В последние годы отмечается значительный рост и распространение вульвовагинального кандидоза. Распространение эндокринной патологии, растущая частота антибиотикотерапии, назначения цитостатиков в повседневной врачебной практике, широкое применение гормональных методов контрацепции, использование вагинальных тампонов, гигиенических прокладок — все это предрасполагает к заболеваниям нижних отделов половой системы, обусловленных дрожжеподобными грибами рода Candida. 75–80% женщин переносят в течение жизни хотя бы один эпизод вульвовагинального кандидоза, а у 40–45% развивается по крайней мере один рецидив. 5% женщин во всем мире страдают рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом, для которого характерно три или более эпизодов обострения инфекции в течение года. В связи с широкой рекламой в средствах массовой информации разнообразных антимикотических средств, их доступностью в аптечной сети в настоящее время весьма распространено самолечение, которое приводит к длительно текущим рецидивирующим формам вульвовагинального кандидоза из-за применения однократных коротких курсов терапии [1–8].
Этиологическим фактором являются дрожжеподобные грибы рода Candida, принадлежащие к семейству Cryptococcaceae. Клетки гриба имеют округлую или овальную форму, размеры варьируют от 1,5 до 10 мкм. У дрожжеподобных грибов нет истинного мицелия, они образуют псевдомицелий, который формируется за счет удлинения клеток гриба и расположения их в цепи. Псевдомицелий лишен общей оболочки и перегородок. Дрожжеподобные грибы в местах сочленения псевдомицелия могут отпочковывать бластоспоры (группы почкующихся клеток), а внутри псевдомицелия могут формироваться колбовидные вздутия, из которых образуются хламидоспоры. В процессе инвазии бластоспоры дрожжеподобных грибов трансформируются в псевдомицелий. Дрожжеподобные грибы являются аэробами. Наиболее благоприятная температура для их роста 21–37°С, рН 6,0–6,5. Дрожжеподобные грибы рода Candida погибают при кипячении в течение 10-30 мин, выдерживают воздействие сухого пара температурой 90–110°С в течение 30 мин, могут длительно находиться в очень кислых средах (рН 2,5–3,0), хотя развитие их замедляется. Для уничтожения Candida в качестве антисептиков используют формалин, хлорамин, карболовую и борную кислоты, медный купорос.
В 54–76% случаев возбудителем вульвовагинального кандидоза является Candida albicans, в других случаях обнаруживают C. glabrata, C. tropicalis, C. guillermondii, C. parapsilosis, C. kefir
Выделим три основных фактора защиты макроорганизма, препятствующих развитию вульвовагинального кандидоза.
- Нормальный состав микрофлоры влагалища. Среднее количество аэробных и анаэробных микроорганизмов во влагалищном отделяемом в норме составляет 105–108 КОЕ/мл, а их соотношение — 10 : 1. В микробиоценозе влагалища женщин репродуктивного возраста преобладают пероксипродуцирующие лактобациллы (95-98%). Колонизируя слизистую влагалища, лактобактерии участвуют в формировании экологического барьера и обеспечивают тем самым резистентность вагинального биотопа. Основным механизмом, обеспечивающим колонизационную резистентность вагинального биотопа является их способность к кислотообразованию. В норме рН среды влагалища составляет 3,8–4,5. Кроме того, защитные свойства лактобацилл реализуются по-разному: за счет антагонистической активности, адгезивных свойств, способности продуцировать лизоцим, перекись водорода.
- Местные противогрибковые и противомикробные факторы, синтезируемые слизистой влагалища: трансферрин, лактоферрин, лизоцим, церулоплазмин, белки острой фазы и др. Недостаток некоторых из них, в частности трансферрина, предрасполагает к развитию кандидоза.
- Иммунная система — наиболее действенный механизм защиты от любых патогенных агентов, который обеспечивается:
– фагоцитозом, осуществляемым макрофагами и нейтрофилами;
Реклама– Т-лимфоцитами разных популяций;
– антителами — иммуноглобулинами всех классов.
Основная роль антител в защите от инфекции заключается в блокировании Candida рецепторов и литических ферментов возбудителя.
Мощной защитной системе макроорганизма грибы рода Candida противопоставляют свои механизмы, в которые входят:
- смена фаз роста;
- возможность существования при различной температуре и рН среды;
- динамическая структура клеточной стенки, которая позволяет избежать многих противогрибковых факторов и противостоять конкуренции бактериальной микрофлоры;
- протеиназы грибов, которые способны расщеплять иммуноглобулины и факторы комплемента, противостоять фунгицидным факторам макрофагов;
- каталаза грибов, которая предотвращает действие системы перекиси водорода, являющейся одним из наиболее активных фунгицидных факторов.
К развитию вульвовагинального кандидоза может приводить изменение гормонального фона за счет: повышения содержания гликогена в эпителиоцитах; сдвигов рН; прямого стимулирующего действия эстрогенов на рост грибов, повышения авидности вагинального эпителия к грибам, что способствует их лучшей адгезии; угнетения механизмов иммунной защиты.
Так, во время беременности вульвовагинальный кандидоз развивается в 30–40% случаев, что обусловлено изменениями гормонального баланса во время беременности, накоплением гликогена в эпителиальных клетках в связи с увеличением количества эстрогенов, иммуносупрессивным действием высокого уровня прогестерона в сыворотке крови.
Другим примером может являться использование контрацептивов с большим количеством эстрогенов, которые повышают эффективность связывания дрожжеподобных грибов с эпителиальными клетками влагалища.
Одним из основных факторов риска является антибиотикотерапия, причем не только пероральное и парентеральное применение препаратов, но и местное их использование.
Различные состояния, приводящие к угнетению иммунной системы макроорганизма, например гиповитаминозы, хронические заболевания, травмы, операции, прием антибиотиков, цитостатиков, лучевая терапия, также могут способствовать развитию вульвовагинального кандидоза.
Некоторые работы предрасполагают к экзогенному заражению грибами: на заводах по переработке овощей, фруктов, производству антибиотиков, белково-витаминных препаратов и других биологически активных веществ [5].
В развитии кандидозной инфекции выделяются следующие этапы:
- прикрепление (адгезия) грибов к поверхности слизистой оболочки с ее колонизацией;
- прорастание в эпителий;
- преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки;
- попадание в соединительную ткань собственной пластинки;
- преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов;
- проникновение в сосуды;
- гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем.
При вульвовагинальном кандидозе псевдомицелий проникает в глубь эпителия. На этом уровне инфекция может персистировать длительное время, так как устанавливается динамическое равновесие между грибами, которые не могут проникнуть в более глубокие слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, который сдерживает такую возможность, но не способен полностью элиминировать возбудитель. Нарушение этого равновесия приводит либо к обострению заболевания, либо к выздоровлению, либо к ремиссии.
Выделяют три формы вульвовагинального кандидоза.
Кандиданосительство. Жалоб и выраженной клинической картины заболевания нет. При микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища обнаруживают в небольшом количестве почкующиеся формы дрожжеподобных грибов при отсутствии в большинстве случаев псевдомицелия. Кандиданосительство может переходить в клинически выраженную форму.
Острая форма вульвовагинального кандидоза. Длительность заболевания не превышает 2 мес. В клинической картине преобладают выраженные признаки местного воспаления вульвы: гиперемия, отек, выделения, зуд и жжение.
Хроническая форма вульвовагинального кандидоза. Длительность заболевания составляет более 2 мес, при этом на слизистых оболочках вульвы и влагалища выражены инфильтрация, лихенизация, атрофия.
В зависимости от состояния вагинального микроценоза классифицируют три формы Candida-инфекции влагалища.
- Бессимптомное кандиданосительство: клинические проявления заболевания отсутствуют, дрожжеподобные грибы выявляются в низком титре (≤ 102 КОЕ/мл), а в составе микробных ассоциантов вагинального микроценоза доминируют лактобациллы в умеренно большом количестве — 106–108 КОЕ/ мл.
- Истинный кандидоз: грибы выступают в роли моновозбудителя, вызывая клинически выраженную картину вульвовагинального кандидоза. Дрожжеподобные грибы присутствуют в титре > 102 КОЕ/мл, лактобациллы — в высоком титре (> 108 КОЕ/мл). Какие-либо другие микроорганизмы отсутствуют, условно-патогенные — присутствуют в диагностически незначимых количествах.
- Сочетание вульвовагинального кандидоза и бактериального вагиноза: дрожжеподобные грибы участвуют в полимикробных ассоциациях как возбудители заболевания. Грибы рода Candida обнаруживают в высоком титре (> 104 КОЕ/мл) на фоне массивного количества (> 109 КОЕ/мл) облигатно анаэробных бактерий и гарднерелл при резком снижении концентрации или отсутствии лактобацилл [2–8].
В клинике патогномоничным симптомом вульвовагинального кандидоза являются творожистые налеты серо-белого цвета, с кислым запахом, точечные или 5–7 мм в диаметре, иногда сливающиеся между собой. Очаги резко отграничены, округлых или овальных очертаний, как бы вкраплены в слизистую оболочку вульвы и влагалища, налеты содержат массы размножающихся грибов
В острой стадии заболевания творожистые пленки «сидят» плотно, снимаются с трудом, обнажая эрозированную поверхность, в дальнейшем — легко. За счет их отторжения появляются густые беловатые творожистые выделения. Слизистая оболочка в области поражения имеет выраженную склонность к кровоточивости, а по периферии очага интенсивно гиперемирована.
Зуд чаще беспокоит больных во время менструации, после физических нагрузок. В некоторых случаях могут отмечаться чувство жжения, некоторая болезненность при мочеиспускании.
Резкая боль, жжение, как правило, беспокоят пациенток при половых контактах, что может приводить к формированию невротического синдрома.
Микроскопическое исследование позволяет определить наличие гриба, его спор, мицелия, количество лейкоцитов [1–8].
Для видовой идентификации гриба обязательно культуральное исследование. В настоящее время продолжаются разработки методов полимеразной цепной реакции, которые также позволят устанавливать видовую принадлежность.
Лечение показано только при наличии клинической картины заболевания, подтвержденной микроскопически и культурально.
Существующие лекарственные формы современных антимикотиков предполагают два пути проникновения препаратов в кровь: пероральный, со всасыванием в кишечнике, и внутривенный. При вульвовагинальном кандидозе преимущественно используется первый путь.
На всасывание препарата и на распределение его в организме во многом оказывает влияние растворимость. Так, флуконазол является водорастворимым и поэтому быстро и почти полностью всасывается, а в крови существует преимущественно в свободной форме. Последнее обусловливает хорошее распределение в жидких средах организма: содержание препарата в ликворе приближается к плазменной концентрации. Флуконазол слабо метаболизируется печенью и выводится почками, в основном в неизмененном виде, поэтому при снижении клубочковой фильтрации его выведение замедляется, и доза препарата при этом должна быть снижена.
Другие системные антимикотики, используемые в терапии вульвовагинального кандидоза, являются липофильными, они не растворимы в воде. Лучше всех в кишечнике всасывается тербинафин. Итраконазол и кетоконазол хорошо всасываются в кислой среде, поэтому у больных с ахлоргидрией абсорбция может оказаться сниженной.
Липофильные препараты в крови находятся преимущественно в несвободной, связанной с белками плазмы форме. Поэтому их содержание в разных жидких средах незначительно.
Липофильные препараты хорошо накапливаются в тканях, особенно богатых липидами, в частности в печени, селезенке, жировой ткани, в кожном сале. Это свойство, а также кератофильность (способность связываться с кератином эпидермиса) используются в лечении. Жировая ткань служит депо для липофильных ферментов: в ней они концентрируются и из нее медленно высвобождаются в кровь.
Интенсивной биотрансформации подвергаются все липофильные препараты. Быстрый метаболизм кетоконазола, итраконазола и тербинафина с эффектом первого прохождения через печень может существенно снижать их концентрации. Как правило, образующиеся метаболиты неактивны. Биотрансформация, происходящая при участии микросомальных ферментов печени, ускоряется препаратами — индукторами этих ферментов (например, рифампицином, дифенином). Выведение липофильных препаратов происходит с калом (азолы) и мочой (тербинафин), в виде метаболитов и реже в неизмененной форме.
При разработке и внедрении новых методов лечения необходимо учитывать, что грибы, как и человек, являются организмами-эукариотами. Ядро и органеллы грибковых клеток устроены так же, как у представителей млекопитающих, ферментные системы во многом схожи с человеческими.
В последние годы наиболее часто предлагаются схемы лечения с использованием флуконазола. Это препарат азольного ряда, с широким спектром противогрибкового действия, являющийся синтетическим производным бис-триазола. Как и другие препараты группы азолов, флуконазол угнетает образование эргостерола, основного компонента мембраны грибов, действуя на фермент 14-α-деметилазу, входящий в систему цитохрома P450. Нарушение биосинтеза мембраны обусловливает фунгистатический эффект препарата, а в ходе перекисного окисления и других процессов приводят к гибели клетки гриба. В отличие от других азольных препаратов флуконазол обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р450 ферментам грибов. Поэтому при использовании флуконазола не наблюдается побочное действие на синтез стероидов и другие метаболические процессы, связанные с Р450. Среди грибов рода Candida наиболее чувствительными к флуконазолу являются
При лечении кандидоза следует учитывать вид возбудителя. Как правило, определять чувствительность к препарату до начала лечения кандидоза не требуется, если заболевание вызвано C. albicans. Устойчивость штаммов C. albicans может развиваться при хронических формах заболевании, у ВИЧ-инфицированных. При кандидозе, вызванном другими видами Candida, следует определить чувствительность до лечения.
Флуконазол растворим в воде, быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. В кровь попадает более 90% от принятой внутрь дозы. Одновременный прием пищи, а также желудочная кислотность не влияют на абсорбцию препарата. Концентрации в плазме напрямую зависят от дозы. Пиковые концентрации достигаются в течение 1–2 ч. Механизм действия флуконазола связан с нарушением образования эргостерина из ланостерина. Флуконазол ингибирует цитохром Р450-зависимые ферменты грибковой клетки. В настоящее время выпускается флуконазол в таблетках (Микофлюкан), капсулах и в виде раствора для внутривенных инфузий (Флюкостат).
При вульвовагинальном кандидозе показано применение флуконазола по 150 мг перорально однократно. При рецидивирующей форме заболевания флуконазол назначают перорально 150 мг с повторным назначением через 3 дня, затем флуконазол назначают по 150 мг в неделю перорально в течение 6 мес.
У беременных оправдано применение натамицина (Пимафуцин). Натамицин — противогрибковый антибиотик из ряда полиенов-макролидов, продуцируемый актиномицетом Streptomyces natalensis. Механизм действия препарата сходен с таковыми у других полиеновых антибиотиков: натамицин связывается с эргостеролом, нарушая проницаемость мембраны. Вагинальные свечи Пимафуцин назначаются на ночь, в течение 3–6 сут. Исследования подтвердили высокую эффективность и надежность Пимафуцина при лечении беременных
При остром вульвовагинальном кандидозе могут быть использованы местные формы азоловых препаратов: клотримазол в виде вагинальных таблеток по 100 мг на ночь интравагинально глубоко в течение 6 дней; эконазол в виде суппозиториев интравагинально глубоко в течение 14 дней на ночь [4]; итраконазол — вагинальные таблетки 200 мг — интравагинально глубоко в течение 10 дней [3].
Ко многим из существующих местных препаратов для лечения вульвовагинального кандидоза в настоящее время нередко развивается резистентность [6–8].
Основные механизмы устойчивости грибов связаны с тем, что:
- мутировавшие грибковые клетки вырабатывают ферменты, блокирующие транспортные системы;
- появляются клетки с большим количеством помп, которые выбрасывают лекарство из клетки;
- мутировавшие штаммы с большой скоростью производят субстрат, на который не действует антимикотик;
- меняется структура целевого фермента, на который действует антимикотик и он не соединяется с лекарством;
- грибковые клетки имеют (или вырабатывают) альтернативный ферментный путь, компенсирующий функцию утраченного фермента.
В исследованиях in vitro было показано, что существует синергизм между некоторыми антимикотическими препаратами, позволяющий преодолеть проблему перекрестной резистентности. В результате исследования этих взаимодействий стало возможным создание принципиально нового антимикотического препарата — сертаконазола. Сертаконазол — противогрибковый препарат нового поколения «двойных классов». Препарат содержит два синергичных класса в одной молекуле: азоловую и бензотиафеновую группу. Сертаконазол обладает фунгицидным, фунгистатическим действием, блокирует диморфную трансформацию грибов, обладает широким спектром действия, характеризуется высокой комплаентностью. При этом имидазоловая часть молекулы обеспечивает нарушение биосинтеза эргостерола, вмешательство на уровне цитохром Р450-зависимого фермента 14а, ингибирует рост грибов, обеспечивает фунгистатический механизм. Бензотиафеновая структура замещает триптофан в мембране гриба, что приводит к разрушению и гибели гриба, т. е. осуществляется фунгицидное действие. Местное использование сертаконазола (суппозитории Залаин) позволяет повысить эффективность терапии вульвовагинального кандидоза. Схема лечения предусматривает однократное назначение препарата.
При необходимости (выраженности субъективных ощущений, снижения дозы препарата из-за беременности или сопутствующего заболевания и т. п.) антимикотическая терапия кандидозного вульвовагинита может быть дополнена неспецифическими средствами. К ним относятся: 10–20% раствор буры в глицерине, растворы марганцовокислого калия 1 : 5000, нитрата серебра 1 : 2000. Эти препараты не обладают ни фунгицидным, ни фунгистатическим свойством, а лишь способствуют максимальному удалению мицелиальных форм гриба из крипт влагалища, а также нарушению прикрепления гриба к стенке влагалища и торможению его размножения.
Поскольку нередко наблюдается сочетанная инфекция, обусловленная дрожжеподобными грибами и различными бактериями, в последние годы применяют комплексные препараты, к которым относится, в частности, Макмирор комплех (1 вагинальный суппозиторий содержит 10 г нифуратела и 200 000 ЕД нистатина).
При вульвовагинальном кандидозе Макмирор назначают по 1 свече перед сном в течение 10 дней. При применении препарата возможны местные аллергические реакции. Макмирор противопоказан при беременности и лактации.
Обоснована комбинация антимикотических средств с метронидазолом. Метронидазол обладает антибактериальным, противопротозойным, трихомонацидным действием, воздействует на простейшие грамотрицательные анаэробные бактерии, грамположительные анаэробные палочки и кокки, подавляя в них синтез ДНК и РНК, вызывая их деградацию. Вагинальные суппозитории Нео-пенотран содержат (1 доза) 100 мг миконазола и 500 мг метронидазола. Вагинальные таблетки Клион Д 100 (1 доза) содержат 100 мг миконазола и 100 мг метронидазола.
Литература
- Клинические рекомендации. Дерматовенерология/ под ред. А. А. Кубановой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 320 с.
- Курдина М. И. Опыт лечения вульвовагинального кандидоза// Вестник дерматологии и венерологии. 2005. № 5. С. 48–53.
- Просовецкая А. Л. Новые аспекты в лечении кандидозного вульвовагинита// Вестник дерматологии и венерологии. 2006. № 6. С. 31–33.
- Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В. Кандидоз. М., 2001. С. 247–264.
- Серова О. Ф., Краснопольский В. И., Туманова В. А., Зароченцева Н. В. Современный подход к профилактике вагинального кандидоза на фоне антибактериальной терапии// Вестник дерматологии и венерологии. 2005. № 4. С. 47–49.
- Gil-Lamaignere C., Muller F. M. Differential effects of the combination of caspofungin and terbinafine against Candida albicans, Candida dubliniensis and Candida kefyr|| Int J. Antimicrob. Agents. 2004; vol. 23; № 5: 520–523.
- Grillot R. Epidemiological survey of Candidemia in Europe/ Mycology newsletter. 2003; № 1: 6.
- Sobel J. D. Vaginitis// New Engl. J. Med. 1997; vol. 337: 1896–1903.
И. В. Хамаганова, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва