Фотоаллергический контактный дерматит как следствие наружного применения нестероидных противовоспалительных препаратов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в мировой медицинской практике принадлежат к числу наиболее часто назначаемых и потребляемых большинством населения лекарственных средств. Это объясняется особым спектром фармакологической активности НПВП — противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами. Такого одновременного сочетания положительных эффектов не наблюдается ни у одного из известных медикаментов. Наряду с ревматическими заболеваниями, НПВП чрезвычайно широко применяются практически во всех разделах медицины. По некоторым данным в мире ежегодно выписывается более 60 млн рецептов только на неаспириновые НПВП. Однако реальное число пациентов, принимающих НПВП, значительно больше, так как некоторые препараты разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных форм. На их долю приходится более 20% лекарственных назначений стационарным больным. Как правило, выбор НПВП является эмпирическим и во многом основывается на личном мнении врача и прошлом опыте больного. В связи с таким широким использованием данной группы препаратов остро встает вопрос о побочных эффектах, что делает актуальным применение местной терапии, которой в настоящее время уделяется достаточно много внимания [2]. Несмотря на то, что топическое применение данных препаратов частично решает проблему ятрогении, у наружных форм НПВП есть своя «ахиллесова пята». Современные данные дерматологов свидетельствуют о возросшей частоте нежелательных реакций на кожу некоторых местно применяемых НПВП [6, 7, 10, 12, 19]. Кроме того, со временем число лекарственных препаратов, использующихся локально, увеличилось, и в итоге возросло число нежелательных реакций преимущественно со стороны кожи [23]. Например, фотоаллергический контактный дерматит (ФАД) раньше считался редкостью, однако, учитывая необычные клинические проявления, наблюдающиеся в некоторых случаях, а также выявление новых веществ-«виновников», распространенность ФАД, возможно, существенно недооценивается [8]. ФАД развивается вследствие сочетанного действия аллергического и/или токсического фотосенсибилизирующего вещества и солнечного облучения и является результатом классической реакции гиперчувствительности кожи, опосредуемой Т-лимфоцитами (реакция замедленной гиперчувствительности). Клиническая картина ФАД характеризуется острым течением и появлением на коже отека, эритемы, папул, пузырей. Пациенты жалуются на сильную боль, зуд, которые могут предшествовать высыпаниям. Данный дерматит обычно развивается через сутки или позднее после солнечного облуч��ния, участки пораженной кожи имеют нечеткие границы, совпадающие с местом контакта аллергена, кроме того, в процесс могут вовлекаться и необлученные области. Реже отмечается более тяжелое течение с ухудшением общего состояния [1, 8]. Как и при аллергическом контактном дерматите, изменения обычно проходят после прекращения контакта с фотоаллергеном. Иногда возможны рецидивирующие транзиторные или стойкие реакции на свет (хронический актинический дерматит), которые могут продолжать возникать даже после устранения первопричины. В литературе известно множество примеров контактных фотоаллергенов, среди которых в последнее время выделяют наружные формы НПВП. По некоторым данным, среди «локальных» виновников ФАД эти лекарственные средства занимают лидирующие позиции [8]. На юге Европы, а также в северных солнечных регионах, например, в Шотландии [11], Южной Швеции [10] и даже в Бельгии [17], все чаще сообщается о ФАД вследствие аппликационного применения кетопрофена. Во Франции были изменены условия применения отдельных НПВП, в частности кетопрофена [4], после регистрации большого количества случаев фотоаллергии на него [22].

