Лечение ранних нарушений углеводного обмена

Cпециальной резолюцией Организации Объединенных Наций (ООН) от 20 декабря 2006 года стремительный рост заболеваемости диабетом объявлен чрезвычайной угрозой для всего мирового сообщества, а Всемирный день борьбы против диабета, отмечаемый ежегодно 14 ноября, стал официальным днем ООН. По мнению экспертов ВОЗ, на борьбу с диабетом в различных странах расходуется от 2,5% до 15% годового бюджета систем здравоохранения, а косвенные затраты на эти цели в пять раз выше.

Именно поэтому в настоящее время все большее количество исследований посвящено ранним нарушениям углеводного обмена (РНУО), к которым относят: нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ) и нарушенную гликемию натощак (НГН), а также их сочетание (НТГ+НГН) [1]. Ряд авторов объединяют данные нарушения общим термином «предиабет», что подчеркивает их неблагоприятную прогностическую направленность [2, 3].

По данным обзора McMaster, относительный риск развития сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа) у человека с НТГ в шесть раз выше, чем у человека с нормальной толерантностью к глюкозе (и в двенадцать раз выше при сочетании НТГ и НГН). У лиц с НТГ относительный риск общей смертности в 1,48 раза выше, чем в норме, причем относительный риск фатальных сердечно-сосудистых событий повышается в 1,66 раза [4]. По данным этого же автора, риск развития СД 2-го типа при наличии НГН в 4,7 раза выше, чем при нормальной толерантности к глюкозе. НГН ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [5]. Таким образом, повышение риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдается уже на предиабетическом уровне гликемии [6, 7, 8, 9, 10], соответственно и активное вмешательство должно проводиться уже на этапе НГН и НТГ, предотвращая развитие СД 2-го типа.

Скрининг (от англ. screening— «просеивание») позволяет максимально рано выявить НТГ, НГН и СД 2-го типа, что способствует своевременному началу лечения, а значит, и предотвращению развития серьезных осложнений и инвалидизации больного в будущем [11, 12].

Основой лечения ранних нарушений углеводного обмена является модификация образа жизни (гипокалорийная диета и повышение физической активности). Это подтверждается результатами ряда крупных международных исследований, таких как DPS, USDPP, Da Qing, XENDOS, STORM, STOP-NIDDM и др. [13, 14, 15, 16, 17, 18]. Так, в исследовании DPP в группе интенсивной модификации образа жизни риск развития снизился на 58% по сравнению с группой контроля [20]. Однако, к сожалению, многие пациенты с предиабетом не готовы к радикальному изменению пищевых предпочтений и регулярной физической активности. Поэтому необходим регулярный мониторинг гликемии для оценки состояния углеводного обмена. При этом оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ) следует проводить каждые 6 месяцев. Если на фоне диеты и регулярных физических нагрузок при повторном проведении ОГТТ через 6 месяцев сохраняются НТГ и/или НГН, следует задуматься об усилении терапии.

Для коррекции гипергликемии на стадии предиабета, помимо модификации образа жизни [13, 15, 20], в литературных источниках имеются указания на успешное применение медикаментозных сахароснижающих препаратов, в частности бигуанидов (метформина) [16, 20] и ингибиторов альфа-глюкозидаз (акарбоза) [21, 22, 23], хотя в настоящее время данные препараты не прошли лицензирование по использованию для лечения НТГ и НГН.

В настоящее время не выработано четко сформулированных показаний к выбору той или другой группы пероральных сахароснижающих препаратов у больных с РНУО, поэтому изучение патофизиологических механизмов у данной категории больных представляется весьма актуальным [24]. Использование внутривенного теста толерантности к глюкозе (ВТТГ) у лиц с РНУО позволяет оценить изменение продукции глюкозы печенью и скорости утилизации глюкозы из крови на фоне назначения различных сахароснижающих препаратов. С этой целью применяется математический анализ с определением показателя скорости элиминации глюкозы из крови (k-индекс) и показателя продукции глюкозы печенью (Н-индекс) [24, 25, 26, 27].

Целью исследования было оценить влияние терапии метформином и акарбозой в сочетании с модификацией образа жизни на развитие СД 2-го типа у больных с РНУО с применением нового метода оценки параметров кинетики глюкозы в ходе ВТТГ.

