65 лет (средний возраст 43,4±1,7 года); средняя продолжительность заболевания 5,7±3 года (минимально— 3 года, максимально — 12 лет). Больные с алкогольным поражением печени длительное время (от 15 до 17 лет) употребляли алкоголь с частотой от 2 до 7 раз в неделю; ежедневно доза алкоголя в пересчете на этанол составляла от 60 до 200 мл. Критериями включения в эту группу служили: диффузный характер поражения печени, «алкогольный» анамнез, системность поражения, отсутствие маркеров вирусов гепатита В и С.

Методы исследования:

• клиническая оценка (желтуха, кожный зуд, астенический синдром, гепатомегалия, спленомегалия, асцит);
• биохимический мониторинг (АлАТ, АсАТ, билирубин, холестерин, гамма-ГТП, ЩФ, белок и белковые фракции, креатинин— исходно и по окончании курса лечения);
• ультразвуковой мониторинг и оценка денситометрических показателей, размеров печени и селезенки, диаметра селезеночной вены, измерения «столба затухания» с отключением автоматического усиления сигнала по глубине;
• маркеры вирусов гепатита В и С (анти-HCV; HbsAg; HbeAg; HBcAg; HCV-РНК; HBV-ДНК);
• рутинные лабораторные исследования (общий анализ крови, мочи);
• больным циррозом печени проводили эзофагогастродуоденоскопию с оценкой степени варикозно-расширенных вен пищевода и «коронарных» вен желудка.

Гептрал назначался в дозе 800 мг внутривенно, медленно — в течение 14 дней с последующим переходом на пероральный прием в дозе 1600 мг в сутки (разделенных на 2 приема) — на протяжении 14 дней.

У 10 больных с недостаточным эффектом терапии (сохраняющийся холестаз и кожный зуд) — принимали решение о продолжении лечения Гептралом в суточной дозе 3200 мг (по 1600 мг×2 приема) — на протяжении 2 недель.

Цель использования дозы 3200 мг заключалась в оценке лечебного эффекта и переносимости дозы.

Клинические проявления заболевания в зависимости от нозологической формы и их динамика под влиянием терапии Гептралом представлены в таблице (в числителе представлены исходные данные, в знаменателе — эффективность терапии).

10 больных с сохраняющимся кожным зудом, желтухой, астенией продолжили лечение Гептралом в суточной дозе 3200 мг (по1600 мг×2 раза в день) еще 2 недели. При этом были купированы клинические синдромы и продолжено улучшение лабораторных показателей.

Из представленной таблицы видно, что клинический эффект Гептрала за 4 недели лечения отмечен у большей части больных (полное купирование от 50 до 100%), прежде всего у больных с алкогольным поражением (по всем клиническим и лабораторным показателям). Астенический синдром начал уменьшаться к 5–7 дню лечения, кожный зуд начал уменьшаться к концу второй недели, при этом важно отметить, что его динамика была заметной даже при сохранении лабораторного синдрома холестаза. У большей части больных зафиксирована положительная динамика размеров печени (особенно при алкогольном поражении). Асцит был зарегистрирован у 6 больных (у 4 с циррозом печени и у 2 с обострением алкогольного гепатита).

Разрешения асцита удалось добиться у всех больных — у 4 с циррозом печени потребовалось введение в комплекс лечения Верошпирона и мочегонных.

У 10 больных заметной динамики лабораторных признаков холестаза отмечено не было, а клинические синдромы только уменьшились в интенсивности. У этой группы больных доза Гептрала была повышена до 3200 мг/сутки еще на протяжении 14 дней (по 1600 мг ´ 2 раза в день).

Практически у всех больных это лечение сопровождалось дальнейшим улучшением или нормализацией клинических проявлений и положительной динамикой лабораторных показателей (особенно билирубина, который на исходных дозах положительной динамики не показал).

Побочных эффектов у больных, получавших Гептрал в дозе 3200 мг в сутки, отмечено не было, переносимость препарата была хорошей.

Общее заключение:

• Гептрал является эффективным препаратом в лечении больных, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями печени с холестазом.
• Эффект зависит от использованной дозы и продолжительности лечения.
• Доза Гептрала 3200 мг/сутки в течение 2 недель лечения, как показал наш клинический опыт, возможно, является альтернативой рекомендуемому 4-недельному двухфазному курсу.
• Препарат максимально эффективен при алкогольном поражении печени.
• Переносимость обеих форм препарата хорошая, побочных эффектов не наблюдалось.

Литература

1. Подымова С. Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций // Consillium Medicum, приложение № 2 (гастроэнтерология). 2004. С. 3–6.
2. Chawla R. K., Bonkovsky H. L., J. T. Biochemestrry and pharmacology of S-adenosyl-L- metheonine and rationale for its use in liver disease // Drugs., 1990. 40 (suppl. 3): 98–110. 3.
   Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. et al. Oral S-adenosylmetheonine in the symptovatic of intrahepatic cholestasis // Gastroenterology. 1990. 99: 211–215.
3. Manzillo G., Piccinino F., Surrenti C et al. Multicentre double — blind placebo — controlled study of intravenous and oral S-adenosyl-L-metheonine (SAMe) in cholestatic patients with lover disease // Drug Invest. 1992. 4 (suppl. 4): 90–100. 5.
   Frezzza M., Terpin M. The use of S-adenosyl-L-metheonine in the treatment of cholestatic disorders. A meta — analisis of clinical trials // Drug Invest. 1992. 4 (suppl. 4): 101–108.
4. Rosenbaum J. F., Fava M., Falk W. E. et al. The antidepressant potential or oral S — adenosyl — L — metheonine // Acta Psychiatr. Scand. 1990. 81: 432–436. 7.
   Bilton D., Schofield D., Schofield D., Mei G. et al. Placebo — controlled trials of antioxidant therapy including S-adenosylmetheonine in patients with recurrent nongallstone pancreatitis // Drug Invest. 1994. 8: 10–20.
5. Braganza J. M., Scott P., Bilton D. et al. Evidence for early oxidative stress in acute pancreatitis// Int.J. Pancreatol. 1995.17: 69–81. 9. Lieber C. S. Role of S-adenosyl-L-metheonine in the treatment of liver disease // J. Hepatology. 1999. 30: 1155–1159б.
6. Fiorelli G. S-adenosylmetheonine in the treatment of intrahepatic cholestasis of chronic liver disease: A field trial. current Therapeutic Research, vol. 60, 6: 335–348. 11.
   Di Perri T., Sacco T., Festi D. Ademethionine in the treatment of chronic hepatic disease. A multicenter study // Gastroenerology Internationale. 1999. Vol. 12, 2: 62–68.
7. Mato J. M., Camara J., de Paz J. F. et al. S-Ademethionine in alcoholic liver cirrosis: a randomized, placebo — controlled, double — blind, multicenter clinical trial // J. Hepatology. 1999. 30: 1081–1089.

О. Н. Минушкин, доктор медицинских наук, профессор ФГУ Учебно-научного медицинского центра Управления делами Президента РФ, Москва

Результаты лечения (динамика основных клинических и лабораторных синдромов)