В связи с этим система фармаконадзора Испании (SEFV), начиная с 1982 г., обеспокоенная сообщениями о неблагоприятных реакциях со стороны НПВП для местного применения, регистрировала в своей базе имеющуюся информацию [5]. Эти данные, собиравшиеся с 1996 по 2001 г. (включительно), изучались ретроспективно обсервационным методом. Результаты получены из историй болезни, которые включали жалобы больных на контактную аллергию и/или фотоаллергию после применения топических НПВП и результаты аппликационного и фотоаппликационного теста (патч-тест или фотопатч-тест). Исследования проводились в отделениях дерматологии госпиталя de Cruces и госпиталя de Galdakao провинции Бискайи в Испании, которые обслуживают 73% популяции (828 239 жителей). Из 139 установленных случаев контактных реакций кожи на местно применявшиеся НПВП у 101 пациента регистрировались аллергические реакции, причем из них в более половине случаев (59,7%) явления фотоаллергии, а наибольшее количество эпизодов связано с применением кетопрофена. На втором месте оказался пироксикам, на третьем — этофенамат, затем следовали салицилаты, диклофенак и фепрадинол. Необходимо отметить, что кетопрофен также являлся основной причиной фотоаллергии (в 81,9% случаев), другие НПВП были далеко позади [5]. Это обстоятельство можно объяснить тем, что кетопрофен относится к наиболее фотореактивной группе — производным 2-арилпропионовой кислоты. Под действием ультрафиолетового света происходит превращение кетопрофена в CO

₂ и 3-этилбензофенон, молекулу, ответственную за фотоаллергию [14, 20]. С другой стороны, в исследовании установлено незначительное количество случаев фотодерматита на другие представители данной фармакологической группы. Одним из объяснений такого явления может быть то, что прочие активные вещества арилпропионовой группы характеризуются очень слабым спектром поглощения, что затрудняет образование фотоактивного производного (3-этилбензофенона). Например, диклофенак, хотя и был самым часто продававшимся НПВП для местного применения в Испании, послужил причиной только 3 случаев аллергии и не вызывал ФАД. Этот факт может объясняться биохимической теорией, выдвинутой Moore D. E. (2002), который доказал, что диклофенак под действием ультрафиолетового облучения теряет заместителя хлора, его кольцо замыкается и образуется вещество со слабым фототоксическим действием. При этом формируются коротко живущие свободные радикалы, которым трудно достичь биологических структур для осуществления фоточувствительной реакции [18].

Многие придерживаются мнения, что существует соответствие между частотой использования наружных НПВП и числом случаев аллергической реакции на них. Однако проведенные исследования говорят об обратном. Подразделением фармаконадзора Испании сопоставлены уровни продаж различных наружных форм НПВП и количество обращений пациентов за помощью в связи с возникшими осложнениями на них. Данный анализ позволил установить, что число случаев аллергической реакции на некоторые широко использующиеся НПВП в Испании (диклофенак и пикетопрофен) незначительно. С другой стороны, отмечается диспропорция в отношении кетопрофена, с применением которого связано большинство случаев аллергии, хотя он используется наполовину реже диклофенака и даже реже, чем пикетопрофен [5]. Схожие исследования проведены бельгийскими дерматологами L. Matthieu, L. Meuleman, E. Van Hecke и др. в 2004 году. После того как местное использование кетопрофена (Фастум

^® гель) стало весьма популярным в Бельгии, врачи столкнулись с возрастающим количеством случаев, главным образом, фотоаллергического дерматита. Кожные проявления ФАД характеризовались островоспалительными проявлениями и отличались длительностью течения. Практически у всех пациентов имелись сведения о солнечном облучении. Авторы наблюдали 20 больных, жалующихся на высыпания на коже после местного применения кетопрофена. Патологический процесс носил островоспалительный полиморфный характер: зудящий папуловезикулярный дерматит наблюдался у 10 пациентов; изменения буллезного характера отмечались у 6; выраженный отек, напоминающий рожу, имелся у 2 больных; 1 пациент жаловался на высыпания, напоминающие многоформную эритему. Очаги располагались на месте аппликации, но у 11 пациентов возникла диссеминация процесса. Тяжелое течение наблюдалось у 9 больных, которым потребовалась системная кортикостероидная терапия, и 5 пациентов были госпитализированы. Длительная фоточувствительность (4 месяца) прослеживалась у 1 пациента.

В связи с этим Бельгийская группа по изучению контактного и экзогенного дерматита (BCEDG) решила в 2001 г. провести проспективное открытое исследование с применением патч-тестов и фотопатч-тестов с Фастум^® гелем и его компонентами у всех 20 пациентов с дерматитом, вызванным кетопрофеном. Наблюдение показало наличие контактного фотодерматита у 17 пациентов, контактного дерматита у 1 пациента и контактной аллергии, усиливающейся под влиянием света, у 2 пациентов. Кроме установленной реакции на действующее вещество — кетопрофен, 5 пациентов прореагировали на компоненты ароматизаторов (5% масло лаванды и/или 5% неролиевое масло) в спирте.

