Хронический эндометрит (ХЭ)— клинико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую трансформацию и рецепторный статус слизистой оболочки тела матки.
С позиций общей патологии течение инфекции с тенденцией к хронизации можно было бы отнести к «синтаксическим» вариантам, при которых биосистема «…предпочитает существовать с патогеном, активное отторжение которого сопряжено с большими трудностями, энергетически не выгодно или вообще нереально в силу специфики пускового фактора». Наиболее устоявшейся на сегодняшний день является точка зрения о возникновении ХЭ в результате дисбаланса между гормональной и иммунной системами организма, с одной стороны, и патогенами— представителями микробиоценоза, с другой.
В современных условиях ХЭ характеризуется рядом особенностей: изменением этиологической структуры с увеличением значимости вирусной и условно-патогенной флоры, ростом резистентности флоры к фармакотерапии, трансформацией клинической симптоматики в сторону стертых форм и атипичного течения, длительными сроками терапии и ее высокой стоимостью. В 95% случаев эндометрит является экзогенным (первичным), вызванным штаммами микроорганизмов, передающихся половым путем, а также возникающим после внутриматочных лечебных и диагностических манипуляций. Лишь в 5% случаев эндометрит является вторичным и развивается при попадании инфекции из экстрагенитальных очагов гематогенным, лимфогенным или нисходящим путем. «Интегральными» возможно назвать клинические классификации ХЭ (C. Buckley, H. Fox (2002) и T.C.Michels (1995)). Согласно им выделяют специфический (обусловленный бактериальной флорой, вирусами, грибами, хламидиями, микоплазмами) и неспецифический варианты ХЭ, при котором специфическая флора из эндометрия не выделяется.
Поддержание стерильности эндометрия за счет циклического отторжения функционального слоя во время менструации на протяжении нескольких десятилетий заставляло исследователей сомневаться в существовании хронической формы эндометрита. В дальнейшем было доказано вовлечение в хронический воспалительный процесс не только функционального, но и не отторгающегося базального слоя эндометрия.
Изучение микробного пейзажа эндометрия имеет сравнительно недолгую историю. Факт персистирования микоплазмы в эндометрии упоминается впервые в работе Koren Z. (1978). В эндометрии обнаружена персистенция более 20 видов микроорганизмов условно-патогенной группы. Всего выделено 129 штаммов, в том числе облигатные анаэробы— 64% (бактероиды, эубактерии, пептострептококки, клостридии), микроаэрофилы— 31,8% (генитальные микоплазмы и дифтероиды), факультативные анаэробы— 12%. Только у 14% женщин выделены монокультуры, у остальных обнаружены ассоциации 2–6 видов микроорганизмов. Вполне возможно, что антиген персистирующей инфекции «запускает» иммунный ответ с реакцией гиперчувствительности замедленного типа. Из числа обследованных нами пациенток с предшествующими неудачами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и морфологически подтвержденным ХЭ у 76% при микробиологическом исследовании содержимого полости матки был выявлен возбудитель инфекционного процесса (Enterococcus fecalis— 20%, Staphylococcus epidermidis— 28%, Staphylococcus spp. — 16%, Ureaplasma urealyticum— 24%, вирус простого герпеса (ВПГ)— 12%, цитомегаловирус (ЦМВ)— 8%, в большинстве случаев наблюдались ассоциации микроорганизмов), у 24% пациенток проведенное исследование не позволило выявить возбудителя.
Защитные механизмы при внутриматочной инфекции делят на специфические и неспецифические. Среди неспецифических антимикробных механизмов, действующих на клеточном уровне, следует отметить фагоцитоз с помощью макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов. Неспецифические гуморальные факторы включают белок плазмы трансферрин, связывающий железо, необходимое для роста многих бактерий; опсонины, усиливающие фагоцитарную активность клеток; лизоцим цервикальной слизи, бетализин, выделяющийся тромбоцитами в очаге воспаления. К специфическим факторам защиты относят: Т-лимфоциты, иммуноглобулины. Однако, несмотря на достаточно четкие представления о секреторной иммунной системе слизистых оболочек пищеварительного трак��а и дыхательных путей, сведения об иммунной системе эндометрия и ее значении для женских половых путей остаются немногочисленными.
Широко освещен в литературе вопрос факторов риска развития ХЭ. По нашим данным, наиболее значимыми (р<0,05) факторами риска возникновения ХЭ у пациенток репродуктивного периода с нарушением менструальной функции являются: возраст старше 30 лет, наличие заболевания мочевыделительной системы; аборты и роды (в том числе преждевременные) в анамнезе, хронический сальпингоофорит и полипы эндометрия в анамнезе, оперативные вмешательства на органах репродуктивной системы.
Трудности диагностики, клинической и морфологической верификации ХЭ влияют на оценку частоты заболевания. Частота ХЭ от общего числа биопсий эндометрия колеблется от 2,3% до 19,2%. Диагностические подходы верификации ХЭ непрерывно видоизменялись на протяжении последних десятилетий: от формулировки «диагноза отчаяния», после исключения других причин, вызывающих нарушение менструального цикла, до «золотых стандартов» морфологического подхода, позволившего шире взглянуть на эту проблему. Сегодня диагноз базируется на комплексной оценке целого ряда клинических, морфологических, инструментальных данных. Комплексный метод диагностики ХЭ позволил улучшить верификацию данной патологии на 64,6% по сравнению с гистологическим подтверждением ХЭ после проведения только кюретажа эндометрия.
Хронические воспалительные процессы внутренних половых органов у женщин репродуктивного возраста рассматрива.тся как полисистемное заболевание. В этой связи клиника ХЭ складывается из нарушений менструальной, репродуктивной функции, а также вторичных нарушений, касающихся других органов и систем, с которыми связано течение адаптационных процессов в организме женщины.
Существование стойкого очага воспаления в малом тазу приводит к нарушению менструального цикла у 45–55% больных, что проявляется в виде мено- и метроррагий, олиго- и опсоменореи (опсоолигоменореи), альгодисменореи, аменореи у 21% пациенток. Самыми частыми жалобами у 80–90% пациенток с ХЭ являются межменструальные кровянистые выделения, меноррагии, контактные кровянистые выделения. Метроррагия на фоне ХЭ связана с повышением проницаемости сосудов эндометрия в период овуляции. По нашим данным в 34,1% случаев у пациенток с нарушением менструальной функции на фоне ХЭ отмечается следующий симптомокомплекс: гиперполименорея, метроррагия, хронические тазовые боли.
Вместе с тем существует мнение, что изолированный ХЭ не имеет коррелляции с болевым синдромом и нарушением менструальной функции. При этом клиника аномального маточного кровотечения, боли внизу живота, болезненность тракций за шейку матки связаны с хроническим воспалением верхнего отдела внутренних половых органов. В связи с чем ХЭ возможно рассматривать в качестве маркера хронического воспалительного процесса верхнего отдела гениталий, морфологически определяя эндометрит в соответствии с критериями, предложенными N. B. Kiviat et al., 1990.
В некоторых исследованиях было высказано предположение о том, что нарушения ангиогенеза могут быть причиной аномального маточного кровотечения. При этом преобладающее значение в ангиогенезе сосудов эндометрия принадлежит эстрогенам, сосудистому эндотелиальному фактору роста, интерлейкинам (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), фактору роста фибробластов.
L. A. Salamonsen et al. (2002) выдвинули концепцию, которая объясняла нарушения менструальной функции при ХЭ следующим образом. Менструация является активным процессом, находящимся под контролем матриксных металлопротеиназ и зависящим от их активности. Матриксные металлопротеиназы— это протеолитические ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс и способствующие отторжению функционального слоя эндометрия. В соответствии с рабочей гипотезой, выработка матриксных металлопротеиназ супрессируется прогестероном во время секреторной фазы, а резкое снижение его концентрации запускает синтез металлопротеиназ и дезинтеграцию экстрацеллюлярного матрикса. Привлеченные в эндометрий нейтрофильные лейкоциты выделяют активные молекулы, индуцирующие превращения матриксных металлопротеиназ, которые, в свою очередь, изменяют микроокружение и влияют на процессы отторжения эндометрия, приводя к гиперполименоррее или метроррагии.
