Пребиотики как основа микробиоценоз-ориентиро��анной терапии

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что коррекция микробиоценоза кишечника должна являться базисной составляющей терапии абсолютного большинства заболеваний человека (Шендеров, 1998; Ардатская М. Д., 2001; Осипов Г. А., 2003; Минушкин О. Н., 2007; Гриневич В. Б. и соавт., 2008). Детализируя собственно воздействие на кишечный микробиоценоз (про-, пре-, син-, симбиотическая терапия), следует отчетливо представлять главенствующую роль пребиотической терапии.

Микрофлора каждого организма строго индивидуальна и неповторима. Она способна нивелировать в широких пределах любые внешние воздействия, в том числе связанные с поступлением чужеродных микроорганизмов, и обладает максимальным влиянием на формирование и поддержание гомеостаза человека в целом. Во взаимоотношениях макроорганизма и микробиоценозов, а также между самими микроорганизмами доминируют естественные (общебиологические) принципы взаимодействий, реализуемые на уровне микробно-тканевого комплекса кишечника. Основными факторами влияния на микробиоценозы человека были и остаются алиментарный и физиологический (в т.ч. неспецифические и специфические механизмы резистентности), а во взаимоотношениях между микроорганизмами— микробный антагонизм и синергизм. Следует признать как общебиологическую целесообразность, так и клиническую значимость потребления человеком адекватного количества и состава пищевых компонентов, являющихся основным источником пребиотических субстанций. В частности, в суточном рационе взрослого человека должно содержаться не менее 30–45 г пребиотических веществ (пищевых волокон, сложных углеводов и т. д.), тогда как в нашей стране суточная потребность населения в клетчатке и пектине удовлетворяется лишь на 1/3.

Первое научное определение пребиотиков дано G. R. Gibson (1995) [1]. Под пребиотиком он предложил понимать неперевариваемый пищевой ингредиент, способный улучшать состояние здоровья человека посредством избирательной стимуляции роста и/или активности одного или ограниченного количества видов бактерий в толстой кишке. В дальнейшем концепция пребиотиков претерпела некоторые изменения. Так, M. B. Roberfroid (2007) дополнил это понятие, определив пребиотики как избирательно ферментируемые кишечными микроорганизмами ингредиенты пищи, специфически меняющие состав и/или активность микрофлоры, что ведет к улучшению самочувствия и здоровья человека [2]. Однако данный подход существенно сужает предусмотренные природой естественные механизмы функционирования микробно-тканевого комплекса кишечника в целом до определяющей роли бифидо- и лактобактерий.

В соответствии с существующими критериями [1, 3], к пребиотикам могут быть отнесены вещества, обладающие устойчивостью к желудочному соку, неперевариваемые ферментами желудочно-кишечного тракта и не всасывающиеся в нем, а также ферментируемые ферментными системами нормальной микрофлоры и избирательно стимулирующие ее размножение и/или меняющие ее функциональную активность, вследствие чего отмечается улучшение самочувствия и состояния здоровья человека [4]. В настоящее время с точки зрения двух принципиально важных моментов— специфической ферментации только бактериальным пулом и изменения активности/численности строго определенных полезных популяций микроорганизмов (преимущественно бифидо- и лактобактерий)— собственно пребиотиками могут считаться фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды. По мнению Roberfroid M. B. (2007) в наибольшей степени этим критериям удовлетворяют инулин и транс-галактоолигосахариды. Однако следует признать, что такой подход также неоправданно сужает спектр пребиотических субстанций и не может в полной мере объяснить широкий спектр клинических эффектов собственно пребиотической терапии, связанной с применением иных натуральных пребиотических веществ и комплексов.