Точный механизм образования фотоаллергена под действием ультрафиолета или света видимой части спектра изучен недостаточно. В настоящее время актуальны две теории механизма фотоаллергической реакции [8]. Первая основывается на том, что специфический хромофор (молекула, способная поглощать свет) под действием солнечного излучения образует свободные радикалы, которые затем ковалентно связываются с белками организма. В результате возникают соединения, обладающие антигенными свойствами и вызывающие аллергические реакции замедленного типа [15]. Во втором варианте теории возможно образование стабильного фотосоединения, которое действует как гаптен, способный конъюгироваться с белками организма и приводить к образованию полного антигена [8]. После образования полного антигена патогенез ФАД становится полностью сходен с патогенезом аллергического контактного дерматита. Кожные изменения возникают после того, как циркулирующие активированные T-клетки будут доставлены к тем областям кожи, на которые осуществлялось воздействие, и распознают данный фотоаллерген [8, 15]. Продолжительность реакции на действие света после прекращения аппликации фотоаллергена варьирует и зависит от конкретного фотосоединения. Как и при аллергическом контактном дерматите, устранение фотоаллергена обычно приводит к стиханию дерматита. Но иногда, даже после устранения фотоаллергена, дерматит может при воздействии солнечного света продолжаться, протекая в виде рецидивов, длящихся до нескольких недель или месяцев. НПВП, такие как кетопрофен, часто являются причиной сохранения реакции пациентов на солнечный свет в течение до нескольких недель после прекращения местной аппликации [13]. Скорее всего, это объясняется задержкой действующего вещества (кетопрофена) в эпидермисе на срок, составляющий, как минимум, 17 дней [8, 21]. Кроме того, НПВП вызывают реакции при воздействии ультрафиолета (УФ) в диапазонах А и B, хотя для большинства фотоаллергенов спектр действия находится в УФ-А-диапазоне [3, 8].

Интересным является то, при ФАД, вызванном наружными формами НПВП, чаще наблюдается необычная локализация очагов. Фотоаллерген может быть перемещен с одного участка тела на другой, например, на контралатеральные области [6], в результате скрещивания ног или с помощью рук (эктопический дерматит) [13], а также известны случаи противоестественной локализации, как следствие «супружеского контакта» [16]. Кроме того, изменения в месте первоначальной аппликации могут отсутствовать, а последующее влияние солнца приводит к реакции как на подвергшихся, так и не подвергавшихся этому воздействию областях, что характерно для кетопрофена [6, 9].

Таким образом, следуя литературным данным, необходимо обратить внимание на фототоксичность кетопрофена и некоторых других НПВП при назначении их наружных форм. Конечно, НПВП, с одной стороны, являются препаратами, улучшающими качество жизни при многих заболеваниях, с другой стороны, имеют целый ряд нежелательных эффектов, среди которых следует учитывать фотоаллергический дерматит.