Нарушение репродуктивной функции— одна из основных жалоб больных ХЭ. У больных с бесплодием частота ХЭ составляет в среднем 9,8% (от 7,8 до 15,4%). Среди женщин с верифицированным ХЭ в 60,4% случаев диагностируется бесплодие (в 24,8%— первичное бесплодие, в 35,6%— вторичное бесплодие), неудачные попытки ЭКО и переноса эмбрионов в анамнезе отмечены у 37% женщин.
Около 17% пациенток с привычным невынашиванием беременности в раннем сроке имеют явные либо косвенные признаки ХЭ. Ассоциация ХЭ и привычного невынашивания беременности отмечена в 60,5–86,7%. У данной категории пациенток вне беременности диагноз ХЭ гистологически верифицирован в 73%, в 87% случаев наблюдается персистенция условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии. Неравномерный фиброз стромы эндометрия при ХЭ обусловливает существенное снижение кровотока из-за редукции капиллярного русла. Возникающая при этом ассинхронность рецепторного аппарата эндометрия приводит к неполноценной секреторной трансформации эндометрия, нарушает прегравидарную перестройку слизистой оболочки тела матки и является субстратом формирования привычного невынашивания беременности и бесплодия.
Особая категория— это пациентки с неудачными попытками ЭКО. В литературе, посвященной проблемам ЭКО и невынашивания беременности, описаны различные вненозологические структурно-функциональные изменения в эндометрии, которые могут явиться самостоятельной причиной нарушений репродуктивной функции: расстройства субэндометриального кровотока, несоответствие структуры эндометрия дню менструального цикла, склеротические и иммунологические изменения в эндометрии. Несостоявшаяся имплантация может свидетельствовать о патологии эндометрия, а сама процедура ЭКО, как инвазивное вмешательство в полость матки, является фактором риска развития ХЭ. В связи с этим для диагностики патологии эндометрия у женщин, впервые вступивших в циклы ЭКО, оправдано применение клинико-аппаратных методов. По нашим данным чувствительность этой методики составляет 76%, при специфичности— 100%. В наших исследованиях, на основании клинико-аппаратного обследования у 56% пациенток с несостоявшейся имплантацией в циклах ЭКО, был заподозрен ХЭ, который в дальнейшем морфологически верифицирован в 74%.
Ультразвуковое исследование органов малого таза— один из клинико-аппаратных методов— является, по сути, скрининговым. Характерным эхографическим признаком ХЭ является изменение структуры эндометрия, что выражается в возникновении в зоне срединного М-эха участков повышенной эхогенности различной величины и формы. Внутри участков выявляются отдельные зоны неправильной формы и сниженной эхогенности. В полости матки могут определяться пузырьки газа, иногда с характерным акустическим эффектом «хвоста кометы». В базальном слое эндометрия часто визуализируются четкие гиперэхогенные образования диаметром до 0,1–0,2 см, представляющие собой очаги фиброза, кальциноза. В некоторых случаях определяется расширение полости матки до 0,3–0,7 см за счет жидкостного содержимого. Для пациенток с ХЭ и нарушением репродуктивной функции в 73–94% случаев характерны нарушения гемодинамики в сосудах матки и в сосудистом бассейне малого таза. У пациенток с ХЭ выявляется эхографическая несимметричность васкуляризации миометрия (в 49% случаев); снижение конечной диастолической скорости в маточных артериях (в 1,5 раза); повышение углонезависимых индексов кривых скоростей кровотока на всех уровнях сосудистого дерева матки.
На основании собственных данных, наиболее значимыми гистероскопическими признаками у пациенток с нарушением менструального цикла на фоне ХЭ явились: неравномерность окраски эндометрия, гиперемия эндометрия. Достоверных различий среди таких гистероскопических признаков, как выраженность сосудистого рисунка, неравномерности толщины эндометрия, истончение эндометрия, наличие полиповидных складок эндометрия, в группе контроля не выявлено.