Материал и методы

Проведено открытое рандомизированное исследование, в которое было включено 49 пациентов (38 женщин, 11 мужчин) с различными РНУО. Критериями включения являлись: возраст 18 лет и старше, наличие диагноза НГН, НТГ или НГН + НТГ (в соответствии с критериями ВОЗ, принятыми в 1999 году [28]), отсутствие тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, клинически значимых нарушений со стороны печени и почек. Средний возраст обследуемых составил 56,4±10,9 года, средний индекс массы тела (ИМТ)— 30,5±5,5 кг/м², талия— 100,7±12,9 см. Длительность исследования составила 6 месяцев, дизайн включал шесть визитов. Все пациенты методом простой рандомизации были распределены в три группы: первой группе (20 человек) наряду со стандартными рекомендациями по коррекции образа жизни был назначен метформин (Сиофор) в суточной дозе 1700 мг; второй группе (16 человек) — акарбоза (Глюкобай) в суточной дозе 150 мг и стандартные рекомендации по коррекции образа жизни, третья группа (13 человек) служила для контроля и получала только стандартные рекомендации по коррекции образа жизни. Разное число больных в группах обусловлено тем, что ряд больных выбыли из исследования по причине неявки на визиты сразу после скрининга и рандомизации. Завершили исследование 35 человек (26 женщин, 9 мужчин), в том числе: 15 пациентов из первой группы (метформин), 10 больных из второй группы (акарбоза) и 10 из группы контроля.

ВТТГ проводился исходно и через 6 месяцев следующим образом: внутривенно болюсно вводился раствор 50% глюкозы (из расчета 0,6 г глюкозы на кг массы тела) с последующим забором крови для определения уровня глюкозы. Схема забора крови: –20, —10, 0 (точка введения глюкозы), 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 24, 27, 30, 40, 50, 70, 90, 120, 150, 180 минута. В каждой точке глюкоза определялась в условиях биохимической лаборатории МОНИКИ. В последующем производился математический анализ результатов (с помощью специально разработанной компьютерной программы, доступной в сети Интернет [29]) с определением показателя скорости элиминации глюкозы из крови (k-индекс) и показателя продукции глюкозы печенью (Н-индекс).

Уровни инсулина, С-пептида, гликированного гемоглобина (HbA1c), аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) оценивались при включении в исследование и через 6 месяцев участия в программе. Определение биохимических показателей (глюкоза, АЛТ, АСТ) проводилось в условиях биохимической лаборатории МОНИКИ (биохимический анализатор Hitachi 912, Hoffmann-La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH, Швейцария-Германия), определение HbA1c производилось на автоматическом анализаторе гликированного гемоглобина Диастат (Био-Рад Лабораториз, США). Инсулин и С-пептид определялись РИА-методом с помощью тест-систем Immunotech RIA (Чехия).

Инсулинорезистентность оценивалась с помощью индекса HOMA-2 [30], который рассчитывался с помощью компьютерной программы HOMA2 Calculator, доступной в сети Интернет [31].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью компьютерной программы SPSS 11.0. Все результаты представлены в виде средних значений (М)± стандартное отклонение (SD), а также целых значений (n) и процента (%). Для сравнения числовых данных (после проверки данных на нормальное распределение с помощью критерия Колмогорова–Смирнова) использовался метод дисперсионного анализа ANOVA для нескольких групп. Анализ количественных данных, изменяющихся в динамике, осуществлялся с помощью критерия Стьюдента для связанных совокупностей. Различия считали статистически значимыми при p<0,05 (95%-й уровень значимости). Распределение лиц с различными РНУО в исследуемые группы показано в табл. 1.

Также была проведена оценка возможного статистического различия исследуемых групп по каким-либо параметрам с помощью метода дисперсионного анализа ANOVA для нескольких групп. Статистически достоверных (р≤0,05) различий между группами получено не было.

Результаты и обсуждение

По результатам сравнительного исследования эффективности лечения метформином и акарбозой лиц с предиабетом получены следующие данные.

В группе лечения метформином СД 2-го типа развился у 4 лиц (26,67%), нормогликемия — у 5 человек (33,33%); в группе лечения акарбозой СД 2 развился у 2 (20,0%), нормогликемия— у 4 человек (40,0%); в группе контроля СД 2-го типа развился у 4 (40,0%) лиц, случаев нормогликемии не было. По частоте перехода в СД 2-го типа статистической разницы между группами не получено (р>0,05), по частоте нормализации углеводного обмена между группами лечения метформином и акарбозой статистически достоверной разницы не было, а в сравнении с группой контроля разница статистически достоверна (р<0,05). Таким образом, относительное снижение риска развития СД 2-го типа в группе лечения метформином составило 13,33%, а в группе лечения акарбозой— 20,0% (в сравнении с контрольной группой).

Динамика основных клинико-лабораторных показателей до и после лечения показана в табл. 2.

К сожалению, из-за небольшого размера групп изменения большинства показателей не имеют статистической достоверности, однако они отражают основные тенденции.