Литература

1. Иванов О. Л. Кожные и венерические болезни: Справочник. М.: «Медицина», 1997. 352 с.
2. Клиническое применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Учебное пособие для медицинских вузов/ Сост. О. В. Симонова, Б. Ф. Немцов. Киров: Кировская государственная медицинская академия
3. Adamski H., Benkalfate L., Delaval Y. et al. Photodermatitis from non-steroidal anti-inflammatory drugs// Contact Dermatitis. 1998:38: 171–174.
4. Agence Francе aise de Securiteґ Sanitaire des Produits de Santeґ. Gels de keґ toprofe` ne et reґ actions de photosensibiliteґ. Communiqueґ 7 julliet 2003 (http://afssaps.santefr/htm/10/filltrpsc/lp030701.htm).
5. Diaz R. L., Gardeazabal J., Pilarmanrique, Juan A., Rato N. and etc. Greater allergenicity of topical ketoprofen in contact dermatitis confirmed by use// Contact Dermatitis, 2006:54:239–243.
6. Durbize E., Vigan M., Puzenat E. et al. Spectrum of crossphotosensitization in 18 consecutive patients with contact photoallergy to ketoprofen: associated photoallergies to non-benzophenone-containing molecules// Contact Dermatitis, 2003: 48:144–149.
7. Durieu C., Marguery M. C., Giordano-Labadie F., Journe F., Loche F., Bazex J. Allergies de contact photoaggraveґ es et photoallergies de keґ toprofe` ne: 19 cas// Ann Dermatol Venereol, 2001:128:1020–1024.
8. Goossens A. Photoallergic contact dermatitis// Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2004; 20: 121–125.
9. Hindsen M., Bruze M., Zimerson E. Fotoallergi mot ketoprofen i sodra Sverige. Abstract of paper presented at the Svenska Lakaresallskapets Riksstamma, Program Sammanfattningar, 27–29 November, 2002: 149.
10. Hindsen M., Isaksson M., Persson L., Zimersson E., Bruze M. Photoallergic contact dermatitis from ketoprofen induced by drug-contaminated personal objects// J Am Acad Dermatol, 2004: 50:215–219.
11. Horn H. M., Humphreys F., Aldridge R. D. Contact dermatitis and prolonged photo-sensitivity induced by ketoprofen and associated with sensitivity to benzophenone-3// Contact Dermatitis, 1998; 38:353–354.
12. Jeanmougin M., Petit A., Manciet J. R., Sigal M., Dubertret L. Eczema photo-allergique de contact au ketoprofene// Ann Dermatol Venereol, 1996: 123: 251–255.
13. Le Coz C. J., Bottlaender A., Scrivener J. N. et al. Photocontact dermatitis from ketoprofen and tiaprophenic acid: Cross-reactivity study in 12 consecutive patients// Contact Dermatitis, 1998:38:245–252.
14. Le Coz C. J., El Aboubi S., Lefebvre C., Heid E., Grosshans E. Photoallergy from topical ketoprofen: a clinical, allergological and photobiological study. Abstract. Contact Dermatitis, 2000;42 (Suppl.):47.
15. Mang R., Krutmann J. Mechanisms of phototoxic and photoallergic reactions. In: Rycroft RJG, Menne T, Frosch PJ, Lepoittevin J-P, eds. Textbook of contact dermatitis, 3 rd edn. Berlin: Springer, 2001; 134–143.
16. Mastrolonardo M., Loconsole F.,Rantuccio F. Conjugal allergic contact dermatitis from ketoprofen// Contact Dermatitis,1994;30:110.
17. Matthieu L., Meuleman L., Van hecke E., Blondeel A., Dezfoulian B., Constandt L., Goossens A. Contact and photocontact allergy to ketoprofen. The Belgian experience// Contact Dermatitis, 2004:50:238–241.
18. Moore D. E. Drug-induced cutaneous photosensitivity. Incidence, mechanism, prevention and management// Drug Saf, 2002: 25:345–372.
19. Ortiz de Frutos F. J., De la Cuadra Oyanguren J. Fotodermatitis de Contacto. En: Dermatitis de contacto, Gimenez Camarasa J. M. (ed): Madrid, Aula Medica SA, 1999: pp. 39–51.
20. Pigatto P., Bogardi A., Legori A., Valsecchi R., Picardo M. Cross-reactions in patch testing and photopatch testing with ketoprofen, thiaprophenic acid, and cinnamic aldehyde// Am J Contact Dermat, 1996:7:220–223.
21. Sugiura M., Hayakawa R., Kato Y., Sugiura K., Hashimoto R. 4 cases of photocontact dermatitis due to ketoprofen// Contact Dermatitis, 2000; 43:16–19.
22. Veyrac G., Paulin M., Milpied B., Bourin M., Jolliet P. Bilan de l’enquete nationale sur les effets indersirables cutanes du ketoprofen gel enregistres entre le 01/09/1996 et le 31/08/2000//Therapie, 2002:57:55–64.
23. White I. Phototoxic and photoallergic reactions. In: Rycroft RJG, Menneґ T, Frosch PJ, Lepoittevin J-P, eds. Textbook of contact dermatitis, 3 rd edn. Berlin: Springer, 2001.

Ю. А. Галлямова, доктор медицинских наук, доцент РМАПО, Москва