На сегодняшний день морфологическое исследование эндометрия на 7–10-й день менструального цикла является «золотым стандартом» диагностики ХЭ. На основании клинической картины гистологическое подтверждение ХЭ получают у 65–70% женщин с подозрением на воспалительные заболевания органов малого таза. По мнению Б. И. Железнова и Н. Е. Логиновой существующие различия в трактовке гистологических особенностей ХЭ обусловлены наличием вариантов, которые определяются особенностями общей и тканевой реактивности, продолжительностью течения заболевания, наличием обострений и степенью их выраженности. Морфологическую картину, имеющую некоторое сходство с ХЭ, можно наблюдать при лейомиоме с деформацией полости матки, а также в результате использования внутриматочного контрацептива. Сложилось мнение о существовании следующих морфологических критериев ХЭ: наличие плазматических клеток в строме эндометрия, лимфоидных инфильтратов вблизи кровеносных сосудов и устьев желез, неравномерный фиброз стромы, склеротические изменения стенок спиральных артерий.
Вместе с тем об ограниченном значении плазмоцитов, как критерия диагностики ХЭ, может свидетельствовать факт отсутствия корреляции между выраженностью клинической картины и количеством плазмоцитов в эндометрии. Плазматические клетки обнаруживают у 9% женщин без признаков инфекции и без клиники ХЭ. По мнению M. Heatley (2004), не обнаружившего ассоциаций между клинической манифестацией (за исключением маточных кровотечений) и распределением, интенсивностью или частотой встречаемости различных типов клеток (лимфоцитов, эозинофилов, плазмоцитов и нейтрофилов), нет специфического клинического синдрома, ассоциированного с присутствием плазмоцитов в эндометрии.
При сравнении динамики экспрессии рецепторов в течение цикла на фоне ХЭ с нормой выявлено смещение пика уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в сторону средней и поздней стадий фазы пролиферации, в то время как в нормальном эндометрии пик приходится на овуляцию. Было выявлено достоверно более раннее истощение рецепторного аппарата: резкое снижение экспрессии эстрогеновых рецепторов с началом фазы секреции как в железах, так и в строме эндометрия; аналогичные изменения характерны для экспрессии рецепторов прогестерона в железах, тогда как из стромальных клеток эти рецепторы исчезают более медленно. Наличием данных нарушений рецепторного аппарата можно объяснить нарушение процессов пролиферации функционального слоя эндометрия, неполноценность и асинхронию (с отставанием желез от стромы) секреторной трансформации.
Исследование уровня сывороточных цитокинов выявило следующие особенности. Повышение содержания в сыворотке крови ИЛ-1b имело место в 52% случаев, повышение TNF-альфа— в 64% случаев, повышение ИЛ-4— в 24% случаев. Повышения в сыворотке крови ИЛ-8 ни у одной пациентки не было зарегистрировано. Установлена достоверно значимая (p<0,05) прямая корреляционная зависимость между содержанием в сыворотке крови ИЛ-1b, TNF и ИЛ-4 со значительным количественным преобладанием ИЛ-4.
Лечение ХЭ, по мнению большинства авторов, должно быть комплексным, включающим антибактериальную метаболическую, антиоксидантную, иммуномодулирующую терапию и физиолечение. Критериями эффективности терапии пациенток с ХЭ являются: купирование клинических симптомов, восстановление эхографической картины эндометрия, элиминация или снижение активности инфекционного агента, восстановление морфологической структуры ткани и восстановление фертильности.
Современным считается этапный подход в лечении ХЭ. На I этапе проводится элиминация инфекта, II этап включает лечебные мероприятия, направленные на восстановление морфофункционального потенциала ткани эндометрия. Такой подход направлен не только на устранение причин, вызвавших воспалительный процесс, но и на ликвидацию его последствий, включающих устранение вторичных повреждений, ишемии ткани, восстановление локальной гемодинамики, рецепторного аппарата эндометрия. В отношении необходимости проведения антибиотикотерапии существуют различные точки зрения. Так, по мнению В. П. Сметник (1995), антибиотики могут быть использованы при появлении признаков обострения эндометрита, а назначение их в период ремиссии не обосновано. Напротив, по мнению J. Ross (2004), до тех пор пока клиническая диагностика ВЗОМТ остается неточной, акцент следует сместить на скрининговые программы и быстрое эмпирическое использование эффективных антибиотиков для контроля за заболеванием. При первичном обращении, в большинстве случаев, пациенткам проводится эмпирическая антимикробная терапия в виде комбинаций фторхинолонов и нитроимидазолов, цефалоспоринов III поколения, макролидов и нитроимидазолов, сочетания защищенных пенициллинов с макролидами, антимикотическая, противовирусная терапия.
