Симптомы гриппа впервые были описаны более 2 тысяч лет назад. Известные с XVI в. пандемии заболевания уносили жизни миллионов людей во всем мире. Так, в период крупнейшей пандемии «испанского» гриппа (1918–1920 гг.) погибло более 20 млн человек. Несмотря на усилия практикующих врачей, микробиологов, иммунологов, заболеваемость гриппом и смертность от него и его осложнений остаются высокими.
Гриппу подвержены все возрастные группы. В 2002 г. в России зарегистрировали 1 млн 719 тыс. 106 случаев гриппа (1 190,6 случаев на 100 000 человек), что в структуре инфекционных заболеваний составило 6,2% [2]. Дети болеют гриппом в 4,6 раза чаще, чем взрослые. Пик заболеваемости в детском возрасте отмечен в группе 7–14-летних. Смертность от гриппа и его осложнений занимает первое место в структуре смертности среди всех инфекционных и паразитарных заболеваний.
Во время эпидемий частота госпитализаций по поводу гриппа и его осложнений среди пациентов моложе 65 лет с одним и более сопутствующим заболеванием составляет 56–63,5 случая на 100 000 человек, а у пациентов без сопутствующей патологии — 13–60 случаев на 100 000 человек [3]. В структуре смертности ведущее место занимают пациенты старше 65 лет — 80–90%, тогда как смертность среди пациентов 45–64 лет без сопутствующей патологии составляет примерно 2 случая на 100 000 человек [4].
Вирусология. Вирус гриппа относится к семейству ортомиксовирусов. Выделяют, в зависимости от содержания отдельных протеинов, три серологических типа вируса: А, В и С. При электронной микроскопии вирус выглядит как сферическая частица с располагающимися на поверхности гликопротеинами: гемагглютинином (Н) и нейраминидазой (N) [5].
Природным резервуаром вируса гриппа А являются птицы, редко — животные. Вирус гриппа В встречается только у людей, вирус гриппа С — у людей, свиней и, возможно, собак. Периодические пандемии и частые эпидемии, ассоциированные с высокой заболеваемостью и смертностью, связывают с вирусом гриппа А, реже — с вирусом гриппа В, а грипп С, как правило, протекает в инаппарантной (бессимптомной) форме и почти не влияет на уровень заболеваемости [1].
С учетом антигенных различий поверхностных гликопротеинов вирус гриппа А подразделяется на подтипы. Различают 15 подтипов гемагглютининов (Н1–Н15) и 9 подтипов нейраминидаз (N1–N9). Каждое изменение антигенной структуры поверхностных гликопротеинов в результате мутаций вируса вызывает развитие новых пандемий и эпидемий. Существенная группа антигенных разновидностей вируса гриппа А (Н5 и Н7) циркулирует только в пределах природного резервуара, вызывая заболевание исключительно у птиц и, в редких случаях, у свиней. Наибольшую проблему в последние годы представляют те вирусы, которые смогли преодолеть межвидовой барьер вследствие мутаций с образованием новых, высокопатогенных, подтипов.
Так возникла проблема так называемого «птичьего гриппа» с определенными антигенными характеристиками — H5N1. При этом опасность для человека представляет домашняя птица, тогда как птица дикая, мигрирующая, играет несущественную роль в передаче высокопатогенных форм вируса. Впервые лабораторно подтвержденная локальная вспышка гриппа А (H5N1) у людей произошла в 1997 г. в Гонконге — тогда заболели 18 человек, 6 из которых умерли от гриппа и его осложнений. Широкое распространение вируса H5N1 среди домашней птицы в последние годы привело к увеличению риска заболеваемости у людей. До сих пор были зарегистрированы только случаи передачи инфекции от птицы к человеку, однако существует риск того, что вирус может начать распространяться от человека к человеку. Это представляет наибольшую опасность и может означать начало глобальной пандемии. Пока в различных странах (включая Вьетнам, Таиланд, Китай, Индонезию, Египет, Турцию и ряд других) было лабораторно подтверждено более 280 случаев гриппа А (H5N1) у людей, которые заразились от больных птиц (табл. 1).
