Традиционные и новые антиконвульсанты в эпилептологии

В настоящее время «золотым стандартом» оценки эффективности и переносимости противоэпилептических препаратов (ПЭП) являются двойные слепые плацебо-контролируемые исследования. Тем не менее эти исследования не лишены ряда недостатков и основной из них — ограниченная продолжительность исследования по сравнению с многолетним, во многих случаях пожизненным течением эпилепсии. Известно, что препарат, ранее эффективный, может быть заменен на другой из-за развития толерантности к нему [1] или появления непереносимых или неприемлемых для пациента побочных действий. Снижение эффективности ПЭП может быть связано и с эволюцией самого заболевания, например медиальной височной эпилепсии, но и при этом врачи, как правило, увеличивают дозы ПЭП, заменяют препарат на другой, добавляют еще один.

Показателем, позволяющим оценить успешность долгосрочного применения ПЭП, является уровень удержания на препарате (% пациентов, продолжающих лечение через определенный промежуток времени, обычно 6 или 12 мес от начала исследования). Уровень удержания на препарате (Retention rate) — интегрированный показатель, отражающий, с одной стороны, его переносимость, с другой — развитие толерантности к нему.

В нашем обзоре отражены результаты долгосрочных (6 мес и более) исследований, посвященных как традиционным (вальпроат, карбамазепин), так и новым (ламотриджин, топирамат, леветирацетам, окскарбазепин) ПЭП.

Вальпроат и карбамазепин. Вальпроат (соль вальпроевой кислоты) (Депакин® и карбамазепин (Тегретол®, Фин­лепсин®) относятся к традиционным ПЭП и считаются «золотым стандартом» лечения эпилепсии [2]. Оба препарата применяются для лечения эпилепсии с 60-х годов XX в. Вальпроат — препарат широкого спектра действия, карбамазепин применяется главным образом при симптоматических и предположительно фокальных эпилепсиях, он противопоказан при большинстве идиопатических генерализованных эпилепсий. В США при применении карбамазепина и вальпроата добавляется фенитоин. За прошедшие годы был проведен целый ряд исследований, касающихся эффективности и переносимости этих препаратов.

В исследовании, проведенном M. Kuncikova и др. [3], показана высокая эффективность и хорошая переносимость вальпроата натрия в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых. Показатель ремиссий достигал 84 % у детей и 73 % у взрослых, при этом отмечен высокий уровень удержания на препарате (90 % через 6 мес лечения). Только 2 % пациентов прекратили участие в исследовании из-за появления побочных эффектов.

Мультицентровое сравнительное исследование эффективности вальпроата натрия и карбамазепина (группа EPITEG) в лечении взрослых [4] и детей [5] проведено в Великобритании.

В исследование EPITEG по применению у взрослых были включены пациенты с вновь диагностированной эпилепсией с первично-генерализованными, парциальными или вторично-генерализованными приступами. Больные были разделены на группы: получавших вальпроат натрия (200 мг 2 раза, n = 149) и принимавших карбамазепин (100 мг 2 раза, n = 151). При необходимости доза увеличивалась либо до прекращения приступов, либо до появления токсических эффектов.

Вальпроат натрия и карбамазепин показали одинаковую эффективность, однако через 6 мес в группе, леченных вальпроатом осталоcь достоверно больше пациентов, чем в другой (90 % против 75 %, p = 0,001). Отмена из-за побочных действий чаще проводилась при приеме карбамазепина, чем вальпроата (15 % против 5 % в первые 6 мес терапии). К концу трехлетнего периода наблюдения свыше 70 % исследуемых пациентов либо оставались на назначенной терапии, либо прекратили прием препарата после достижения длительной ремиссии. В целом исследование показало хорошую переносимость традиционных ПЭП в терапии эпилепсии у взрослых.

В исследование EPITEG по применению ПЭР в педиатрической практике были включены 260 детей с вновь диагностированной первично-генерализованной или парциальной эпилепсией, перенесших два и более генерализованных тонико-клонических или парциальных приступа за предшествующие 6 мес. Дети были разделены на две группы: в одной принимали вальпроат натрия (n = 130), в другой — карбамазепин (n = 130). И те и другие наблюдались амбулаторно в течение 3 лет. При необходимости доза ПЭП увеличивалась либо до прекращения приступов, либо до проявления токсических эффектов. Оба препарата показали эквивалентную эффективность, побочные действия были незначительными и редко требовали отмены.

Сравнительная эффективность монотерапии фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином и вальпроатом натрия при впервые диагностированной эпилепсии у детей изучалась M. de Silva и соавторами [6]. В открытое рандомизированное исследование были включены 167 детей в возрасте от 3 до 16 лет, перенесших как минимум два парциальных или генерализованных тонико-клонических приступа. Дети распределились по группам в зависимости от назначенного препарата — одного из четырех ПЭП. Протокол исследования был приближен к обычной клинической практике. Эффективность оценивалась по времени до первого приступа после начала терапии и времени достижения годовой ремиссии. Результаты применения всех четырех препаратов были благоприятными. В течение 3 лет наблюдения годовая ремиссия была достигнута у 73 % детей. Между препаратами не было установлено достоверных различий по эффективности. Наиболее высокий уровень проявления побочных действий, требующих отмены приема, отмечен при применении фенобарбитала (6 из первых 10 пациентов в группе, получавших этот препарат), в связи с чем в дальнейшем фенобарбитал не назначался. Среди оставшихся трех ПЭП чаще отменялся фенитоин (9 %), чем карбамазепин или вальпроат (по 4 %).

Аналогичное по дизайну сравнительное исследование было проведено A. J. Heller и соавторами [7] при впервые диагностированной эпилепсии у взрослых. 243 пациента в возрасте 16 лет и старше, перенесшие как минимум два парциальных или генерализованных тонико-клонических приступа, были распределены по группам для получения фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина и вальпроата натрия. 75 % пациентов достигли годовой ремиссии в течение трехлетнего периода наблюдения. Препараты продемонстрировали эквивалентную эффективность, но отличались по переносимости. Отмена терапии из-за побочных эффектов была необходима в целом у 10 % пациентов, при этом в группе пациентов, принимавших фенобарбитал, эта доля составила 22 %, принимавших фенитоин, карбамазепин и вальпроат — 3, 11 и 5 % соответственно. Авторы считают, что при выборе препарата следует оценивать уровень токсичности и стоимость.

Новые антиконвульсанты. В России на сегодняшний день зарегистрированы и реализуются в аптеках пять новых ПЭП. Три из них: ламотриджин (Ламиктал®), леветирацетам (Кеппра®), топирамат (Топамакс®), относятся к препаратам широкого спектра действия. Окcкарбазепин (Трилептал®) и габапентин (Нейрон­тин®) показаны для лечения симптоматических и предположительно симптоматических фокальных эпилепсий. Несмотря на то что, по некоторым данным, новые ПЭП аналогичны по эффективности традиционным, но лучше переносятся, результаты исследований и клиническая практика показывают, что они заметно различаются как по эффективности, так и по уровню удержания на препарате. Так, габапентин оказался препаратом с невысокой противоэпилептической активностью и зарегистрирован для лечения нейропатической боли; ламотриджин сочетает относительно низкую эффективность с хорошей переносимостью; у топирамата высокая эффективность сочетается с относительно низким уровнем удержания.

Был проведен ряд исследований по оценке эффективности и переносимости новых ПЭП: открытые проспективные и ретроспективные исследования новых препаратов, сравнительные исследования, метаанализы (обзоры, основанные на математической обработке результатов двойных слепых плацебо-контролируемых исследований сравниваемых ПЭП).

В исследовании H. P. Bootsma и соавторов [8], посвященном изучению эффективности топирамата, уровень удержания на препарате составил 53 % через год, 45 % через 2 года, 38 % через 3 года и 30 % через 4 года после назначения препарата. Таким образом, через 4 года 70 % пациентов прекратили принимать топирамат, в 65 % случаев это было связано с побочными действиями препарата.

К. Ю. Мухин и соавторы [9] применяли топирамат в качестве дополнительной терапии у 45 пациентов с различными формами эпилепсии. Положительный эффект был достигнут в 69 % случаев, однако в 19 % случаев через 1–3 мес частота приступов достигла прежнего уровня. Отмена препарата из-за побочных действий была необходима в 11 % случаев.

Исследование эффективности и переносимости леветирацетама у детей и подростков с рефрактерной эпилепсией проведено С. von Stuelpnagel и соавторами [10]. В исследование были включены 129 пациентов со средним возрастом 10,6 года, страдающие тяжелой формой эпилепсии, часто — с задержкой умственного развития. Пациенты получали леветирацетам в средней дозе 39,8 мг/кг в сутки (6–70 мг/кг). Лечение дало результаты у 35 пациентов (27,1 %), из них у 5 приступы прекратились. Уровень удержания на препарате среди больных с успешным лечением через 3 года составил 22,5 %.

Ретроспективное мультицентровое исследование эффективности, переносимости и оценки уровня удержания при терапии леветирацетамом проведено D. Peake и соавторами [11]. В исследование включили 200 детей от 0,3 до 19 лет с рефрактерной эпилепсией. Доза леветирацетама варьировала от 8 до 100 мг/кг в сутки (в среднем 39 мг/кг). Препарат переносился хорошо. Уровень удержания на препарате через 1 год после начала исследования составил 49 %. В 2, 6 и 12 мес снижение приступов более чем на 50 % отмечено у 60, 40 и 32 % соответственно, включая отсутствие приступов соответственно у 14, 14 и 5 % пациентов. Авторы оценивают уровни эффективности терапии и удержания на препарате в данной группе детей с резистентной эпилепсией как хорошие.

В британском исследовании R. J. Simister и соавторов [12] сравнивались уровни удержания на нескольких новых ПЭП у взрослых пациентов с хронической эпилепсией и задержкой умственного развития. Через 2 года после начала лечения уровень удержания составил 85 % для окскарбазепина, 57 % — для ламотриджина, 56 % — для леветирацетама и 45 % — для топирамата. Для тиагабина и габапентина этот уровень составил 24 и 15 % соответственно. Наибольшая частота проявления побочных действий зарегистрирована при применении топирамата (60 %), наименьшая — леветирацетама (16 %).

S. Chung и соавторами [13] изучены показатели удержания на пяти новых ПЭП: леветирацетаме, ламотриджине, окскарбамазепине, топирамате и зонизамиде. Оценку проводили на 4, 12, 24, 52 и 104-й неделях. Всего проанализированы 828 назначений ПЭП. Уровень удержания был наиболее высоким для ламотриджина (74,1 %), за ним следовали зонизамид (60,2 %), окскарбазепин (58,8 %), леветирацетам (53,6 %) и топирамат (44,2 %). Отмена препаратов чаще всего была связана с неэффективностью (29,5 %) и седативными побочными эффектами (20,5 %). Как правило, препарат отменялся в первые 6 мес терапии. Некоторые причины отмены были специфичны для конкретных ПЭП: нарушение поведения и возбудимость при применении леветирацетама; сыпь в связи с приемом карбамазепина и ламотриджина; окскарбазепин вызывал гипонатриемию; топирамат и зонизамид отменялись из-за камней в почках.

Метаанализ позволяет проводить непрямое сравнение эффективности и переносимости препаратов. Результаты одного из метаанализов [14] представлены на рисунке. Уровень ответа (по вертикальной оси) отражает эффективность препарата (чем выше, тем эффективнее), уровень отмены (по горизонтали) — переносимость (чем ближе к нулю, тем реже препарат отменяется).

Для большинства новых ПЭП за исключением леветирацетама прослеживается закономерность: чем эффективнее препарат, тем ниже уровень удержания.

Сравнение традиционных и новых антиконвульсантов. Эффективность и переносимость вальпроата, ламотриджина и топирамата у пациентов с генерализованными или неклассифицируемыми приступами изучалась в британском открытом, рандомизированном, контролируемом исследовании SANAD [15]. В исследование были включены 716 пациентов, для которых вальпроат считался стандартной терапией. Пациенты распределялись по группам в зависимости от применяемого препарата: вальпроата, топирамата и ламотриджина. В качестве первичных исходов оценивались время до достижения терапевтической неудачи и время достижения годовой ремиссии. Исследование показало превосходство вальпроата над топираматом по переносимости и над ламотриджином по эффективности. Показатели удержания на препарате при сроке наблюдения до 6 лет представлены в таблице.

Как видно из таблицы, вальпроат продемонстрировал более благоприятные и устойчивые показатели удержания на препарате по сравнению с ламотриджином и топираматом.

Основная цель противоэпилептической терапии — достижение стойкой ремиссии при приемлемой переносимости ПЭП. Однако эта цель не всегда достижима. M. Brodie (2005) в течение 20 лет наблюдал 780 пациентов (г. Глазго) с впервые диагностированной эпилепсией [16]. Из них у 56,1 % ремиссия была достигнута при применении первого или второго ПЭП (вне зависимости от препарата), у 8,5 % положительный результат отмечен в начале терапии, но в дальнейшем развилась резистентность, 3,4 % больных оказались резистентными с самого начала заболевания. Пациенты первой группы способны достичь ремиссии при приеме низких и средних доз соответ­ствующего ПЭП, и переносимость, а следовательно, и уровень удержания на препарате у них хорошие. Однако, согласно J. H. French [17], в группе резистентных пациентов с целью достижения результата применяются более высокие дозы препаратов. Для всех новых ПЭП, за исключением, возможно, леветирацетама, существует связь между дозой и уровнем отмены, что подтверждается и результатами других метаанализов [14].

Можно сделать вывод о том, что в группе традиционных ПЭП вальпроат натрия имеет наилучшие показатели удержания на препарате. Что касается новых ПЭП, этот показатель выше у ламотриджина и леветирацетама. Убедительных доказательств превосходства новых ПЭП над традиционными по уровню удержания на препарате на сегодняшний день нет. При выборе ПЭП, помимо традиционных показаний к применению, следует учитывать и уровень удержания на препарате как один из предикторов его успешного применения без замены в течение длительного срока лечения эпилепсии.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. Ю. Ермаков, кандидат медицинских наук
С. Р. Болдырева
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава, Москва
ДГБ № 1, Санкт-Петербург