Наш опыт лечения пациенток репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции на фоне ХЭ свидетельствует об эффективности использования комплексного применения антибиотиков в сочетании с внутриматочным электрофорезом или внутриматочным введением медицинского озона, с последующим приемом оральных контрацептивов. В рамках проведения этиотропной терапии нами использовались антибиотики широкого спектра действия группы полусинтетических тетрациклинов и фторхинолонов третьего поколения: доксициклин (Юнидокс Солютаб, таблетки 100 мг), по 1 таблетке 2 раза в день, курсом 12–14 дней, спарфлоксацин (Спарфло, таблетки по 200 мг), в первые сутки лечения 2 таблетки, далее по 1 таблетке в сутки курсом 12–14 дней. Методикой «на трех иглах» через двухпросветный катетер мы вводили в полость матки озонированный физиологический раствор (концентрация озона 2000–4000 мкг/л) общим объемом 400–800 мл на процедуру. Процедуры проводились 1 раз в день через день, по 3–5 процедур на курс. Хорошо зарекомендовала себя методика сочетанного применения ципрофлоксацина (Ципролет, раствор для инфузий, 200 мг на процедуру) либо азитромицина (Сумамед, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг на процедуру) с последующим электрофорезом: электроды располагали над лоном и на поясничной области. С целью нормализации взаимоотношений в оси гипоталамус–гипофиз–яичники, нормализации рецепторного профиля эндометрия рекомендовался прием оральных контрацептивов по стандартной контрацептивной схеме в течение 6 месяцев (Логест, Новинет). Данный метод позволяет повысить клиническую эффективность лечения, снижая относительный риск неэффективности лечения на 18,9%, абсолютный риск на 14,5%, при этом получая значимую экономическую эффективность с использованием анализа «затраты-эффективность».
У женщин с нарушениями репродуктивной функции обязательным элементом в комплексном лечении хронического эндометрита, кроме описанной выше этиотропной, является терапия, направленная на улучшение метаболических процессов в эндометрии и восстановление его рецептивности. Эта комплекс предполагает использование фазовой гормонотерапии и метаболитов. Проведение комплексного лечения позволяет достоверно увеличить вероятность имплантации. Фазовая гормональная терапия проводится с помощью Дивигеля по 1–2 саше с 1 по 15 день и Утрожестана с 16 по 25 день цикла. С положительным эффектом применяли препараты заместительной гормональной терапии: Фемостон (1/10 мг), Фемостон (2/10 мг). Метаболическая терапия проводилась по следующей схеме. На первом этапе в течение 10 дней проводили внутривенные капельные инфузии следующих препаратов: депротеинизированного гемодеривата крови телят (Актовегин 5,0 мл на процедуру) через день, водного экстракта листьев артишока полевого (Хофитол 5,0 мл на процедуру) через день, инозин (Рибоксин 2%— 10,0 мл) и аскорбиновой кислоты (5% — 5,0 мл) ежедневно. Терапия второго этапа проводилась в течение 30 дней и включала в себя препараты: депротеинизированный гемодериват крови телят (Актовегин, таблетки 200 мг, 2 раза в день), метионина 250 мг, по 1 таблетке 3 раза в день; глутаминовой кислоты по 1 таблетке 3 раза в день, Токоферола ацетата 200 мг, по 1 капсуле 2 раза в день; аскорбиновой кислоты 250 мг, по 1 драже 3 раза в день, Вобэнзима по 5 таблеток 3 раза в день в течение 7 дней, затем по 3 таблетки 3 раза в день до 30 дней. В наших исследованиях комплексная терапия хронического эндометрита, проведенная перед циклами ЭКО, способствовала созданию благоприятных условий для наступления беременности в 67% случаев.
По вопросам литературыобращайтесь в редакцию.
Е. Б. Рудакова, доктор медицинских наук, профессор А. А. Лузин, О. Н. Богданова, С. И. Мозговой, кандидат медицинских наук, доцент, О. А. Лобода, М. А. Пилипенко, О. М. Бурова ОмГМА, ОмОКБ, ОмЦРМ, Омск.
Купить номер с этой статьей в pdf