В связи с этим в качестве не пребиотиков, но веществ, обладающих пребиотической активностью, рассматриваются глюкоолигосахариды, изомальтоолигосахариды, лактосахароза, полидекстроза, соеолигосахариды, ксилоолигосахариды, олигодекстраны, глюконовая кислота, гентиоолигосахариды, пектиновые олигосахариды, маннаноолигосахариды, лактоза, глютамин, богатые гемицеллюлозой субстраты, неусваиваемая клетчатка и ее дериваты, олигосахариды мелибозы (галактоза + глюкоза), производные лактоферрина и N-ацетилхитоолигосахариды, арабиноксилан, агароолигосахариды, циклодекстрины, рафиноза, стахиоза и другие.

Следующим важнейшим положением ныне существующей концепции пребиотической терапии является избирательность воздействия на ограниченный спектр микроорганизмов (бифидо- и лактофлоры), колонизирующих именно толстую кишку. Вместе с тем в последние годы убедительно продемонстрировано существенное разнообразие микрофлоры всех отделов ЖКТ (метагенномные, метаболомные исследования), что неизбежно привело к изменению наших представлений о роли и других микроорганизмов (эубактерии, бактероиды, метанпродуцирующие бактерии, вейлонеллы, клостридии и др.). В связи с этим положение об избирательности воздействия также требует пересмотра. Так, например, кластер Clostridium coccoides— Eubacterium rectal, включающий бактерии, продуцирующие бутират, обладает антиканцерогенной активностью [5].

Таким образом, следует признать, что ясности и однозначности в концепции пребиотиков в настоящее время нет. Вместе с тем практикующие врачи активно применяют представленные на отечественном рынке пребиотики и препараты, обладающие пребиотической активностью. К ним относятся препараты, содержащие инулин (Стимбифид, Инулин Форте), лактулозу (Дюфалак, Нормазе, Лактусан), пищевые волокна (Фервитал, Рекицен-РД, Пробаланс) и пребиотические комплексы (Эубикор).

В свете обсуждаемой проблемы хотелось бы обратить внимание специалистов на клинические эффекты пребиотиков и механизмы, благодаря которым они достигаются. Исходя из предлагаемого расширения концепции пребиотиков, максимально широкий спектр обсуждаемых эффектов может быть получен при применении, в первую очередь, пребиотических комплексов.

Так, пребиотический комплекс «Эубикор» обеспечивает возможность реализации сложного каскада метаболических, иммунобиологических, антитоксических и других свойств, присущих нормально функционирующему микробно-тканевому комплексу кишечника. Результаты микробиологического исследования содержимого толстой кишки показали, что на фоне приема препарата происходит статистически значимое увеличение не только бифидо- и лактобактерий, но и бактероидов, эубактерий, полноценной кишечной палочки и уменьшение содержания условно-патогенных микроорганизмов (лактозоотрицательных и гемолизирующих кишечных палочек, условно патогенных энтеробактерий, стафилококков, грибов рода Candida). Выраженный пребиотический эффект комплекса обусловлен входящими в состав препарата субстратами, получаемыми из специальным образом обработанных пищевых волокон, а также широким спектром биологически активных веществ, продуцируемых сахаромицетами в процессе культивирования. Клинические исследования продемонстрировали высокую эффективность Эубикора при лечении аллергодерматозов. Уменьшение выраженности клинических симптомов заболевания достигнуто при общем снижении суммарного количества антигистаминных препаратов и при сохранении максимального разнообразия потребляемых продуктов. Данный эффект во многом реализуется за счет высокой сорбционной емкости препарата и обусловлен не только экструдированными пищевыми волокнами, но и сохраненными цитоскелетами инактивированных клеток винных дрожжей (Ребреева Л. В., Набиева Н. Н., 2005). Преимуществом такого пребиотического комплекса является ранее положительное воздействие не только на микробиоценоз, но и на микробно-тканевой комплекс в целом.

Центральным звеном концепции пребиотиков является достижение положительного влияния на функционирование макроорганизма в условиях здоровья и болезни. Клинический опыт применения Эубикора полностью подтверждает данное положение. Как уже указывалось [6], по данным мультицентровых исследований высокая клиническая эффективность Эубикора была подтверждена для пациентов различных возрастных категорий с хроническим панкреатитом, заболеваниями билиарной системы, хроническим, в т.ч. вирусным, гепатитом, циррозом печени, язвенной болезнью, синдромом раздраженного кишечника, внебольничными пневмониями, туберкулезом легких, сахарным диабетом и др. Такой подход к терапии указанных заболеваний позволяет в более ранние сроки добиться снижения выраженности клинических симптомов, частоты их рецидивирования, повышения показателей качества жизни пациентов. Кроме того, на примере комплексной терапии туберкулеза органов дыхания было показано, что использование пребиотического комплекса позволяет не только улучшить клинические исходы основного заболевания, но и существенно снизить частоту и выраженность обострения сопутствующих заболеваний органов пищеварения [7]. Аналогичные данные были получены при комплексном лечении больных внебольничной пневмонией (Крюков А. Е., 2006).

Наиболее ярко метаболические эффекты пребиотического комплекса «Эубикор» проявляются на примере коррекции углеводного и липидного обмена у пациентов с эндокринной патологией. Так, у больных сахарным диабетом 2-го типа легкой и средней степени тяжести продемонстрирован существенный гипогликемический эффект препарата: снижение уровня глюкозы крови натощак на 20–25% от исходного уровня по результатам шестинедельного курса лечения. Столь выраженная гипогликемическая активность обусловлена прежде всего уменьшением инсулинорезистентности и, вероятно, восстановлением чувствительности рецепторного аппарата клеток к действию инсулина, что подтверждалось снижением коэффициента HOMA-IR с 7,8±0,8 до 5,6±0,6 (р<0,05). Особенно важно, что при этом отмечалось достоверное снижение содержания липопротеидов низкой плотности (с 87,0±8,4 мг/дл до 72,5±9,9 мг/дл) и триглицеридов (с 112,5±16,1 мг/дл до 92,3±15,4 мг/дл) в сочетании с увеличением уровня липопротеидов высокой плотности (с 40,4±2,4 мг/дл до 47,5±3,2 мг/дл). Прямым следствием нормализации обмена веществ является не только восстановление энергообеспечения эпителия, но и создание условий для полноценного функционирования микробно-тканевого комплекса кишечника в целом.

Таким образом, опыт клинических исследований и накопленная доказательная база свидетельствуют о высокой эффективности комплексного подхода к влиянию на кишечный микробиоценоз, а также целесообразности применения именно пребиотических комплексов, использующих естественные механизмы взаимодействия между микро- и макроорганизмом.

К наиболее известным пребиотикам относится лактулоза. Вместе с тем она оказывает не только собственно пребиотическое действие: традиционно значимое для пребиотика бифидо- и лактогенное, но и способствует увеличению численности популяции других сахаролитических бактерий. Кроме того, лактулоза обеспечивает сложный каскад клинически значимых эффектов — гиперосмотическое, слабительное и антитоксическое действие, стимуляцию перистальтики кишечника, улучшение всасывания фосфатов, солей кальция и др.

Не меньшее распространение получил инулин, относящийся по мнению Roberfroid M. B. (2007) к истинным пребиотикам. Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали также его устойчивость к протеолитическому воздействию соляной кислоты желудочного сока и пищеварительным ферментам желудочно-кишечного тракта, кроме того, не вызывает сомнений бактериальная ферментация инулина и его стимулирующее влияние на рост бифидофлоры. В последние годы именно эти два вещества — лактулоза и инулин — все чаще используются как добавки к пробиотическим препаратам.

Так, например, в состав препарата «Линексбио» включены два хорошо известных компонента— пробиотический комплекс, содержащий бифидобактерии и лактобактерии, и пребиотики— инулин и олигофруктоза. Одна капсула препарата содержит 109 жизнеспособных бактериальных клеток бифидобактерий и столько же лактобактерий. За последние годы опубликовано более 80 работ, посвященных безопасности, профилактической и терапевтической эффективности как каждого из этих штаммов в отдельности, так и в пробиотической комбинации.

Так, установлено, что лактобактерии, входящие в состав Линексбио, характеризуются несколько большей устойчивостью к желудочному соку и желчи, а также являются более активными продуцентами антибиотических субстанций по сравнению с Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12), входящими в состав препарата. Вместе с тем для BB-12 характерна большая иммуномодулирующая активность и более выраженные адгезивные свойства. Колонизационный потенциал в отношении слизистой оболочки кишечника и комплементарность нативной микрофлоре желудочно-кишечного тракта здорового человека сопоставимы у обоих микроорганизмов. По имеющимся данным степень адгезии BB-12 к слизистой оболочке кишечника возрастает более чем в 2 раза в присутствии лактобактерий (Ouwehand A. C. et al., 2000, 2002).

Стимуляция большинством бифидобактерий выработки противовоспалительного цитокина ИЛ-10 достаточно хорошо известна (Drouault-Holowacz et al., 2006; Foligne et al., 2007; Gackowska et al., 2006; Helwig et al., 2006; Lammers et al., 2003; Medina et al., 2007; Niers et al., 2005; O’Mahony et al., 2006; Timmerman et al., 2007). Однако отмечено, что при одновременном назначении Lactobacillus acidophilus и BB-12 наряду с повышением продукции ИЛ-10 повышается продукция и TNF-альфа, интерферона-гамма и ИЛ-12. При этом иммуномодулирущее действие комбинации этих штаммов более «мягкое», чем при применении монопрепаратов [8].

Кроме изменения цитокинового статуса применение пробиотической комбинации повышает продукцию секреторных IgA у здоровых взрослых [Link-Amster et al., 1994), способствует повышению фагоцитарной активности лейкоцитов (Schiffrin E. J. et al., 1995).

Профилактическое применение препарата позволяет снизить частоту и уменьшить продолжительность эпизодов диареи у новорожденных, находящихся на стационарном лечении [9], и у здоровых новорожденных, получающих искусственное питание (Weizman et al., 2005; Chouraqui et al., 2004); препятствует транслокации патогенной микрофлоры из кишечника (Silva M. et al., 1987; Meurman J. H., 1995; Hudault S. et al., 1997) и снижает частоту рецидивов кандидоза у женщин [10]. Прием препарата за 2 дня до начала путешествия и в течение всей поездки способствует снижению частоты диареи путешественников на 39% [11].

Конкуренция с патогенными микроорганизмами за пищевые субстраты (Bielecka M. et al., 1998) ведет к угнетению Clostridium difficile, являющего одним из основных возбудителей госпитальной и антибиотикоассоциированной диареи, а также популяции энтеробактерий [12].

Данная пробиотическая комбинация оказалась эффективной в лечении хронических запоров у пожилых пациентов [13], способствует уменьшению выраженности и снижению частоты побочных эффектов при проведении химиотерапии у пациентов с лейкозом [14] и у пациентов, получающих антибиотикотерапию [15, 16].

Таким образом, профилактическая эффективность пробиотического комплекса «Линексбио» достаточно хорошо документирована, а в ряде случаев продемонстрирована и достаточно высокая клиническая эффективность. В свете рассмотренной выше проблемы применения пребиотиков имеет смысл обсудить целесообразность сочетания с данным бактериальным комплексом наиболее эффективных пребиотиков — инулина и олигофруктозы.

Установлено, что прием инулина и фруктоолигосахаридов улучшает всасывание кальция и магния, модулирует секрецию гастроинтестинальных пептидов, в частности участвующих в метаболизме жиров, что является принципиально важным с точки зрения антиканцерогенной и противовоспалительной активности [17, 18]. Большинство описанных эффектов реализуется посредством модификации микрофлоры, прежде всего, толстой кишки.

Исследования на животных показали, что синбиотики способны существенно снижать риск развития опухолей толстой кишки. 12-недельное рандромизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности синбиотической композиции, включавшей пребиотик SYN1 и пробиотик (LGG и BB-12), у 80 пациентов с онкологической патологией толстой кишки показало, что на фоне приема препарата существенно меняется состав кишечной микрофлоры, цитокиновый профиль пациентов и генотоксичность кишечных метаболитов. Так, отмечено снижение численности популяции Clostridium perfringens, снижение активности пролиферативных процессов в биоптатах из толстой кишки, объема некроза в кишечной стенке и повышение барьерной функции слизистой оболочки кишечника. Генотоксические исследования биоптатов толстой кишки продемонстрировали значимое снижение количества генотоксических субстанций на фоне увеличения секреции клетками периферической крови ИЛ-2 и интерферона [19]. Эти и ряд других данных получены в ходе реализации проекта SYNCAN project, целью которого является поиск новых возможностей снижения риска колоректального канцерогенеза.

Улучшение всасывания кальция (на 20% и более) является важным и с точки зрения профилактики остеопороза, особенно у лиц пожилого возраста [20] и подростков [21]. Характерной особенностью пожилого возраста является снижение численности и изменение видового состава популяций полезных микроорганизмов, в частности лактобактерий и бифидобактерий, в связи с чем применение пребиотика в сочетании с лакто/бифидокомплексом является эффективным способом коррекции дисбиотических состояний в этом возрасте.

В эксперименте на животных [22], а затем и в исследованиях на добровольцах было показано, что назначение инулина пациентам с избыточной массой тела способствует снижению веса и в то же время позволяет улучшить состояние нормофлоры кишечника [23]. Еще одним потенциально важным направлением применения инулина и пробиотиков является гипогликемический и гиполипидемический [24] потенциал данной комбинации.

Инулин и фруктоолигосахариды не могут «работать» быстро, подавляющее большинство их эффектов связано с повышением функциональной активности бифидо- и лактобактерий, а также увеличением численности их популяции. По этим и ряду других причин именно профилактическая эффективность этой группы препаратов (т. е. заблаговременный прием) может считаться основной.

Таким образом, концепция пребиотиков достаточно молода и продолжает интенсивно развиваться, что обусловлено потребностями и достижениями прежде всего клинической медицины. Она подразумевает смену узколокалистического представления о доминировании бифидо- и лактогенных эффектов, а также распространение оценки пребиотического воздействия с позиций функционирования микробно-тканевого комплекса кишечника в целом. Последнее, в свою очередь, позволит расширить арсенал современных терапевтических средств пребиотической направленности. Дальнейшие исследования с позиций доказательной медицины потребуют определения прежде всего оптимальных разовых и курсовых доз, общей длительности лечения и продолжения научного обоснования расширения показаний к применению пребиотиков.

Литература

1. Gibson G. R., Roberfroid M. B. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics// J Nutr. 1995, Jun; 125 (6):1401–1412.
2. Roberfroid M. Prebiotics: The Concept Revisited// J. Nutr. 2007, 137 (3):830 S–837 S.
3. Simmering R., Blaut M. Pro- and prebiotics— the tasty guardian angles?// Appl. Microbiol. Biotechnol. 2001; 55:19–28.
4. Gibson G. R., Probert H. M., Van Loo J. A. E., Roberfroid M. B. Dietary odulation of the human colonic microbiota: Updating the concept of prebiotics// Nutr Res Rev. 2004; 17:257–259.
5. Kleessen B., Hartman L., Blaut M. Oligofructose and long chain inulin influence the gut microbial ecology of rats associared with a human faecal flora// Br J Nutr. 2001; 86:291–300.
6. Гриневич В. Б., Захаренко С. М., Осипов Г. А. Принципы коррекции дисбиозов кишечника// Лечащий Врач. 2008. № 6. C. 6–9.
7. Галицкий Л. А., Данцев В. В., Гриневич В. Б., Макаров П. П., Удальцова Е. Н. Пути повышения эффективности лечения больных туберкулезом с сопутствующими заболеваниями органов пищеварения// Науч. труды Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения туберкулеза различных локализаций. СПб, 2008. 26–29.
8. Kekkonen R. Immunomodulatory Effects of Probiotic Bacteria In Healthy Adults. Academic Dissertation. Helsinki. 2008. 122 p.
9. Saavedra J. M., Bauman N. A., Oung I., Perman J. A., Yolken R. H. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhea and shedding of rotavirus// Lancet. 1994, 344:1046–1049.
10. Hiton E., Isenburg H. D., Alpenstein P., France K., Borenstein M. Ingestion of yogurt containing Lactobacillus acidophilus as prophylaxis for candidal vagintis// Annals of Internal Medicine. 1992; 116:353–357.
11. Black F. T., Anderson P. L., Orskov J., Orskov F., Gaarslev K., Laulund S. Prophylactic efficacy of lactobacilli on traveler’s diarrhea// Travel Medicine, 1989, 333–335.
12. .Mohan R., Koebnick C., Schildt J., Schmidt S., Mueller M. Effects of Bifidobacterium lactis Bb12 supplementation on intestinal microbiota of preterm infants: a double-blind, placebo-controlled, randomized study// J Clin Microbiol. 2006, Nov; 44 (11):4025–4031.
13. .Alm L., Ryd-Kjellen E., Setterberg G., Blomquist L. Effect of a new fermented milk product «CULTURA» on constipation in geriatric patients. 1 st Lactic Acid Bacteria Computer Conference Proceedings. 1993. Horizon Scientific Press, Norfolk, England.
14. Ellegaard J., Peterslund N. A., Black F. T. Infection prophylaxis in neutropenic patients by oral administration of Lactobacilli. 1992. Presented at The Seventh International Symposium on Infections in the Immunocompromised host, June 21–24, 1992, Boulder, CO.
15. Black F. T., Einarsson, K., Lidbeck A., Orrhage K., Nord C. E. Effect of lactic acid producing bacteria on the human intestinal microflora during ampicillin treatment// Scand. J. Infect. Dis. 1991; 23: 247–254.
16. Nord C. E., Lidbeck A., Orrhange K., Sjostedt S. Oral supplementation with lactic acid bacteria during intake of clindamycin// Clinical Microbiology and Infection. 1997; 3 (1):124–132.
17. Pool-Zobel B. L., Sauer J. Overview of Experimental Data on Reduction of Colorectal Cancer Risk by Inulin-Type Fructans// J. Nutr. 2007; 137 (11): 2580 S–2584 S.
18. Roberfroid M. B. Inulin-Type Fructans: Functional Food Ingredients// J. Nutr., 2007; 137 (11):2493 S–2502 S.
19. Rafter J. J., Bennett M., Caderni G., Clune Y., Hughes R. et al. Dietary synbiotics reduce cancer risk factors in polypectomized and colon cancer patients// Am J Clin Nutr, 2007; 85 (2): 488–496.
20. Franck A. Oligofructose-enriched inulin stimulates calcium absorption and bone mineralisation// Nutrition Bulletin. 2006;31 (4), 341–345.
21. Abrams S. A., Griffin I. J., Hawthorne K. M., Liang L., Gunn S. K., Darlington G., Ellis K. J. A combination of prebiotic short- and long-chain inulin-type fructans enhances calcium absorption and bone mineralization in young adolescents// American Journal of Clinical Nutrition, 2005; 82 (2), 471–476.
22. Jamiesona J. A., Ryza N. R., Taylora C. G., Weiler H. A. Dietary long-chain inulin reduces abdominal fat but has no effect on bone density in growing female rats// British Journal of Nutrition. 2008; 100: 451–459.
23. Zegler J. Orafti’s Beneo shown to promote satiety and to limit calorie intake in humans. Stagnito’s New Products Magazine Wednesday, 2006, February, 1.
24. Cieslik E., Kopec A, Pisulewski P. M. Effects of fructooligosaccharides and long-chain inulin on serum lipids in rats// Polish journal of food and nutrition sciences. 2005, vol. 14 (4), p. 437–441.

В. Б. Гриневич, доктор медицинских наук, профессор С. М. Захаренко, кандидат медицинских наук Е. И. Сас, доктор медицинских наук ВМА им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург