Ренессанс диуретической терапии для индапамида в пролонгированной форме

Кардиоваскулярная патология является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире, а в России в особенности. Недостаточный контроль артериального давления является причиной 29% смертельных случаев ежегодно и обуславливает развитие до 62% цереброваскулярных заболеваний и 49% ишемической болезни сердца (ИБС). Артериальная гипертония (АГ) является важнейшим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а должный контроль АГ способен снизить риски инсульта головного мозга на 35–40% и ИБС — на 20–25% [1].

Из всех классов препаратов, используемых при длительном лечении гипертонической болезни, диуретики являются одним из самых «старых». Потенцируя эффект всех других лекарственных групп (кроме антагонистов кальция), они являются неотъемлемой частью комбинированной антигипертензивной терапии, которая весьма часто назначается уже на начальных этапах лечения больных с АГ. В Европейских [2] и Американских [3] кардиологических рекомендациях тиазидоподобные диуретики также в первую очередь рекомендуются к использованию при лечении АГ в режимах монотерапии или комбинации. Последние исследования показывают, что систолическое артериальное давление (САД) является более значимым предиктором смерти, инсульта и инфаркта миокарда, чем диастолическое артериальное давление (ДАД) в популяции населения свыше 55 лет, и диуретики остаются препаратами выбора среди пожилых пациентов и больных с систолической гипертензией [4]. В то же время в определенные периоды происходило некоторое «охлаждение» к тиазидоподобным диуретикам из-за неоптимального профиля безопасности и недостаточной эффективности, а также внедрения большого количества новых антигипертензивных препаратов других классов. Наличие частых осложнений диуретической терапии, таких как нарушение толерантности к глюкозе, ухудшение липидного профиля, повышение уровня мочевой кислоты заставило отказаться от высоких доз (50–100 мг) классического диуретика — гидрохлортиазида (ГХТЗ) [5, 6]. Однако в последние 20 лет антигипертензивная лекарственная терапия, основанная на использовании диуретиков, была вновь взята на вооружение, и одной из важнейших причин этого следует признать появление более современных тиазидоподобных диуретиков, таких как индапамид.

Индапамид является представителем нового поколения тиазидоподобных диуретиков, полученных из хлорсульфонамида, и уже имеет клиническую историю как эффективный антигипертензивный препарат с хорошей переносимостью. Его краткосрочное действие опосредовано влиянием на проксимальный отдел дистальных канальцев нефрона, что обуславливает наличие натрийуретического эффекта, характерного для представителей класса диуретиков. Однако у данного представителя семейства диуретиков существует и дополнительная антигипертензивная активность, проявляющаяся, прежде всего, вазодилатирующим эффектом [7]. Данное свойство обусловлено снижением сосудистой реактивности к ангиотензину, ангиотензину II, адреналину, норадреналину, тромбоксану А₂, а также угнетением процессов свободно-радикального окисления [8, 9]. Кроме того, описан и антисклеротический эффект препарата [10].

Несмотря на менее выраженный диуретический эффект этой группы препаратов в сравнении с ГХТЗ и, тем более, петлевыми диуретиками, стандартный индапамид при длительной терапии также способен вызывать нарушения электролитного состава. В частности, в Австралии в течение 15 лет было отмечено 87 случаев гипонатриемии и гипокалиемии при использовании индапамида; при этом число подобных случаев было больше, чем при использовании ГХТЗ [11].

Как известно, современный антигипертензивный лекарственный препарат должен сочетать в себе, с одной стороны, высокую эффективность и длительность контроля АД в течение суток, а с другой, назначаться только один раз в день (для достижения оптимальной комплаентности). Кроме того, в Европейских кардиологических рекомендациях подчеркивается желательность использования при гипертонической болезни меньших доз препаратов для достижения необходимого уровня АД с целью обеспечения безопасности терапии [2]. В соответствии с вышеуказанными рекомендациями, около 20 лет назад впервые была создана новая лекарственная форма индапамида с медленным высвобождением препарата. Данная форма уменьшает и «сглаживает» пиковую концентрацию препарата в плазме крови, что позволяет достичь его постоянного уровня и одновременно контроля АД в течение 24 часов. Например, один из дженериков (препарат «Равел СР») с оригинальной конструкцией гидрофобного матрикса в структуре препарата пролонгирует его эффект, увеличивая время высвобождения активной субстанции до 16 раз! В форме с медленным высвобождением была использована гораздо меньшая дозировка препарата — 1,5 мг вместо 2,5 мг. Теоретической базой для уменьшения дозировки послужили данные лабораторных исследований и двух достаточно крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ). В моделях на животных индапамид ретард в дозировке 1 мг/кг увеличивал натрийурез в 3 раза, а калийурез — в 1,2 раза; в то же время его более высокие дозы не приводили к росту натриуреза, увеличивая риск гипокалиемии, т. е. натрийуретический эффект достигался в гораздо меньших дозах, чем калийуретический [8].

В первом РКИ приняли участие 285 человек, которые были рандомизированы для приема индапамида с быстрым высвобождением в дозе 2,5 мг или в пролонгированной форме в дозе 1,5, 2,0 или 2,5 мг [12]. Препараты назначались в течение 2 месяцев после 1 месяца «отмывочного» периода. Результатом исследования стал вывод об отсутствии дозозависимого эффекта в отношении снижения САД и ДАД между индапамидом с быстрой формой высвобождения в дозе 1,5 мг и его медленной формой 2,5 мг.

Во втором слепом исследовании у 405 пациентов с умеренной гипертензией эффект индапамида немедленного высвобождения в сравнении с пролонгированной формой контролировался уже в течении трех месяцев [12]. Конечными точками в этом исследовании были не только уровень АД, но и уровень побочных эффектов, таких как гипокалиемия. При почти одинаковом снижении АД по окончании трех месяцев в обеих группах до 69% и 66% соответственно, частота гипокалиемии менее 3,4 ммоль/л в плазме крови встречалась значительно реже в группе больных, получавших пролонгированную форму (9%), по сравнению с использованием препарата с немедленным высвобождением (24%, p < 0,001). При удлинении исследования еще на 9 месяцев такие негативные метаболические осложнения, как увеличение уровней глюкозы крови, холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты, креатинина, зарегистрированы не были.

Кроме того, в других РКИ новая форма индапамида сравнивалась с классическим диуретиком ГХТЗ, а также другими антигипертензивными средствами. В 3-месячном РКИ антигипертензивной активности ретардного индапамида 1,5 мг, амлодипина 5 мг и ГХТЗ 25 мг на 605 пожилых пациентах, имеющих систолическую гипертензию, индапамид ретард и амлодипин показали более выраженный гипотензивный эффект, чем ГХТЗ [13]. В случае применения индапамида пролонгированного действия у пациентов установлена меньшая частота побочных эффектов (боли в спине, периферические отеки), чем у компараторов. В двойном слепом, контролируемом исследовании X-CELLENT действие индапамида ретард сравнивалось с эффектами кандесартана в дозе 8 мг/день, амлодипина 5 мг/день и плацебо у 1750 человек с эссенциальной гипертензией [14]. Каждый из препаратов оказался одинаково эффективен в контроле АД при сравнении с плацебо, а диуретик был более эффективен, чем амлодипин в отношении снижения САД. Как известно, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является неблагоприятным маркером развития АГ и коррелирует с сердечно-сосудистой смертностью [13]. В мультицентровом РКИ LIVE (LVH: Indapamide Versus Enalapril) [16] на 411 пациентах терапевтическая эффективность индапамида ретард в стандартной дозировке сравнивалась с эналаприлом 20 мг/сутки у пациентов с эссенциальной гипертензией и ГЛЖ. При наблюдении в течение одного года в группе ретардного индапамида было отмечено достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии при том, что снижение АД произошло в одинаковой степени. Сочетание сахарного диабета 2 типа с АГ достаточно часто приводит к развитию поражения почек и его раннего маркера — микроальбуминурии. Считается, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фактора достоверно уменьшают уровень микроальбуминурии при данных состояниях [17]. В исследовании NESTOR [18] на 570 пациентах с артериальной гипертензией индапамид ретард 1,5 мг в одинаковой степени с эналаприлом 20 мг у больных с АГ, сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией уменьшал уровень АД и альбуминурии (35% и 39% соответственно). Наконец, в метаанализе трех контролируемых, двойных, слепых исследований с общим количеством 1195 пациентов исследовались кратко- и долгосрочные метаболические эффекты лечения [19]. Все исследования проводились у пациентов с гипертензией легкой и средней степени тяжести. После 9–12 месяцев лечения индапамидом ретард в дозировке 1,5 мг/день не было отмечено достоверных изменений в уровнях глюкозы и липидов крови. Как в краткосрочном, так и в долгосрочном периодах нарушение функции почек не наблюдалось. В первые месяцы в сыворотке крови было установлено повышение уровня мочевой кислоты, который вернулся к прежнему показателю к концу года. Кроме того, было показано достоверное уменьшение ГЛЖ на фоне терапии.

В нескольких крупных российских исследованиях была показана эффективность оригинального препарата индапамида ретард при лечении лиц с артериальной гипертензией (АРГУС [20], МИНОТАВР [21]). Учитывая некоторые национальные особенности населения Российской Федерации, в частности, высокий уровень ССЗ заболеваний, особую ценность представляют исследования в нашей стране. Недавно были завершены российские и зарубежные исследования с первым европейским дженериком — препаратом «Равел СР», изучавшие эффективность, профиль безопасности и комплаентность данной ретардной формы препарата в сравнении с другими антигипертензивными препаратами, например ГХТЗ. При создании дженериков обязательным условием является тестирование препарата с точки зрения биоэквивалентности оригиналу. Испытания, проведенные в Чешcкой Республике несколько лет назад, показали идентичность лекарственной формы дженерика и оригинала.

Эффективность препарата «Равел СР» с замедленным высвобождением в стандартной дозировке 1,5 мг была изучена в исследовании, проведенном в Словении в 2005–2006 гг. у больных с артериальной гипертензией мягкой и умеренной степени на достаточно большой выборке больных (n = 1419). При этом 74% пациентов прежде уже получали антигипертензивную терапию. Кроме Равела СР, 77,2% больных продолжили прием ранее назначенных средств (эналаприл в 15,1% случаев, рамиприл — в 11,5%, аспирин — в 10,9% и симвастатин — в 7,5%). При проведении контрольного визита через 4–6 месяцев уровень исходного систолического АД снизился на 14,1% (p < 0,005), а ДАД — соответственно на 11,1% (p < 0,005). При этом установлен очень хороший профиль безопасности препарата: в 62,4% случаев целевой уровень АД был достигнут без каких-нибудь побочных результатов, а слабо выраженные нежелательные явления (сухость во рту, головокружение) отмечены только у 2,5% больных.

В исследовании БОЛЕРО («Базовое лечение и антигипертензивный эффект: препарат «Равел СР» у пациентов с артериальной гипертонией») [22] также в течение двух месяцев изучались профиль безопасности и влияние на качество жизни индапамида ретард и стандартного индапамида. Исследование было простым, открытым, контролируемым, последовательным, проспективным и достаточно обширным (n = 1068). Всем больным с эссенциальной гипертензией назначался препарат «Равел СР» в дозировке 1,5 мг/сутки. Через 2 месяца проводимой терапии было показано достоверное снижение как САД, так и ДАД на 18% и 15% соответственно, а также частоты сердечных сокращений (на 6%), уровня глюкозы крови (на 4%), креатинина (на 3%), общего холестерина (на 9%) и триглицеридов (на 8%). Чрезвычайно важным результатом исследования оказалось отсутствие достоверного влияния препарата на уровни калия и мочевой кислоты в крови. При сравнении результатов тестирования до и после курса терапии 10-летний риск смерти от ССЗ по шкале SCORE снизился почти в 2 раза. Качество жизни больных, изученное с помощью анкеты GQI (The Goeteborg Quality of the life Instruments) и САН (самочувствие, активность, настроение), также достоверно улучшилось.

Еще в одном открытом российском рандомизированном клиническом исследовании наблюдались 40 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с повышенным индексом массы тела ИМС (более 27 кг/м

²) [23]. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: в первой Равел СР принимался в стандартной дозировке 1,5 мг, а во второй — ГХТЗ в течение 12 недель с последующим переводом на Равел СР еще на 12 недель. В ходе исследования проводились суточное мониторирование артериального давления (СМАД), ЭхоКГ, определялись скорость распространения пульсовой волны и количество жировых отложений. Полученные в результате исследования данные в целом соответствовали международным РКИ — при монотерапии индапамидом ретард у большего числа больных, чем с ГХТЗ, удалось достичь целевого уровеня АД. При анализе данных СМАД Равел СР был более эффективен в контроле суточного профиля АД — показатель T/P (through-peak ratio) оказался достоверно ниже у пролонгированного препарата. Функциональные методы исследования также показали благоприятное действие Равела СР на сосудистую эластичность и, что очень важно, на уменьшение ГЛЖ при сравнении с группой с ГХТЗ. Что касается воздействия на липидный и углеводный профили, то в случае ГХТЗ достоверно увеличивалась гипергликемия и наблюдалась тенденция к повышению мочевой кислоты, в то время как препарат сравнения (Равел СР) подобных изменений не вызывал. Весьма интересным результатом оказался факт уменьшения жировых отложений при терапии пролонгированным препаратом при том, что индекс массы тела (ИМТ) снизился одинаково в обеих группах.

Таким образом, как по данным крупных мультицентровых международных исследований с оригинальным индапамидом пролонгированного действия, так и нескольких российских проектов с дженериком «Равел СР» была показана эффективность индапамида ретард при лечении легкой и умеренной артериальной гипертензии, в особенности у лиц пожилого возраста, с систолической гипертензией и ожирением. Кроме того, индапамид ретард показал лучшую безопасность при сравнении с гидрохлортиазидом и короткодействующим индапамидом, в частности, нейтральный метаболический эффект и низкий уровень калийуреза. Нефропротективная эффективность препарата была также показана при наличии микроальбуминурии и сахарном диабете, а кардиопротективная — по уменьшению степени гипертрофии левого желудочка.

Таким образом, Равел СР является современным низкодозовым и в то же время весьма эффективным препаратом, что позволяет считать его препаратом выбора при гипертонической болезни легкой и средней степени тяжести, у пожилых (при систолической гипертензии), у лиц с гипертрофией левого желудочка, а также сопутствующим сахарным диабетом и повышенным индексом массы тела.

Литература

1. Collins R., MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, short term reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context // Lancet 1990; 335 (8693): 827–838.
2. European Society of Hypertention-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertention // J. Hypertens. 2003: 21; 1011–1053.
3. Chobanian A. V., Bakris G. J., Black H. R. et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Bloodl Pressure, Hypertension. 2003: 42; 1206–1252.
4. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JAMA. 1991; 265: 3255–3264.
5. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) // JAMA. 2000: 283 (15); 1967–1975.
6. Psaty B. M., Smith N. L., Siscovick D. S. et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents // JAMA. 1997; 277: 739–745.
7. Calder J. A. Mechanism of antihypertensive action of thiazide diuretics and related drugs: direct vascular effects // J. Drug Dev. 1992; 4 (4): 189–198.
8. Bataillard A., Schiavi P., Sassard J. Pharmacological properties of indapamide: rationale for use in hypertension // Clin. Pharmacokinet. 1999; 37 (Supp. l): 7–12.
9. Campbell D. B., Brackman F. Cardiovascular protective properties of indapamide // Am J. Cardiol. 1990: 65; 11–27H.
10. Janeca P., Kojsova S., Jendekova L. et al. Indapamide-Induced Prevention of Myocardial Fibrosis in Spontaneous Hypertension Rats Is Not Nitric Oxide-Related // Physiol Res. 2007: 56; 825–828.
11. Chapman M., Hanrahan R., McEwen J., Marley J. Hyponatraemia and hypokalaemia due to indapamide // MJA. 2002; 176 (5): 219–221.
12. Ambrosini E., Safar M., Degaute J.-P. et al. Low dose antihypertensive thrapy with 1,5 mg sustained-release indapamide: results of randomised double-blind controlled studies. Eyropean Study Group // J. Hypertens. 1998; 16: 1677–1684.
13. Emeriau J. P., Knauf H., Pujadas J. O. et al. A comparison of indapamide SR 1,5 mg with both amlodipine 5mg and hydrochlorothiazide 25mg in elderly hypertensive patients: a randomized double-blind controlled study // J. Hypertens. 200: 19 (2): 343–350.
14. London G. M., SChmeider R., Calvo C. et al. On behalf of the X-CELLENT study investgators. Indapamide SR versus candesartan and amlodipine in hypertension: the X-CELLENT study // Am J. Hypertens. 2006: 19; 113–121.
15. Levy D., Garrison R. J., Savage D. D. et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study // N. Engl. J. Med. 1990. 322. 1561–1566.
16. Gosse P., Sheridan D. J., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patiens treated with indapamide SR 1,5mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study // J. Hypertens. 2000: 18 (10); 1465–1475.
17. Mattock M. B., Viberti G., Keen H. et al. Prospective study of microalbuminurea as predictor of mortality in NIDDM // Diabetes.1992. 41. 736–741.
18. Marre M., Garcia-Puig J., Kokot F. et al. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction hypertensive patients with type 2 diabetic: the NESTOR study // J. Hypertens. 2004: 22; 1613–1622.
19. Wiedermann P. Metabolic Profile of Indapamide Sustained-Release in Patients with Hypertention // Drug Safety.2001: 24; 1156–1165.
20. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В., Верещагина Г. Н. и соавт. Эффективность и переносимость индапамида при лечении артериальной гипертонии у больных пожилого возраста (результаты многоцентрового открытого несравнительного исследования в рамках Российской научно-исследовательской программы АРГУС) // Журнал. 2002; 42 (7): 25–5.
21. Мычка В. Б., Мамырбаева К. М., Масенко В. П. и соавт. Возможности фиксированной формы комбинации периндоприла с индапамидом в первичной профилактике цереброваскулярных осложнений у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. 5 (1). 31–36.
22. Глезер М. Г. Результаты программы «Базовое лечение и антигипертензивный эффект: препарат «Равель СР» у пациентов с артериальной гипертонией» (БОЛЕРО) // Гендерные аспекты. Проблемы женского здоровья. 2007. 3 (2). С. 3–10.
23. Недогода С. В., Барыкина И. Н., Брель У. А., Челяби Т. А. Возможность коррекции Равелом СР факторов риска при артериальной гипертензии на фоне ожирения // Системные гипертензии, приложение к Consilium Medicum. 2007. № 1. С. 17–21.

---

Н. Ш. Загидуллин, кандидат медицинских наук
Ш. З. Загидуллин, доктор медицинских наук, профессор
БГМУ, Уфа