Значительные отличия были получены по влиянию метформина и акарбозы на инсулинорезистентность, которая оценивалась с помощью индекса инсулинорезистентности HOMA-2 и средних значений концентрации инсулина в плазме крови натощак. В то время как в группе лечения метформином индекс HOMA-2 снизился на 0,54 (с 1,85±1,75 до 1,31±0,87), в группе лечения акарбозой и группе контроля данный показатель повысился (на 0,74 и 0,83 соответственно). Схожая ситуация и с уровнем инсулина натощак: в группе лечения метформином инсулин снизился в среднем на 18,4 пмоль/л, в группе лечения акарбозой и группе контроля, наоборот, повысился (на 4,6 пмоль/л и 33,4 пмоль/л соответственно).

По результатам ВТТГ была проведена оценка влияния различных вариантов терапии на продукцию глюкозы печенью (Н-индекс), изменение скорости элиминации глюкозы из крови (k-индекс) и на степень нарушения углеводного обмена (рN-критерий), который коррелирует с уровнем глюкозы плазмы натощак [31, 32]. Как видно из рис., на фоне лечения метформином продукция глюкозы печенью (среднее значение параметра H) снизилась с 5,33±2,71 до 3,97±2,40 (на 25%), что отражает известное влияние метформина на углеводный обмен. При этом скорость элиминации глюкозы из крови (параметр k) также снизилась (с 1,54±0,41 до 1,40±0,73, то есть на 9%). При этом уровень глюкозы плазмы натощак и коррелирующий с ним показатель степени тяжести метаболических нарушений (pN-критерий) заметно не изменились (

На фоне лечения акарбозой динамика показателей углеводного обмена оказалась другой: продукция глюкозы печенью (среднее значение параметра H) незначительно увеличилась (с 4,73±0,50 до 4,90±0,42, то есть на 3,5%) и при этом скорость элиминации глюкозы из крови снизилась (с 1,75±0,50 до 1,51±0,41, то есть на 14%). При этом снижение элиминации глюкозы на фоне лечения акарбозой было на 5% выше, чем на фоне лечения метформином.

В группе контроля увеличилась как продукция глюкозы печенью (с 3,40±0,26 до 4,63±0,74, то есть на 36%), так и скорость элиминации глюкозы из крови (с 1,60±0,46 до 1,88±0,50, то есть на 17%). Это свидетельствует об ухудшении метаболических процессов, т.к. увеличивающаяся продукция глюкозы печенью требует все более высокой скорости элиминации глюкозы из крови для подержания гомеостаза углеводного обмена.

Как видно из табл. 2, во всех трех группах произошло существенное снижение массы тела (на 4,07 кг и 4,93 кг в группах лечения метформином и акарбозой и 3,03 кг в группе контроля) и уменьшение окружности талии (на 2,47, 1,0 и 3,25 см соответственно). Также во всех группах отмечено снижение как систолического (САД), так и диастолического артериального давления (ДАД). Максимальное снижение систолического давления (на 8,67 мм рт. ст.) произошло в группе лечения метформином, а диастолического (на 6,67 мм рт. ст.) в группе лечения акарбозой. Гликированный гемоглобин снизился в группах лечения (на 0,13% и 0,16% при использовании метформина и акарбозы соответственно) и увеличился (на 0,38%) в группе контроля.

Выводы

1. У лиц с ранними нарушениями углеводного обмена на фоне терапии метформином с помощью математического анализа результатов внутривенного теста (с определением показателей скорости элиминации глюкозы из крови и продукции глюкозы печенью) доказано уменьшение дисбаланса углеводного обмена— снижение продукции глюкозы печенью на 25%.
2. Использование метформина в дозе 1700 мг/сутки или акарбозы в дозе 150 мг/сутки в сочетании с коррекцией образа жизни является эффективным средством для предотвращения прогрессирования ранних нарушений углеводного обмена в СД 2-го типа.

Литература

1. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view// Diabetic Medicine. 2003; 20 (9): 693–702.
2. Diabetes Association. Diabetes and classification of diabetes mellitus// Diabetes care. 2004; 27 (Suppl.1): S5–S10.
3. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. Эндокринология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 268–270.
4. McMaster University Evidence Based Practice Center. Diagnosis, prognosis and treatment of IGT and IFG. Evidence Report 128. www.ahrg.gov.
5. Edelstein S. L., Knowler W. C., Bain R. P. et al. Predictors of progression from impaired glucose tolerance to NIDDM: an analysis of six prospective studies// Diabetes 1997; 46: 701–710.
6. The DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group: Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria// Arch Intern Med. 2001, 61: p. 397–405.
7. Дедов И. И., Чазова Т. Е., Сунцов Ю. И. Эпидемиология сахарного диабета. М.: Медицина для Вас. 2003, с. 47–51.
8. De Vegt F., Dekker J. M., Jager, Hienkens E., Kostense P. J., Stehouwer C. D. A., Nijpels G., Bouter L. M., Heine R. J. Relation of impaired fasting and postload glucose with incident type 2 diabetes in a Dutch population: the Hoorn study// JAMA. 2001. 285: p. 2109–2113.
9. De Vegt F., Dekker J. M., Ruhй H. G., Stehouwer C. D. A.., Nijpels G., Bouter L. M., Heine R. J. Hyperglycaemia is associated with all-cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study// Diabetologia. 1999, 42: p.926–931.
10. Levitan E. B., Song Y., Ford E. S., Liu S. Is non–diabetic hyperglycemia a risk factor for cardiovascular disease? A meta–analysis of prospective studies// Arch Intern Med. 2004; 164:p.2147–2155.
11. Семенов В. Ю., Берташ С. А., Древаль А. В., Мисникова И. В., Горенков Р. В., Ковалева Ю. А., Рахманова З. Б. Регистр сахарного диабета Московской области как основной инструмент контроля качества диабетологической помощи в регионе. Эпидемиологическая ситуация по сахарному диабету в Московской области в 2004 году (по данным Регистра): М.:Элекс-КМ, 2005, с. 7–21. .Дедов И. И., Сунцов Ю. И., Кудрякова С. В. Экономические проблемы сахарного диабета в России. Сахарный диабет 2000; № 3: с. 56–58.
12. Демидова Т. Ю., Галиева О. Р. Профилактика и управление предиабетическими нарушениями углеводного обмена у больных с метаболическим синдромом// Ожирение и метаболизм. 2007, № 4 (13), с. 19–24.
13. Lindstr M., Louheranta A., Mannelin M. Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity// Diabetes Care. 2003; 26: 3230–3236.
14. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J. et al. Prevention on type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance// New England Journal of Medicine. 2001; May 3 (344): 1343–1350.
15. Am. College of Physicians. The effect of diet and exercise or Metformin on metabolic syndrome// AHJ. 2005; 142 (8): 1–42.
16. Targerson J. XENDOS— a Unique Advantage Abstract Book Satellite Symp, May 2003, Helsinki.
17. Chiasson J. L., Josse R. G., Gomis R. et al. STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial// JAMA. 2003, Jul 23; 290 (4): 486–494.
18. Jeon C. Y.,Lokken R. P.,Hu F. B.,Van Dam B. M.Physical activity of moderate intensity and risk of type 2 diabetes//Diabetes Care. 2007; 30:p.744–752.
19. Knowler W. C., Barrett-Connor E., Fowler S. E., Hamman R. F., Lachin J. M., Wallker E. A., Nathan D. M. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin//N Engl J Med.2002, Feb 7; 346 (6):393–403.
20. Chiasson J. L., Josse R. G., Gomis R., Hanefeld M., Karasik A. , Laakso M. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial// Lancet. 2002; 359: 2072–2077.
21. Чазова И. Е., Мычка В. Б., Беленков Ю. Н. и др. Первые результаты Российской программы по изучению эффективности применения Акарбозы у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и артериальной гипертонией// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004, № 3 (6), с. 66–73.
22. Lehmann T., Bobbioni-Harsch E. et al. Acarbose improves indirectly both insulin resistance and secretion in obese type 2 diabetic patients// Diabetes Metab. 2002; 28: 195–200.
23. Dreval A. V. Seven subtypes of diabetes mellitus revealed in IVGTT. Abstract # P1–14, p.74. Absract book, European Congress of Endocrinology, 3–7 Sept 2005, Goteborg, Sweden.
24. Древаль А. В. Идентификация параметров одночастевых моделей внутривенного теста толерантности к глюкозе (обзор литературы)// Лабораторное дело. 1988, № 1, с. 3–8.
25. Древаль А. В. Двумерный параметр кинетики глюкозы в диагностике сахарного диабета// Лабораторное дело. 1988, № 4, с. 47–54.
26. reval A. V. An indirect estimation of hepatic glucose production in IVGTT; simple and reliable calculation of glucose kinetics parameters. Diabetes and Metabolism, August 2003, 18 th International Diabetes Federation Congress, Paris 24–29, 2003, Abstract 1934.
27. World Health Organization: Definition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications: Report of a WHO consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Geneva, World Health Org., 1999 (WHO/NCD/NCS/99.2)
28. Адрес в сети Интернет: www.diabet.ru/ivgtt/ivgtt en.htm.
29. Levy J. C., Mattheus D. R., Hermans M. P. Correct homeostasis model assessment (HOMA) evaluation uses the computer program (Letter)// Diabetes Care. 1998, 21:2191–2192.
30. Адрес в сети Интернет: www.OCDEM.ox.ac.uk.

Распределение лиц с различными ранними нарушениями углеводного обмена в исследуемые группы

Динамика основных клинико-лабораторных показателей до и после лечения

Рисунок. Динамика продукции глюкозы печенью (Н) и скорости элиминации глюкозы из крови (k) у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена на фоне лечения метформином, акарбозой и в контроле