Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из важнейших причин развития хронической сердечной недостаточности (ХСН). Удельный вес АГ среди других этиологических факторов ХСН составляет 39% у мужчин и 59% у женщин [8]. Согласно данным российского исследования ЭПОХА-О-ХСН, АГ является причиной развития ХСН у 78–80% больных. Пятилетняя выживаемость больных АГ, осложнившейся развитием ХСН, составляет 24% у мужчин и 31% у женщин [5, 8].
Достижения научно-технического прогресса в области фундаментальной и клинической медицины, интеграция знаний молекулярной кардиологии, эндокринологии и иммунологии позволили установить, что АГ является не только одним из ведущих этиологических факторов развития ХСН, но и имеет с последней общность в ключевых звеньях патогенеза [5, 6, 11]. Стратегия выбора патогенетической фармакотерапии определяется с учетом этого обстоятельства [5, 10].
Одними из препаратов выбора для лечения АГ у больных ХСН являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Ингибиторы АПФ — это препараты, которые одновременно влияют на прессорные системы регуляции артериального давления (АД), подавляя их, и на депрессорные процессы, активируя их, проявляя тем самым антигипертензивную активность. Действуя через блокаду образования ангиотензина II, ингибиторы АПФ оказывают влияние на систему регуляции АД и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных эффектов, связанных с активацией рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа: устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, они действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов — брадикинина и простагландина Е2, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелийрелаксирующего фактора.
Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ: антигипертензивное и органопротекторное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.
Важным компонентом действия ингибиторов АПФ при АГ, осложнившейся развитием ХСН, является вызываемое снижением уровня ангиотензина II торможение секреции альдостерона и вазопрессина, что способствует усилению диуреза и натрийуреза, уменьшению объема циркулирующей крови.
Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ при АГ и ХСН качественно одинаковы. Артериальная вазодилатация со снижением постнагрузки и АД имеет особое значение при АГ, венозная вазодилатация со снижением преднагрузки — при ХСН. Замедление процессов ремоделирования сердца важно при обеих патологиях. Для АГ необходимо улучшение диастолической функции левого желудочка, для ХСН — улучшение сократительной функции миокарда левого желудочка. Нефропротекторные свойства ингибиторов АПФ имеют значение при обоих патологических состояниях, а антиаритмический эффект препаратов данного класса — при ХСН.
Преимуществом ингибиторов АПФ перед некоторыми другими классами антигипертензивных лекарственных средств являются их метаболические эффекты, заключающиеся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенных и противовоспалительных действиях.
Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротекторной активности, которая, по крайней мере частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта. Блокируя образование ангиотензина II, в том числе в ткани самих почек, ингибиторы АПФ расширяют выносящую артериолу клубочков и тем самым снижают внутриклубочковую гипертонию. Кроме того, ангиотензин II оказывает непосредственное действие на почки, ускоряя развитие склероза за счет блокады стимуляции роста мезангиальных клеток, стимуляции продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев. Понижая системное АД, ингибиторы АПФ корригируют внутрипочечную гемодинамику, улучшают фильтрационную функцию клубочков и тем самым замедляют прогрессирование поражения почек.
Кроме того, они обладают выраженной антипротеинурической активностью вне зависимости от их антигипертензивного эффекта. Ведущую роль в механизме антипротеинурического действия ингибиторов АПФ играет их способность воздействовать на проницаемость клубочкового фильтра.
Таким образом, ингибиторы АПФ являются оригинальными препаратами, которые позволяют не только вмешиваться в сложный баланс прессорных и депрессорных нейрогуморальных систем организма, но также обладают способностью при длительном применении замедлять процессы ремоделирования левого желудочка, препятствовать ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда, замедлять темпы прогрессирования нефропатии, уменьшать клинические проявления ХСН.
Полученные данные о способности этих препаратов замедлять прогрессирование ХСН, снижать летальность, увеличивать продолжительность жизни больных, улучшая ее качество, позволили рекомендовать их в качестве обязательной базисной терапии ХСН независимо от степени тяжести и функционального класса, в том числе и в сочетании с АГ [7, 10, 12].
Наибольшее распространение из числа ингибиторов АПФ получил каптоприл. Длительное лечение каптоприлом АГ у больных ХСН, как правило, назначают с доз 6,25–12,5 мг, принимаемых 2–3 раза в сутки. При необходимости суточную дозу увеличивают с интервалом в 7–10 дней максимально до 100–150 мг. Дальнейшее увеличение дозы каптоприла при лечении больных АГ нецелесообразно ввиду большой вероятности возникновения побочных эффектов. В случае недостаточности антигипертензивного эффекта каптоприл лучше комбинировать с другими антигипертензивными средствами, например диуретиками или β-адреноблокаторами, которые применяются в составе комбинированной фармакотерапии ХСН.
Другим препаратом этой группы, широко применяемым для лечения АГ, является эналаприл. Эналаприл начинают принимать с 2,5–5 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу увеличивают максимально до 20 мг 2 раза в сутки.
Ингибиторы АПФ пролонгированного действия, такие как лизиноприл, периндоприл, рамиприл, беназеприл, спираприл, требуют 1–2-кратного приема в сутки.
При применении постоянной дозы каптоприла, эналаприла и других ингибиторов АПФ в виде монотерапии у больных АГ с начальными признаками ХСН наблюдается волнообразное колебание антигипертензивного эффекта с некоторым снижением эффективности в течение первых 2–4 нед, что в большинстве случаев не требует коррекции дозы. В ряде случаев под влиянием длительной монотерапии ингибиторами АПФ может наблюдаться возврат к исходным значениям уровня альдостерона в крови и суточной моче и даже их превышение, что сопровождается снижением антигипертензивного эффекта и усилением симптомов декомпенсации ХСН. В этих случаях необходимо проводить коррекцию с помощью мочегонных средств и особенно антагонистов альдостерона — спиронолактона (Альдактон, Верошпирон).
Достоинством ингибиторов АПФ является мягкое постепенное снижение АД без резких колебаний антигипертензивного эффекта. Они удобны для длительного лечения АГ у больных ХСН с режимом приема 1–2 раза в сутки, что обеспечивает высокую комплаентность пациента, уменьшение количества необоснованных отказов от продолжения медикаментозного лечения и улучшение качества жизни больных АГ, осложнившейся развитием ХСН.
В последние годы появились принципиально новые подходы к снижению отрицательных влияний ангиотензина II на органы и системы больных АГ с помощью препаратов, действие которых основано на торможении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на уровне рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) уменьшают вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1 и норадреналина. Эти патоморфологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты АРА II.
Современные препараты из группы АРА II обладают рядом важных преимуществ, что делает перспективным их применение в лечении больных АГ.
Во-первых, они обеспечивают более полную и селективную блокаду РААС, чем ингибиторы АПФ. Во-вторых, действие АРА II более специфично. В отличие от ингибиторов АПФ они не влияют на активность других нейрогормональных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек.
Показано, что АРА II (валсартан, ирбесартан, кандесартан) способны вызывать значительную регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка у больных АГ. По способности вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда АРА II сравнимы с ингибиторами АПФ и антагонистами кальция длительного действия и превосходят β-адреноблокаторы, в частности атенолол.
Одним из АРА II, широко применяющимся в лечении ХСН с сопутствующей АГ, является ирбесартан. Результаты исследований свидетельствуют о наличии у ирбесартана наряду с высоким антигипертензивным эффектом выраженного ренопротектного действия, что важно при лечении больных АГ с сопутствующим сахарным диабетом. Важно отметить, что ренопротекное действие ирбесартана проявляется уже на ранних этапах диабетической нефропатии, причем этот эффект, очевидно, не связан с гипотензивным действием.
Доказано, что АРА II обладают антигипертензивной эффективностью, которая составляет в среднем 56–70% при монотерапии и возрастает до 80–85% при комбинировании с другими гипотензивными препаратами, чаще — с диуретиками (индапамид, гидрохлортиазид). Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие АРА II.
По антигипертензивной эффективности АРА II не уступают препаратам других групп. Степень снижения АД составляет для систолического АД в среднем 10–20 мм рт. ст., для диастолического АД — 10–15 мм рт. ст. Максимальный антигипертензивный эффект АРА II достигается не ранее 4–8 нед после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы для этих препаратов нехарактерна.
Наш собственный опыт применения ирбесартана в составе комбинированной фармакотерапии у больных ХСН II–IV функционального класса с сопутствующей АГ показал, что ирбесартан в дозе 150 мг в сутки однократно по антигипертензивной активности и влиянию на морфофункциональные параметры сердца сопоставим с ингибитором АПФ эналаприлом в дозе 20 мг в сутки, однако переносимость ирбесартана была лучше.
Доказана эффективность АРА II в отношении сердечно-сосудистого риска и прогноза жизни у больных АГ с ХСН в многоцентровых клинических исследованиях ELITE (пожилые больные с ХСН), Val He-FT, CHARM и VALIANT (ХСН).
Особенностью применения АРА II при лечении АГ у больных ХСН является индивидуальный подбор доз препарата с помощью медленной титрации, поскольку больные ХСН получают в составе комбинированной фармакотерапии лекарственные средства, обладающие антигипертензивным действием, в частности диуретические лекарственные средства, β-адреноблокаторы, периферические вазодилататоры и др.
Благодаря широкому фармакодинамическому спектру β-адреноблокаторы являются препаратами первого ряда в лечении АГ без признаков ХСН.
До середины 90-х годов ХХ в. отношение к β-адреноблокаторам было основано на представлении о них как о препаратах, в первую очередь снижающих сократительную способность миокарда, а потому ХСН являлась противопоказанием к их назначению. Формированию этого мнения во многом способствовал анализ клинического состояния больных сразу после начала терапии β-адреноблокаторами. Именно в этот период блокада сохранивших свою активность β-адренорецепторов приводит к снижению инотропной функции миокарда, что клинически проявляется аггравацией симптомов ХСН. Долгосрочные эффекты β-адреноблокаторов включают снижение сердечной активности, улучшение контрактильного синхронизма, профилактику токсического действия катехоламинов на миоциты (апоптоз), увеличение миокардиального пула катехоламинов, регуляцию функции β-адренорецепторов, уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка, участие в гуморальных, паракринных и аутокринных механизмах стимуляции. При этом уменьшается переполнение кардиомиоцитов кальцием, улучшается диастолическая функция сердца.
Важно отметить, что такие механизмы действия β-адреноблокаторов, как отрицательное инотропное действие, регуляция работы α-адренорецепторов, необходимы при фармакотерапии АГ. Улучшение сократительного синхронизма миокарда, профилактика токсического действия катехоламинов на кардиомиоциты, регуляция функции β-адренорецепторов более важны при ХСН. Уменьшение циркулирующего пула катехоламинов под влиянием терапии β-адреноблокаторами играет существенную положительную роль у больных ХСН. Кроме того, влияние на активность хорошо изученной системы цитокинов имеет большое значение при ХСН и оправдывает применение β-адреноблокаторов у данной категории больных. При АГ эти процессы еще не изучены. β-адреноблокаторы способствуют профилактике апоптоза, что принципиально для больных ХСН [1, 2, 4, 9, 14].
В настоящее время мы имеем большой выбор β-адреноблокаторов и их применение осуществляется дифференцированно. Больным АГ, осложнившейся ХСН, показано лечение небивололом, который не только обеспечивает β-адреноблокаду, но и является донатором NO. При неосложненной АГ с высоким сердечным выбросом можно использовать любые β-адреноблокаторы — пропранолол, бетаксолол, бисопролол, карведилол, метопролол. А вот при сочетании АГ и ХСН предпочтение отдается β-адреноблокаторам с вазодилатирующими свойствами — бисопрололу, карведилолу. При высоком общем периферическом сопротивлении сосудов (ОПСС) — преимущество за карведилолом, который снижает ОПСС благодаря β- и α-адренергической активности. Активность бисопролола, карведилола и метопролола у больных ХСН доказана результатами многоцентровых клинических исследований. Другие β-адреноблокаторы могут применяться при лечении ХСН в сочетании с АГ, однако их эффективность в отношении прогноза ХСН достоверно не доказана.
Опыт клинического применения β-адреноблокаторов при лечении АГ свидетельствует о достаточно высокой антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости при длительном применении в средних терапевтических дозах. При монотерапии они позволяют добиться адекватного снижения АД у 50–70% больных с мягкой и умеренной формами АГ. Антигипертензивное действие β-адреноблокаторов усиливается при комбинировании их с тиазидными диуретиками, антагонистами кальция дигидропиридинового ряда.
Важное клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия β-адреноблокаторов, используемых для длительной терапии АГ. Внезапное прекращение приема короткодействующих β-адреноблокаторов вызывает развитие синдрома отмены, проявляющегося как резким повышением АД, так и развитием нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда.
Достаточный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в день оказывают атенолол, бетаксолол, бисопролол, надолол, небиволол, соталол, а также ретардные формы метопролола и пропранолола.
Наряду с антигипертензивной эффективностью все β-адреноблокаторы обладают и антиангинальными свойствами. Поэтому они особенно показаны для лечения АГ у больных ХСН с сопутствующей стенокардией и инфарктом миокарда в анамнезе.
Многолетний опыт применения β-адреноблокаторов и результаты многоцентровых клинических исследований свидетельствуют о том, что они способны улучшать прогноз больных АГ, в том числе замедлять прогрессирование ХСН [13].
При дифференцированном подходе к выбору β-адреноблокаторов с учетом характера сопутствующей патологии, а также возможных побочных эффектов серьезные побочные действия при длительном применении β-адреноблокаторов у больных АГ встречаются нечасто.
Так, при лечении β1-селективными адреноблокаторами они возникают менее чем у 15% больных, причем отменять препараты приходится лишь в 1–2% случаев. Хорошая переносимость β-адреноблокаторов при лечении АГ у больных ХСН связана с дифференцированным подбором индивидуальной дозы в процессе медленной титрации препаратов.
У больных АГ молодого и среднего возраста предпочтение следует отдавать бисопрололу вследствие отсутствия отрицательного влияния на сексуальную функцию у мужчин. У пожилых больных АГ и ХСН с выраженными застойными явлениями в печени разовые дозы липофильных β-адреноблокаторов (метопролола и карведилола) должны быть снижены.
Терапия β-адреноблокаторами требует периодического гемодинамического контроля и коррекции дозировок препаратов.
При лечении АГ у больных ХСН диуретические средства являются одними из наиболее широко применяемых. Механизм действия диуретических лекарственных средств связан с нормализацией водно-электролитного обмена. Доказано, что диуретические средства увеличивают синтез простагландинов и усиливают активность калликреин-кининовой системы почек, а понижая сосудистое сопротивление, уменьшают конечное диастолическое давление в левом желудочке и облегчают выброс крови в аорту [3, 5]. Активность диуретических лекарственных средств возрастает, если их назначают на фоне малосоленой диеты.
При лечении АГ у больных ХСН с признаками задержки жидкости применяется широкий спектр диуретических лекарственных средств: тиазидные (гидрохлоротиазид) и тиазидоподобные диуретики (индапамид, ксипамид), петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид), калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид).
Наиболее хорошо изучены гемодинамические эффекты при АГ тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Механизмы антигипертензивного действия тиазидных и тиазидоподобных диуретиков связаны с истощением запасов натрия и хлоридов, а также с прямыми или косвенными сосудистыми эффектами диуретиков, не зависящими от натрийуреза.
В многочисленных контролируемых исследованиях показано, что тиазидные диуретики не только эффективно снижают АД, но и достоверно уменьшают риск развития инсульта у больных АГ на 34–51%, прогрессирование ХСН — на 42–73%, а также снижают смертность от сердечно-сосудистых причин на 22–24%.
Клинический опыт свидетельствует о том, что выраженность антигипертензивного эффекта тиазидных диуретиков зависит от пола, возраста и расы больных. Так, тиазидные и тиазидоподобные диуретики более эффективны у женщин и пожилых больных с АГ.
Назначать терапию диуретическими средствами рекомендуется с низких доз препаратов. Начальная доза гидрохлоротиазида составляет 12,5–25 мг, индапамида — 1,25–2,5 мг. Однако дозировки при лечении АГ у больных ХСН, как правило, определяются степенью выраженности сердечной декомпенсации, и прежде всего признаками задержки жидкости.
Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид) отличаются от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий- и диуретическим действием, которое объясняется тем, что они действуют на уровне восходящего колена петли Генле.
Фармакокинетические особенности петлевых диуретиков сделали их незаменимыми в ургентных ситуациях, в частности при лечении сердечной недостаточности (как острой, так и хронической). Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков менее выражен, чем у тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Кроме того, длительное применение петлевых диуретиков сопровождается развитием нарушений электролитного и метаболического баланса. В связи с этим использование петлевых диуретиков при лечении АГ носит кратковременный характер.
Калийсберегающие диуретики не имеют самостоятельного значения при лечении АГ, и используются только в составе комбинированной диуретической терапии, в частности в сочетании с тиазидными и петлевыми диуретиками с целью предупреждения чрезмерной потери калия и коррекции развивающихся у больных ХСН явлений вторичного гиперальдостеронизма. Необходимо осторожное применение этих препаратов в сочетании с ингибиторами АПФ из-за опасности развития гиперкалиемии. Кроме того, необходимо помнить, что использование в пожилом возрасте спиронолактона может вызывать развитие гинекомастии.
Согласно рекомендациям ВОЗ и Международного общества по изучению артериальной гипертонии (1999), диуретические лекарственные средства признаны препаратами первого ряда для лечения изолированной систолической АГ, в том числе у больных ХСН. Способность этих препаратов снижать уровень систолического АД и, что особенно важно, риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти убедительно продемонстрирована в ряде крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований, таких как SHEP, MRS, ALLHAT, STOP-Hypertension, в которых участвовали тысячи пожилых пациентов, в том числе с изолированной систолической АГ.
Терапия АГ у лиц пожилого возраста отличается от таковой у молодых больных. Во-первых, рекомендации по изменению образа жизни (снижение избыточной массы тела, ограничение потребления поваренной соли, увеличение физической активности и т. д.) не всегда подходят пожилым больным. Ведь известно, что лица пожилого возраста крайне неохотно отказываются от привычного образа жизни. Во-вторых, не все группы антигипертензивных препаратов в одинаковой степени пригодны для лечения АГ у пожилых больных.
Препаратами выбора для начальной терапии АГ у пожилых без признаков нарушения систолической функции левого желудочка являются тиазидные диуретики и дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия. При этом есть основания полагать, что ингибиторы АПФ не подходят для начальной терапии АГ у больных пожилого возраста, поскольку не вызывают достаточного снижения систолического АД. Однако у больных АГ в сочетании с ХСН обязательным считается использование ингибиторов АПФ.
Таким образом, тот факт, что АГ является не только одним из этиологических факторов развития ХСН, но и имеет с последней общность в ключевых звеньях патогенеза, определяет стратегию выбора патогенетической фармакотерапии у больных с данными заболеваниями.
Литература
- Лопатин Ю. М. Симпатико-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе. Возможности коррекции// Сердечная недостаточность. 2002. Т. 3. № 1 (11). С. 20–21.
- Макарков А. И., Салмаси Ж. М., Санина Н. П. Апоптоз и сердечная недостаточность// Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4. № 6 (22). С. 312–314.
- Мареев В. Ю. Диуретики в терапии сердечной недостаточности// Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2. № 1. С. 11–20.
- Мареев В. Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время β-адреноблокаторов// Кардиология. 1998. № 12. С. 4–11.
- Ольбинская Л. И., Сизова Ж. М. Хроническая сердечная недостаточность. М.: Реафарм, 2002. 344 с.
- Ольбинская Л. И., Игнатенко С. Б. Современное представление о патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности// Клиническая медицина. 2000. № 8. С. 22–27.
- Ольбинская Л. И., Сизова Ж. М., Царьков И. А. Лечение хронической сердечной недостаточности ингибиторами АПФ// Врач. 1998. № 8. С. 11–14.
- Отчет о научной сессии КНЦ РАМН «Хроническая сердечная недостаточность» от 21.01.1999 г.// Кардиология. 1999. № 12. С. 54–55.
- Сторожаков Г. И. β-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности// Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2. № 1. С. 27–28.
- Шляхто Е. В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности// Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2. № 1. С. 29–32.
- Anker S. D. Catecholamine levels and treatment in chronic heart failure// Eur Heart J. 1998; 19 (Suppl F): 56–61.
- Chatterjee K. Inhibitors of the renin-angiotensin system in established cardiac failure// Heart. 1996; Vol. 76 (Suppl.3); 3: 83–91.
- CIBIS Investigators and Commitees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II). A randomized trial// Lancet. 1999; 353: 9–13.
- Cohn J. N. Beta-blockers in heart failure// Eur Heart J. 1998; 19 (Suppl F): F 52–F 55.
Л. И. Ольбинская, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
Ж. М. Сизова, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва