Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений. В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма: ишемической болезни сердца (ИБС) [острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт миокарда (ИМ)], ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей — значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови.
При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого — критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет ведущую роль [1, 6, 8, 10, 17].
Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности ИМ, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. ИМ — ишемический некроз сердечной мышцы — в 95% случаев развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии, что подтверждается данными аутопсии среди умерших в первые 3 ч от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития миокардиальной катастрофы [10].
В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: активация, высвобождение активных биологических веществ (тромбоксаны, аденозиндифосфат АДФ, серотонин, гликопротеиновые (ГП) рецепторы — IIb/IIIa), агрегация и адгезия. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока — ОКС,, включая ИМ. В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов — наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия (с развитием эндотелиальной дисфункции) и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии — коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, создавая белый тромб.
Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном А2 — продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.
В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, тромбоксан А2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием ГП-рецепторов IIb/IIIa под действием АДФ и тромбоксана А2.
Агрегация тромбоцитов — образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови — происходит при активации и взаимодействии ГП-рецепторов IIb/IIIa через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.
Адгезия — прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов — контролируется фактором Виллебранда.
Таким образом, активация тромбоцитов — ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.
В настоящее время выделяют четыре группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, учитывающие эффективность и наличие побочных действий. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед Аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, препараты ингибиторов рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, — ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): ацетилсалициловая кислота (АСК) — Аспирин. Третья группа — тиенопиридины (клопидогрел — Плавикс, тиклопидин — Тиклин). Четвертая группа — блокаторы ГП-рецепторов IIb/IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон) [1, 3, 8, 9, 11, 12].
АСК используется в медицинской практике более ста лет. Начиная с 1980-х годов, Аспирин активно применяется в клинической практике при лечении ОКС с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность Аспирина снизить риск развития острого ИМ и смерти от острой коронарной недостаточности на 41–70%. В 2002 г. Antithrombotic Trialists Collaboration опубликовала данные крупнейшего метаанализа результатов 287 рандомизированных клинических исследований, охвативших 135000 пациентов. Полученные данные свидетельствуют о преимуществах Аспирина у пациентов с высоким риском развития осложнений. В метаанализе убедительно показано, что применение высоких доз Аспирина (500–1500 мг) не имеет преимуществ в терапевтической эффективности по сравнению со средними (160–325 мг) и низкими (75–150 мг) дозами и довольно часто сопровождается побочными действиями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Подобные результаты легли в основу постулата: оптимальная доза Аспирина для длительной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском находится в пределах 75–150 мг/сут [1, 4, 8, 11, 13, 17].
Американская диабетологическая ассоциация рекомендует применять АСК в дозе от 81 до 325 мг для вторичной профилактики поражений крупных сосудов у больных диабетом старше 30 лет, сочетающегося с компонентами метаболического синдрома: избыточной массой тела (> 120% от идеальной массы тела, индекс массы тела (ИМТ) > 28 для женщин и > 27,3 для мужчин), атерогенной дислипидемией (триглицериды > 250 мг%, холестерин липопротеидов низкой плотности > 130 мг% и холестерин липопротеидов высокой плотности < 40 мг%), высокое артериальное давление, отягощенный анамнез по ИБС, курение [1, 5, 12].
Кроме того, в метаанализе установлена целесообразность назначения Аспирина больным с фибрилляцией предсердия (в качестве альтернативы варфарину), заболеваниями периферических артерий (стеноз сонных артерий) и терминальной хронической почечной недостаточностью (требующей проведения гемодиализа).
В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема Аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS на фоне применения Аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее этот препарат, и 23,5% — среди лиц, принимавших его до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для D. L. Bhatt и E. J. Topol (2004) отнести Аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [12].
Механизм действия АСК представлен на рисунке. Аспирин в первую очередь ингибирует ЦОГ тромбоцитов и эндотелия сосудов, подавляет образование тромбоксана А2 (мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции) — продукта метаболизма арахидоновой кислоты, а в больших дозах — синтез простациклина (дезагрегант и вазодилататор). АСК и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, а в больших дозах (Аспирин — от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклина, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклина и его дезагрегационного эффекта.
Существуют и другие механизмы действия АСК, которые отличают ее от других антиагрегантных препаратов и обусловливают ее уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина (FII → FIIa) и функционального состояния фибриногена FI (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно АСК способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина [3].
В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии Аспирином, под которой понимают неспособность препарата у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии Аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45% [2, 7, 17]. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:
- фармакодинамические взаимодействия Аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;
- наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксана А2 (эндотелий, моноцитарная/макрофагальная ЦОГ-2);
- экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;
- гидролиз Аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;
- повышенный синтез тромбоксана А2;
- гиперлипидемия;
- генетические особенности.
Есть основания полагать, что резистентность к терапии Аспирином может быть связана с полиморфизмом гена ЦОГ, затрагивающим активный центр фермента (
Наиболее перспективным c точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование АСК в сочетании с тиенопиридинами [6, 9, 12, 13, 17, 18].
АСК, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов — синергистов Аспирина — представляет интерес для практической медицины. По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг/сут) и АСК (1300 мг/сут) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе пациентов, принимавших тиклопидин, был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой больных, принимавших только Аспирин в указанной дозе [9, 11, 12, 13, 17].
Механизм действия тиенопиридинов опосредуется через блокаду Р2Y12-рецепторов тромбоцитов, что препятствует стимулирующему действию на них АДФ и последующей активации ГП-рецепторов IIb/IIIa.
Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высокоэффективны только in vivo. В отличие от АСК, которая ингибирует только вторую фазу агрегации тромбоцитов, индуцированную АДФ, тиклопидин ингибирует обе фазы — агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов, вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от АСК) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов [1, 11].
Кроме вышеперечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях: отмечено увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы [9].
В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия. В исследовании CAPRIE при сравнении эффективности клопидогрела и Аспирина с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений показатели частоты ишемических инсультов, ИМ и смерти от внезапной сердечной недостаточности за год в группах пациентов, применявших клопидогрел и Аспирин, продемонстрировал и снижение относительного риска развития указанных осложнений на фоне приема клопидогрела на 8,7%. Клопидогрел относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботическим действием, при нагрузочной дозе 300 мг (600 мг) его действие начинается через 2–4 ч от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу второго-третьего дня лечения. Тиклопедин редко используют в настоящее время в практике лечения ОКС в связи с отсроченным началом антиагрегантного действия, отсутствием выверенной нагрузочной дозы, более частыми, чем у клопидогрела, развитиями осложнений — нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции печени [1, 11, 13].
Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с Аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.
В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены 1053 пациента, перенесших недавно (в последние 4 мес) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и смерти от сердечно-сосудистой недостаточности на 30,2% [1, 8, 11, 12].
Сходные результаты представлены французскими учеными Y. C. Aican et al. (1989), аналогичные данные получены в ходе шведского многоцентрового исследования STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследование STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике в дозе 250 мг/сут с добавлением 75–100 мг Аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38–40% (с одновременным улучшением периферического кровотока).
В исследовании CLARITI-TIMI 28 при добавлении клопидогрела к стандартной терапии Аспирином у 3491 пациента с ОКС с подъемом сегмента ST к 30-му дню лечения документально подтверждено снижение риска смерти от сердечно-сосудистой недостаточности, ИМ, рецидива ишемии (требующего экстренной реваскуляризации) на 20% по сравнению с группой пациентов, применявших плацебо. Аналогичные результаты получены в исследовании COMMIT-CCS-2, включившем 45852 пациента, получавших АСК 162 мг в день и клопидогрел 75 мг в день: риск развития внезапной смерти, повторного ИМ и инсульта снижался на 10% во время пребывания в стационаре [1].
Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным (по сравнению с монотерапией) с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения больных с ОКС является использование тиенопиридинов (клопидогрел — однократно с нагрузочной дозой 300 мг, затем 75 мг/сут) в сочетании с Аспирином (100 мг/сут) в течение 9–12 мес, так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а следовательно, эффективными антитромботическими средствами, применяющимися в кардиологической практике, с минимальными побочными эффектами.
В острых ситуациях ОКС, при проведении баллонной ангиопластики со стентированием эффективность антиагрегантной терапии возрастает при использовании комбинации АСК с клопидогрелом и/или антагонистами ГП-рецепторов IIb/IIIa. В этих ситуациях используют нагрузочные дозы антитромбоцитарных препаратов (Аспирин — 150–300 мг, клопидогрел — 300–600 мг однократно) с последующим переходом на поддерживающие дозы (Аспирин — 75–150 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут) в течение 12 мес.
Исследование CHARISMA, посвященное изучению эффективности терапии при добавлении клопидогрела в дозе 75 мг/сут к стандартной терапии Аспирином 75–150 мг/сут на протяжении длительного времени (в течение одного года) у 15603 пациентов с хроническими формами сердечно-сосудистых заболеваний, показало результаты, аналогичные по сравнению с группой пациентов, получавших монотерапию АСК (7,3%), — снижение частоты развития ИМ, инсульта, смерти от внезапной сердечной недостаточности до 6,8% при минимальных осложнениях со стороны ЖКТ [1].
Основной клинической проблемой применения Аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны ЖКТ в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой ЖКТ на фоне приема АКС в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, — общеизвестный факт [14, 15, 16, 18, 19].
Долгое время единственным и практически 100-процентным решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм АСК: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин-С, Аспирин Упса и др. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении Аспирина, покрытого кишечно-растворимой оболочкой (они рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм) [18, 19].
Сравнительно малоизвестны и описанные недавно поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные Аспирином и другими нестероидными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений значительно меньше, чем локализующихся в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки. Тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость Аспирина в профилактике ишемических приступов.
Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме АСК встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших Аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры (синдром обструкции тонкого кишечника) и аспирин-индуцированная энтеропатия (синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальабсорбцией).
Патологические изменения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают двух типов:
- в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишках);
- в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).
Вопросы профилактики повреждения слизистой ЖКТ при назначении АСК до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечно-растворимых форм АСК не решает этой проблемы.
Все вышеперечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить ЖКТ от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.
Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой ЖКТ диктуют его отмену и назначение цитопротекторов — антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследований показано, что антациды эффективны в лечении и профилактике эрозий и язв слизистой оболочки желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение уровня простагландинов в слизистой желудка — основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением Аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.
Особый интерес представляет препарат Кардиомагнил, который представляет собой соединение АСК (в наиболее эффективных и безопасных дозах — 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом — гидроокисью магния [3].
Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект они реализуют через абсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, невсасывающиеся антациды обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолитическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую ЖКТ.
Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, действует быстрее по сравнению с гидроокисью алюминия, что чрезвычайно важно при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. АСК быстро всасывается из ЖКТ: терапевтические концентрации Аспирина в плазме крови достигаются через 15–20 мин от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания АСК [3, 10].
Кардиомагнил показан:
- пожилым людям (после 60 лет);
- пациентам с ИБС;
- пациентам, страдающим цереброваскулярными заболеваниями;
- пациентам, перенесшим инфаркты и инсульты;
- людям среднего возраста (35–50 лет), имеющим высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний.
- для первичной профилактики: первые 2–3 дня по 150 мг, далее по 75 мг/сут вечером после еды;
- для вторичной профилактики и лечения: по 150 мг/сут длительно.
Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэмболий, составляющих ключевой момент в развитии сердечно-сосудистых патологий (ОКС, острый ИМ, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии), с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечении больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности, клопидогрел (Плавикс)), АСК способствуют активной профилактике тромбоэмболий, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.
Кардиомагнил — первая применяемая в России комбинация АСК (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент) — устраняет ульцерогенное и диспептическое действие Аспирина, что позволяет рекомендовать его к применению в широкой практике лечения и профилактики сердечно-сосудистых патологий.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор
С. А. Князева, кандидат медицинских наук
С. А. Мацевич
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Приложения
-
- Антиагреганты в практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний - Рисунок.
Схема антиагрегантного действия Аспирина