В зависимости от степени генных изменений выделяют антигенный дрейф (drift) и антигенную трансформацию (shift) [1].
Антигенный дрейф представляет собой генные мутации в виде перемещений участков генома внутри одного подтипа вируса А или В. Изменяются гены, кодирующие поверхностные гликопротеины (чаще Н). Антигенная природа вируса меняется. В результате один и тот же подтип вируса распознается иммунной системой человека как новый. С антигенным дрейфом связывают вспышки заболеваемости в межпандемический период.
Антигенная трансформация состоит в перемещении генных участков между геномами двух разных подтипов вируса гриппа А (причем не только между человеческими подтипами, но также между птичьим и человеческим). Антигенная трансформация вызывает значительные изменения Н и, возможно, N. С антигенной трансформацией связывают развитие пандемий гриппа А.
Важнейшей функцией Н является его способность «прикреплять» вирусную частицу к поверхностным рецепторам эпителиальных клеток. Кроме того, необратимые изменения Н в условиях относительно низкого уровня рН облегчают слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной и последующее проникновение вируса в клетку путем эндоцитоза. Н в значительной степени определяет антигенные свойства вируса гриппа и индуцирует выработку защитных антител. На способности Н связываться с рецепторами на поверхности эритроцитов и вызывать их агглютинацию основано определение вируса гриппа и специфических антител в крови.
N, в свою очередь, облегчает высвобождение вирусных частиц с поверхности инфицированных клеток и предотвращает их слипание. В силу способности N расщеплять сиаловую кислоту терминальных участков протеинов, находящихся на поверхности эпителиальных клеток, а также содержащихся в N и Н вновь синтезированных вирусных частиц, вирус распространяется в организме. Если же N ингибирована (медикаментозно) или разрушена (например, у чувствительных штаммов при изменении температуры), то вновь синтезированные вирусные частицы слипаются, образуя крупные агрегаты на поверхности эпителиальных клеток, и распространение инфекции прекращается [1]. N облегчает продвижение вируса через мукополисахаридный слой, выстилающий эпителий верхних дыхательных путей. Кроме тогo, изменения N при антигенном дрейфе способствуют выживаемости вируса, защищая его от распознавания иммунной системой макроорганизма.
Репликация вируса происходит в эпителиальных клетках респираторного тракта. Цикл репликации составляет 4–6 ч. После этого вирусные частицы высвобождаются с поверхности эпителиальных клеток и инфицируют близлежащие клетки. Таким образом, за короткий период многие клетки эпителия верхних дыхательных путей оказываются пораженными, высвобождая вирус или погибая.
В присутствии рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса лейкоциты вырабатывают интерфероны, способные блокировать репликацию вируса. Однако вирус гриппа противостоит этому защитному механизму вследствие наличия NS1-протеина. Последний частично нарушает синтез белка в клетке макроорганизма путем блокирования транспорта матричной РНК из ядра, в результате чего снижается выработка интерферона [8]. На основе этих данных, используя генно-инженерные методы, можно создать культуру вируса, в которой бы отсутствовал эффекторный участок NS1-протеина, а значит создать и новый тип вакцины.
В процессе воспалительной реакции в очаге инфекции активируются клетки моноцитарно-макрофагальной системы, транспортирующие вирусные антигены в регионарные лимфатические узлы. В лимфатических узлах активированные ретикуло-эндотелиальные клетки участвуют в образовании антигенных гликопептидных комплексов, стимулированных молекул и других факторов, вызывающих пролиферацию и дифференциацию Т-лимфоцитов в эффекторные клетки (презентация антигена). Эти эффекторные клетки способны лизировать клетки, пораженные вирусом, секретировать цитокины и взаимодействовать с В-лимфоцитами. Далее активированные Т-лимфоциты рекрутируются в очаг инфекции, где в присутствии антигенов вируса продуцируют цитолитические ферменты и цитокины. Последующее попадание вируса гриппа в организм способно, по-видимому, «реактивировать» те же функции в Т-клетках памяти, способствуя элиминации вируса [9].
Исследования выделенного в 1997 г. вируса А (H5N1) показали наличие ряда факторов, которые делают вирус высоковирулентным. К ним относятся измененный H, облегчающий слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной, а также специфические протеины, пролонгирующие репликацию вируса и повышающие его резистентность к компонентам противовирусного иммунитета (интерферону, фактору некроза опухоли a, макрофагам и др.) [10]. Однако относительно низкая заболеваемость у людей, несмотря на широко распространенные контакты с больной домашней птицей, свидетельствует о достаточно высокой прочности межвидового барьера.
Помимо «традиционной» для вирусов гриппа репликации в эпителиальных клетках верхних дыхательных путей, размножение вирусных частиц A (H5N1) происходит и в желудочно-кишечном тракте. Последнее подтверждается часто развивающейся диареей и положительными результатами полимеразной цепной реакции при исследовании каловых масс, а также данными аутопсии [11].
У ряда пациентов с «птичьим гриппом», обследованных в 2003 г., был выявлен необычайно высокий уровень хемокинов в сыворотке крови. Эти наблюдения позволили предположить, что тяжесть инфекции может быть обусловлена чрезмерной выработкой провоспалительных цитокинов, утяжеляющих повреждение тканей. Причем более высокий уровень медиаторов воспаления (интерлейкин-6, интерлейкин-8, интерлейкин-1β, белок хемоаттрактант моноцитов и др.) был отмечен у умерших пациентов в сравнении с выжившими, что может свидетельствовать о влиянии данных факторов на тяжесть заболевания и частоту развития таких тяжелых осложнений, как сепсис, острый респираторный дистресс-синдром, полиорганная недостаточность. Гуморальный иммунный ответ в виде образования защитных антител начинает формироваться у пациентов к 10–14-му дню от начала заболевания [12].
Эпидемиология. Инфицирование происходит при вдыхании микрокапель секрета дыхательных путей, образующихся при кашле или сморкании. Цикл репликации длится 4–6 ч. Выделение вируса из дыхательных путей инфицированного человека начинается за 1–2 дня до появления симптомов и прекращается через 5–7 дней после исчезновения клинических проявлений болезни. Эти сроки могут увеличиваться у детей и пациентов с иммуносупрессией.
Высокая вирулентность, короткий инкубационный период, массивное выделение с назофарингеальным секретом способствуют быстрому распространению вируса гриппа, особенно в изолированных группах людей. Так, например, грипп является важной причиной внутрибольничных вспышек, увеличивая заболеваемость и смертность в отделениях интенсивной терапии, неонатальных и гериатрических отделениях.
Что касается «птичьего гриппа», то заражение человека происходит при прямом контакте с домашней птицей или поверхностями/объектами, контаминированными экскрементами больных птиц. Вот почему большинство случаев этой инфекции зарегистрировано в сельской местности. Опасность заражения при приготовлении и употреблении в пищу инфицированной птицы, а также при контакте с больным человеком не подтверждена. Воздушно-капельный путь передачи вируса А (H5N1), по-видимому, малоэффективен, однако один подтвержденный случай заражения матери от ребенка указывает на возможность передачи гриппа от человека человеку.
Заболеваемость гриппом носит четкий сезонный характер, что может быть связано с несколькими причинами: скоплением людей в закрытых помещениях в плохую погоду, учебными занятиями в школах и институтах с начала осени до конца весны и, возможно, лучшей выживаемостью вируса в аэрозоле в зимние месяцы. Вспышки гриппа совпадают с повышением заболеваемости другими респираторными инфекциями, вызываемыми, в частности, респираторным синцитиальным вирусом, коронавирусом, риновирусом, аденовирусом. Летом вспышки гриппа наблюдаются в Южном полушарии, зимой — в Северном.
Короткие вспышки инфекции обычно начинаются внезапно и длятся 5–6 нед. Число заболевших быстро растет, достигая максимума и сохраняясь на этом уровне 2–3 нед, а затем идет на убыль. При уровне еженедельной заболеваемости более 100 случаев на 100 000 человек констатируются эпидемии гриппа [13], продолжительность которых может достигать 3 мес. Высок риск заболеть у детей до 1 года, лиц старше 65 лет, имеющих сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистые и хронические легочные заболевания, сахарный диабет, почечная недостаточность, неврологические расстройства, иммуносупрессии), а также у беременных [14].
С 1948 г. активность вируса гриппа ежегодно оценивается национальными отделениями ВОЗ по изучению этой инфекции более чем в 80 странах. Определяются время и место циркуляции тех или иных подтипов вируса, степень их активности и особенности течения вызванной ими инфекции, изучаются новые антигенные варианты вируса. На основании этих данных специальное подразделение ВОЗ (WHO Collaborating Center for Reference and Research on Influenza at CDC) дает рекомендации по профилактике, лечению и ограничению распространения гриппа в предстоящем сезоне. В феврале каждого года ВОЗ рекомендует соответствующие штаммы вируса для включения в вакцину на следующий сезон в Северном полушарии. Так, на 2007–2008 гг. эксперты ВОЗ рекомендуют такие штаммы: A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1), A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) и B/Malaysia/2506/2004 [15].
Клинические проявления. Клиническая картина гриппозной инфекции включает широкий спектр проявлений — от бессимптомного течения до развития вторичной бактериальной или первичной вирусной пневмонии и полиорганных осложнений. Это зависит от возраста, иммунного статуса, наличия сопутствующей патологии, беременности (у женщин детородного возраста) [1, 16, 17].
Инкубационный период продолжается 1–4 дня (в среднем 2 дня). При гриппе А (H5N1) инкубационный период может увеличиваться до 8 дней. Пациенты могут быть заразны для окружающих за 1 день до появления клинических симптомов и до 5 дней после их исчезновения. Дети могут быть заразны более длительное время.
Неосложненный грипп у взрослых. Характерны острое начало таких системных и респираторных проявлений, как лихорадка, головная боль, озноб, суставная и мышечная боли, анорексия, саднение в горле, непродуктивный кашель, ринит со слизистыми выделениями. Лихорадка до 38–40 °С — наиболее частый системный симптом — может длиться от 1 до 5 дней. Разрешение симптомов наступает обычно через 3–5 дней, хотя слабость и кашель могут сохраняться в течение 2 нед после нормализации температуры тела. Для дебюта гриппа А (H5N1) более характерны диарея, рвота, абдоминальная и плевральная боли, носовые и десневые кровотечения (иногда даже при отсутствии респираторных проявлений).
Грипп у детей.
Частота госпитализаций у детей в период эпидемий гриппа колеблется в зависимости от возраста и наличия факторов риска. У детей 0–4 лет частота госпитализаций составляет 100–500 на 100 000, достигая максимума в возрастной группе 0–6 мес — до 1040 на 100 000 [18].
Грипп у пожилых. Если учитывать распространенность сопутствующих заболеваний, то пожилые люди составляют группу высокого риска развития осложнений гриппа. Частота госпитализаций по поводу обострения/декомпенсации сопутствующих заболеваний у лиц старше 65 лет в период эпидемий гриппа составляет 200–1000 на 100 000 [19].
При гриппе у пациентов пожилого и старческого возраста чаще, чем у молодых, поражаются нижние отделы дыхательного тракта, что клинически проявляется экспекторацией мокроты, свистящими хрипами или болями в грудной клетке.
Осложнения со стороны органов дыхания. Наиболее частые респираторные осложнения гриппа включают острый бронхит, ларинготрахеобронхит, бронхиолит, пневмонию, абсцесс легкого, эмпиему плевры, пневмоторакс, обострение хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы и муковисцидоза.
Пневмония развивается у 5–38% пациентов с гриппом А и у 10% с гриппом В [1]. Различают первичную вирусную пневмонию (в результате непосредственного вирусного поражения легких) и вторичную бактериальную пневмонию (она может сочетаться с первичной вирусной или быть самостоятельным поздним осложнением гриппа).
Первичная вирусная пневмония. Через 2–3 дня после типичного начала гриппа внезапно усиливается кашель, появляются боли в грудной клетке, одышка. При аускультации легких выслушиваются сухие и влажные хрипы, однако признаки уплотнения (консолидации) легочной ткани отсутствуют. В тяжелых случаях отмечаются выраженная одышка, тахипноэ, цианоз, кровохарканье; «апогеем» проявлений первичного вирусного поражения легких является острый респираторный дистресс-синдром, который может привести к летальному исходу спустя 4–5 дней от начала заболевания [1].
Вторичная бактериальная пневмония. Почти у 3/4 больных гриппом, осложненным тяжелым течением пневмонии, имеет место бактериальная суперинфекция [1]. Наиболее частыми возбудителями вторичной бактериальной пневмонии являются Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae, а также Hemophilus influenzae [7, 12]. Обычно на фоне улучшения общего самочувствия через 4–5 дней от начала заболевания (иногда спустя 1–2 нед) респираторная симптоматика вновь «возвращается»: появляется продуктивный кашель с гнойной мокротой, усиливается одышка и др. При физикальном обследовании выявляются признаки уплотнения легочной ткани, занимающего одну или более долей, фокус влажных хрипов или инспираторной крепитации. Рентгенологически визуализируется пневмоническая инфильтрация в пределах нескольких сегментов, доли, реже — распространяющаяся на оба легких; в отдельных случаях обнаруживаются полости деструкции легочной ткани. Стафилококковая суперинфекция — одна из основных причин смерти пациентов с гриппом — клинически характеризуется стремительным ухудшением самочувствия и признаками нарастающей гипоксемии. Так, во время печально знаменитой пандемии гриппа 1957–1958 гг. летальность от стафилококковой пневмонии составила 28%, а от пневмонии, вызванной другими возбудителями, — 12% [1]. Причиной смерти при вторичной стафилококковой инфекции нередко является развитие септического шока.
Другие респираторные осложнения гриппа [1, 20]:
- острый средний отит;
- обострение фиброзирующего альвеолита (вирусная инфекция верхних дыхательных путей и развитие вторичной бактериальной инфекции вызывает прогрессирование заболевания);
- абсцесс легкого;
- эмпиема плевры;
- инвазивный легочный аспергиллез.
Нереспираторные осложнения. Вирус гриппа редко обнаруживается за пределами бронхолегочной системы, и развитие нереспираторных осложнений обычно связывается с патоиммунными механизмами, а не с непосредственным цитопатическим действием вируса.
Синдром Рейе. Синдром острой энцефалопатии и жировой инфильтрации внутренних органов развивается у детей и подростков 2–18 лет. В этом случае через 5–6 дней после начала вирусной инфекции появляется неукротимая рвота, сопровождающаяся внезапным изменением психического статуса. Прием салицилатов во время гриппозной инфекции увеличивает риск развития синдрома Рейе.
Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Изменения электрокардиограммы без клинических проявлений встречаются у 81% госпитализированных больных с гриппом и y 43% амбулаторных больных [1]. Чаще всего эти изменения не сопровождаются клиническими проявлениями и продолжаются короткое время (до 24 ч), реже — месяцы и годы. Иногда у пациентов с латентно протекающей сердечной патологией переносимая гриппозная инфекция является провоцирующим фактором для развития тяжелых нарушений ритма или рестриктивной кардиомиопатии. Миокардит — характерное осложнение гриппа — протекает, как правило, бессимптомно. Грипп часто вызывает ухудшение течения уже имеющихся у пациентов сердечно-сосудистых заболеваний, и прежде всего сердечной недостаточности.
Сахарный диабет. Больные сахарным диабетом 2 типа умирают от гриппа и пневмонии в 1,7 раз чаще, чем в популяции. Во время эпидемий гриппа А в 1968–1970 и 1972–1973 гг. смертность среди пациентов только с сердечно-сосудистыми заболеваниями составила 104 на 100 000, а среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом — 481 на 100 000 человек [1].
Другие нереспираторные осложнения:
- неврологические расстройства (фебрильные судороги, токсическая энцефалопатия, вирусный энцефалит, иммунный параинфекционный энцефалит);
- бактериальный менингит;
- цереброваскулярные заболевания;
- психические расстройства.
Клинические проявления «птичьего гриппа». Как уже отмечалось выше, инкубационный период гриппа продолжается 1–4 дня, а при гриппе А (H5N1) он может увеличиваться до 8 дней. Пациенты могут быть заразны для окружающих за 1 день до появления клинических симптомов и до 5 дней после их исчезновения; дети могут быть заразны более длительный период.
Наиболее актуальным дебютным признаком «птичьего гриппа» является высокая лихорадка (более 38 °С), отмечаемая у большинства пациентов (табл. 2). Для гриппа А (H5N1) характерны также диарея, рвота, абдоминальная и плевральная боли, носовое и десневое кровотечения (иногда даже в отсутствие респираторных проявлений). Напротив, в отличие от гриппа, вызванного «обычным» вирусом, конъюнктивит встречается относительно редко [22].
Поражения нижних дыхательных путей, встречающиеся у большинства пациентов, проявляются уже в ранние сроки заболевания. В среднем на 6-е сутки появляются одышка, продукция мокроты, выслушивается инспираторная крепитация. Почти у всех пациентов диагностируется пневмония. Ограниченные микробиологические данные свидетельствуют о первичном вирусном характере воспаления легких. Рентгенологические симптомы разнообразны и включают диффузные, многофокусные или локальные инфильтраты (сегментарные или дольковые), а также интерстициальную инфильтрацию. Плевральный выпот не является характерным.
Часто инфекция приобретает прогрессирующее течение с развитием острого респираторного дистресс-синдрома, полиорганной недостаточности с поражением почек и сердца. Реже развиваются другие тяжелые осложнения: вентилятор-ассоциированная пневмония, легочное кровотечение, пневмоторакс, панцитопения, синдром Рейе.
Во время большинства вспышек «птичьего гриппа» летальность среди госпитализированных пациентов была высокой и составляла 33–100%, тогда как летальность среди всех заболевших была, вероятно, намного ниже. В отличие от вспышки заболевания в Гонконге (1997), когда умирали пациенты старше 13 лет, вспышки последних лет характеризовались более высоким уровнем летальности среди маленьких детей и подростков. В среднем смерть наступала на 9–10-е сутки с момента начала заболевания от прогрессирующей дыхательной недостаточности [22, 23].
Большинство госпитализированных пациентов уже в ранние сроки нуждались в респираторной поддержке. В некоторых случаях требовалось проведение интенсивных мероприятий в связи с выраженной гипотензией и развивающейся полиорганной недостаточностью.
Необходимо отметить, что описанные выше случаи тяжелой инфекции касаются, как правило, госпитализированных пациентов, в то время как, вероятно, могут быть и случаи легкого течения «птичьего гриппа», не требующие госпитализации и не подтверждаемые вирусологически.
Продолжение читайте в следующем номере.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. И. Синопальников, доктор медицинских наук, профессор
Ю. Г. Белоцерковская
ГИУВ МО РФ, Москва
