Эффективность глитазонов в профилактике сахарного диабета 2 типа

Последние десятилетия ознаменовались бурным ростом числа больных, страдающих сахарным диабетом (СД). Численность больных СД в настоящее время составляет 177 млн человек. Статистика свидетельствует о том, что в США к настоящему времени насчитывается 17 млн больных СД, а в России — более 8 млн человек. Согласно прогнозам, при сохранении таких темпов роста к 2010 г. численность больных СД на планете достигнет 221 млн, а в 2025 г. СД предположительно будут страдать уже более 300 млн человек. Подавляющее большинство больных — это пациенты с СД 2 типа.

Проблема выглядит еще масштабнее в связи с тем, что СД 2 типа часто не диагностируется в течение длительного времени, и предполагается, что его фактическая распространенность в 2–3 раза превышает регистрируемую. Предположительно, около 300 млн человек в мире находятся на стадии преддиабета. Ежегодно у 5–10% лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) развивается СД 2 типа. Гликемия натощак более 5,6 ммоль/л в сочетании с НТГ повышает риск развития СД до 65% (С. А. Бутрова, 2004). Социальная значимость СД определяется его поздними осложнениями. Это заболевание затрагивает лиц любого возраста и приводит к длительной утрате здоровья и ранней гибели больных. Инвалидность и летальность от диабетической нефропатии и диабетической гангрены, а также кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний остается очень высокой. Как показали эпидемиологические исследования, даже на стадии НТГ частота развития ишемической болезни сердца в 2 раза выше, а смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в 1,5 раза выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена. Установлено, что при имеющемся СД 2 типа риск развития ССЗ в 3–4 раза выше, чем в его отсутствие. Больные с СД 2 типа имеют такую же степень риска преждевременной смерти, как и больные, перенесшие инфаркт миокарда без СД 2 типа.

СД 2 типа представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, обусловленное наличием инсулинорезистентности (ИР) и секреторным дефектом β-клеток. Доказано, что к моменту развития СД 2 типа чувствительность периферических тканей к инсулину оказывается снижена на 70%, а секреция инсулина — на 50%. ИР — сниженная чувствительность периферических тканей к действию эндогенного инсулина. Предполагается, что вначале у генетически предрасположенных лиц развивается и прогрессирует ИР. В связи с этим происходит снижение поступления глюкозы в инсулинозависимые ткани (мышечную, жировую), повышение продукции глюкозы печенью. Все это способствует развитию гипергликемии. При адекватной способности β-клеток компенсировать повышение уровня глюкозы избыточной продукцией инсулина сохраняется состояние нормогликемии. Однако впоследствии при нарастании выраженности ИР происходит истощение инсулиносекреторной способности β-клеток, и они перестают справляться с увеличивающейся нагрузкой глюкозой. Вначале это проявляется развитием гипергликемии в постпрандиальный период. При дальнейшем прогрессировании нарушений секреции инсулина β-клетками и сохраняющейся ИР состояние НТГ переходит в СД 2 типа. В основе прогрессирования атеросклероза и высокой летальности от кардиоваскулярных расстройств у больных СД 2 типа также лежит ИР и сопутствующая ей гиперинсулинемия. Работы в области молекулярной биологии показали, что у больных СД 2 типа имеются генетические дефекты, ответственные за передачу сигнала после соединения инсулина с рецептором (пострецепторные дефекты). Прежде всего нарушается транслокация переносчика глюкозы ГЛЮТ-4. Причина этого может быть в генетических дефектах на уровне субстрата инсулинового рецептора 1 типа и/или фосфатидилинозитол- 3 киназы. При СД 2 типа также обнаружена нарушенная экспрессия других генов, обеспечивающих метаболизм глюкозы и липидов, в частности гена глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глюкокиназы, липопротеинлипазы, синтазы жирных кислот и ряда других.

Генетическая предрасположенность к ИР может не проявиться клинически при отсутствии соответствующих факторов внешней среды. К ним, как известно, относятся избыточное калорийное питание и низкая физическая активность, приводящие к увеличению абдоминального ожирения, накоплению свободных жирных кислот и, следовательно, усилению имеющейся ИР.

Ухудшение состояния β-клеток также, вероятно, является следствием сочетания генетических и факторов окружающей среды. Наследственный аспект становится явным, исходя из того факта, что риск развития СД 2 типа возрастает в случае, если им страдали один или оба родителя пациента, а в небольшом количестве случаев СД 2 типа секреция инсулина может быть нарушена без ИР.

Гипергликемия, даже умеренная, наблюдающаяся еще до развития СД, может приводить к повреждению β-клеток за счет глюкозотоксичности. В экспериментальных и животных моделях хроническое воздействие глюкозы на β-клетки приводит к нарушению секреции инсулина, в то время как повышенные уровни глюкозы коррелируют с уровнем апоптоза (запрограммированной клеточной смерти). Второй феномен, липотоксичность, также приводит к поражению β-клеток. У инсулинрезистентных индивидуумов жировая ткань резистентна к инсулин-регулируемой супрессии процессов липолиза, и это является причиной повышения свободных жирных кислот. Длительное повышение уровня свободных жирных кислот приводит к функциональным нарушениям β-клеток в экспериментальных клеточных моделях, ингибируя секрецию инсулина. Как и в случае с глюкозотоксичностью, липотоксичность также индуцирует апоптоз β-клеток.

Как было отмечено ранее, повышение ИР и поражение β-клеток лежат в основе прогрессирования СД 2 типа, и эти два фактора имеют различное значение и изменяются по-разному. ИР провоцирует изменения, которые наблюдаются до начала гипергликемии, и уровни ИР достигают своих максимальных значений на относительно ранних стадиях прогрессирования заболевания. Поражение β-клеток также играет роль на ранних стадиях патогенеза СД 2 типа, причем эти патологические изменения вначале протекают длительно, а затем развиваются стремительно, и уровни эндогенного инсулина значительно снижаются.

Нарушения со стороны β-клеток заключаются не только в простой редукции секреции инсулина — они являются многофакторными и вовлекают целый ряд дефектов, в частности: изменения в способности β-клеток быстро отвечать на стимуляцию глюкозой (изменение 1-й фазы секреции инсулина), нарушение образования инсулина (соотношение проинсулин/инсулин), изменение массы β-клеток.

Основная концепция терапии метаболических нарушений базируется на представлении о том, что уменьшение ИР и хронической гиперинсулинемии способно предотвратить клиническую манифестацию СД 2 типа и ССЗ, а при развившихся заболеваниях снизить тяжесть их течения. Как известно, существуют немедикаментозные методы лечения ИР, которые в случае неэффективности могут быть усилены фармакотерапией. Концепцию профилактики СД 2 типа необходимо строить исходя из особенностей патофизиологии НТГ, а значит, следует избегать продуктов, стимулирующих секрецию инсулина, а также содержащих большое количество жира. Повышенное потребление жира с пищей коррелирует с высоким уровнем инсулина натощак независимо от массы тела. Низкокалорийная пища — это продукты с низким содержанием жира и легкоусвояемых углеводов. Пища должна быть богата растительной клетчаткой. Это различные виды капусты, морковь, редис, зеленая фасоль, брюква, болгарский перец, баклажаны и др., несладкие фрукты. Следует употреблять нежирные сорта мяса, рыбы в отварном, запеченном и тушеном виде, но не жареном, не рекомендуется увеличивать долю растительного масла в суточном рационе. Параллельно с диетотерапией должны проводиться мероприятия направленные на повышение двигательной активности. Желательны физические нагрузки умеренной интенсивности, достаточно длительные (по 30–45 минут) и регулярные не менее 3–5 раз в неделю.

Исследование по профилактике диабета (Diabetes Prevention Study) показало, что даже умеренное уменьшение массы тела у больных с НТГ может значительно уменьшить процент ее перехода в СД. Однако следует учитывать, что интенсивное изменение образа жизни требует очень больших усилий, которые не могут выдержать подавляющее большинство больных. Анализ результатов нескольких проспективных контролируемых исследований эффективности изменения образа жизни, как без медикаментозной терапии, так и в сочетании с ней (метформин, акарбоза, ксеникал) показал, что эти мероприятия приводят к снижению риска развития СД 2 типа на 31–58%. Среди существующего арсенала антидиабетических средств наибольший интерес в плане возможного использования с целью профилактики СД 2 типа представляет росиглитазон. Воздействуя на специфические ядерные PPARg (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma)-рецепторы, расположенные в жировой, мышечной ткани и паренхиматозных органах, тиазолидиндионы устраняют ИР и оказывают регулирующее влияние на метаболизм глюкозы и липидов. В целом тиазолидиндионы усиливают отложение глюкозы в скелетной мускулатуре и жировой ткани, уменьшают выброс глюкозы печенью, повышают чувствительность адипоцитов к инсулину и их способность к захвату глюкозы и хранению липидов. Это тормозит липолиз, что, в свою очередь, снижает системное содержание глицерина и свободных жирных кислот. Увеличение их количества оказывает выраженное влияние на уровень глюкозы, снижая ее захват, окисление и хранение в мышечной ткани. Свободные жирные кислоты также играют определенную роль в патогенезе ИР, вызывая снижение стимулированного инсулином захвата глюкозы, активируя глюконеогенез в печени и угнетая синтез гликогена в мышцах. Кроме того, повышенное количество свободных жирных кислот значительно ограничивает секрецию инсулина β-клетками.

Дополнительным позитивным эффектом росиглитазона можно считать его способность сохранять функциональную активность β-клеток. Росиглитазон, оказывая воздействие на PPARg-рецепторы, расположенные в печеночной и жировой тканях, способствует коррекции дислипидемии, наблюдаемой у больных СД 2 типа. Гиполипидемический эффект обусловливает дополнительное преимущество тиазолидиндионов перед другими пероральными гипогликемическими препаратами. Кроме того, применение тиазолидиндионов у больных с СД 2 типа открывает перспективы профилактики ССЗ, механизм развития которых во многом обусловлен имеющейся ИР. Предположение, что применение препаратов этого класса позволило бы предотвратить развитие практически всех проявлений метаболического синдрома, подтвердилось благодаря завершившемуся многоцентровому, двойному слепому, плацебо-контролируемому исследованию DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication), результаты которого были впервые опубликованы в сентябрьском номере журнала Lancet. В ходе исследования DREAM оценивалось влияние росиглитазона (авандии) и/или ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла на прогрессирование заболевания — от НТГ и нарушения уровня гликемии натощак до развития СД 2 типа. В настоящее время также продолжается исследование ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), в ходе которого впервые напрямую сравниваются доступные в настоящее время методы лечения СД 2 типа.

В исследовании TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes), назначение троглитазона женщинам с гестационным СД значительно уменьшало частоту развития СД по сравнению с плацебо в течение 30 мес. После отмены троглитазона кумулятивная заболеваемость оставалась пониженной в течение 8 мес наблюдения, и это подтверждает, что подобная терапия вызывает фундаментальные изменения в развитии болезни, а не только краткосрочно маскирует заболевание посредством воздействия на уровни глюкозы. Кроме того, в исследовании, проведенном с участием пациентов с НТГ и ИР, частота развития СД 2 типа была значительно меньше у тех лиц, которые получали глитазоны в течение 2 лет, по сравнению с группой контроля. Последние данные Diabetes Prevention Program (DPP) также говорят в пользу потенциала глитазонов. Назначение троглитазона в среднем в течение 9 мес лицам с НТГ значительно редуцирует вероятность развития СД 2 типа в период терапии по сравнению с группой контроля. Наконец, в исследовании PROactive (Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events), посвященном влиянию пиоглитазона на ССЗ, вынужденный переход пациентов на терапию инсулином в течение 34,5 мес, т. е. пока продолжалось лечение, наблюдался значительно реже в группе пиоглитазона, по сравнению с плацебо. По данным клинических исследований, 26-недельная монотерапия росиглитазоном приводит к 60%-ному улучшению функционального состояния β-клеток по результатам HOMA (Homeostasis model assessment). Улучшение состояния β-клеток на фоне приема глитазонов контрастирует с результатами воздействия других антидиабетических препаратов. Например, в ходе шестимесячного исследования росиглитазон, но не инсулин, вызывал улучшение со стороны первой фазы инсулинового ответа на глюкозу и снижал соотношение проинсулина к инсулину — эффект, который не зависел от глюкозотоксичности. Механизмы позитивного воздействия глитазонов на статус и функциональное состояние β-клеток могут быть как прямые, так и косвенные — это воздействие осуществляется посредством увеличения чувствительности к инсулину и уменьшения уровней глюкозы и свободных жирных кислот в плазме, и таким образом осуществляется протекция β-клеток от глюкозотоксичности и липотоксичности. Также уменьшается потребность в усиленной продукции инсулина β-клетками.

В исследовании DREAM — самом крупном по профилактике СД — приняли участие 5300 пациентов из 21 страны в возрасте старше 30 лет с НТГ и нарушением уровня гликемии натощак. Рамиприл был выбран в связи с тем, что предшествующее исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) выявило следующее: в группе лиц с высоким риском СД, получавших на протяжении 4,5 лет курс лечения препаратом, СД диагностировался на 33% реже. Первичные параметры эффективности в рамках исследования DREAM — прогрессирование НТГ в СД или смерть от любых причин. Вторичные конечные точки включали изменения функций β-клеток, оцениваемых по инсулиновому индексу и HOMA, изменения ИР, нормализацию толерантности к глюкозе и нормализацию уровней глюкозы натощак, а также частоту одного или более сердечно-сосудистых или почечных осложнений. Период наблюдения в исследовании DREAM составил в среднем 3 года. Пациенты, принимавшие участие в исследовании, были распределены по группам, в которых применялись росиглитазон (8 мг ежедневно, n = 2365) или плацебо и рамиприл (15 мг ежедневно) или плацебо (n = 2634) с использованием факториального дизайна 2х2, в сочетании с рекомендациями по изменению образа жизни. Их состояние оценивалось врачом-исследователем каждые 6 мес в течение 3–5 лет для определения возможности снижения риска развития СД 2 типа у пациентов с НТГ и нарушением уровня гликемии натощак. В ходе исследования DREAM не проводилось прямого сравнения эффективности препаратов рамиприла и росиглитазона. Результаты исследования, касающиеся действия препарата рамиприл, который увеличивал регрессию заболевания до нормогликемии, но не продемонстрировал снижения риска развития СД или смерти, также были представлены на конгрессе EASD и опубликованы отдельно в журнале «The New England Journal of Medicine».

Результаты исследования показали, что только у 10,6% пациентов, принимавших препарат росиглитазон, развился СД 2 типа в сравнении с 25% пациентов, принимавших плацебо. В отношении композитной первичной конечной точки исследования, включавшей развитие СД или смерть по любой причине, росиглитазон (авандия) продемонстрировал снижение риска развития СД на 60% по сравнению с плацебо (p < 0,0001).

На протяжении в среднем трехлетнего периода наблюдения у 51% пациентов, получавших лечение росиглитазоном, уровень сахара в крови нормализовался по сравнению с 30% пациентов, достигших того же результата в группе плацебо. Таким образом, у больных, принимавших росиглитазон (авандию), вероятность восстановления нормального уровня сахара в крови была примерно на 70% (p < 0,0001) выше, чем у пациентов из группы плацебо. Как известно, пациенты с высоким индексом массы тела — признаком ожирения — имеют большую вероятность развития СД, чем те, у кого этот показатель не превышает пределов нормы. Однако риск развития СД не повышался в зависимости от индекса массы тела в группе, принимавшей росиглитазон, по сравнению с группой плацебо. К окончанию исследования средняя масса тела в группе с применением росиглитазона незначительно увеличилась (2,2 кг) по сравнению с группой плацебо.

Эти данные говорят о том, что росиглитазон может уменьшать повышенный риск развития СД, который присущ ожирению.

В исследовании росиглитазон в целом хорошо переносился пациентами. Не было существенной разницы между группами с применением росиглитазона и плацебо по выбыванию из исследования до его окончания. В отношении композитной вторичной конечной точки кардиоваскулярных событий, включавшей инфаркт миокарда, инсульт, смерть от кардиоваскулярной патологии, подтвержденную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию и операции реваскуляризации, также существенной разницы выявлено не было. Показатель количества смертей в процессе исследования был небольшим и без значимого различия между группами. Наиболее часто из сердечно-сосудистых событий отмечались операции реваскуляризации. Большее количество случаев развития подтвержденной сердечной недостаточности наблюдалось в группе с применением росиглитазона по сравнению с группой плацебо (0,5% пациентов, 14 случаев, и 0,1% пациентов, 2 случая, соответственно, p = 0,01). Данные, предоставленные Университетом МакМастера, показали, что во всех случаях сердечная недостаточность достаточно эффективно поддавалась лечению на протяжении исследования. Информация о возможности развития сердечной недостаточности при приеме росиглитазона содержится в инструкции по медицинскому применению препарата.

За последнее десятилетие проводилось несколько многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в ходе которых наряду со стандартным или интенсивным изменением образа жизни использовались и лекарственные средства (акарбоза, метформин, ксеникал). Продолжаются исследования и с применением других препаратов. Ни один препарат, включая росиглитазон, в настоящий момент не одобрен в качестве средства для лечения преддиабета.

Росиглитазон (авандия) в дозе 8 мг применялся в исследовании DREAM и показал высокую эффективность в профилактике СД 2 типа. По сравнению с группой плацебо в группе с применением росиглитазона снижение риска перехода НТГ в СД 2 типа составило 62%. Росиглитазон — безопасное и эффективное лекарственное средство не только для длительного применения пациентами с сахарным диабетом типа 2, но и с НТГ с целью предупреждения или отсрочки развития СД типа 2.

Литература

1. Ожирение/ под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. МИА, 2004.
2. Мкртумян А. М., Профилактика сахарного диабета 2 типа — не миф, а реальность// Consilium medicum. Т. 6. № 9. 2004.
3. Бутрова С. А. Эффективность Глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа. РМЖ. Т. 11. № 27. 2003.
4. Boden G. & Chen X. Effects of fat on glucose uptake and utilization in patients with non-insulin-dependent diabetes// Journal of Clinical Investigation 1995; 96: 1261–1268.
5. Dandona P., Aljada A. & Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes// Trends Immunol 2004; 25: 4–7.
6. Boden G. & Shulman G. I. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and β-cell dysfunction// European Journal of Clinical Investigation 2002; 32 (Suppl. 3): 14–23.
7. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part I: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva, WHO Department of Noncommunicable Disease Surveillance, 1999.
8. Yki-Jarvinen H. Glucose toxicity// Endocrine Reviews 1992; 13: 415–431.
9. Lee Y., Hirose H., Ohneda M. et al. Beta-cell lipotoxicity in the pathogenesis of non-insulin-dependent diabetes mellitus of obese rats: impairment in adipocyte-beta-cell relationships// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1994; 91: 10878–10882.
10. Zhou Y. P. & Grill V. Long term exposure to fatty acids and ketones inhibits β-cell functions in human pancreatic islets of Langerhans// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1995; 80: 1584-–1590.
11. Shimabukuro M., Zhou Y. T., Levi M. et al. Fatty acid-induced beta cell apoptosis: a link between obesity and diabetes// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1998; 95: 2498–2502.
12. Bagust A. & Beale S. Deteriorating beta-cell function in type 2 diabetes: a long-term model// Quarterly Journal of Medicine 2003; 96: 281–288.
13. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. UK prospective diabetes study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease// Diabetes 1995; 44: 1249–1258.
14. Groop L. C. Insulin resistance: The fundamental trigger of type 2 diabetes// Diabetes, Obesity & Metabolism 1999; 1 (Suppl. 1): 1–7.
15. Del Prato S., Wishner W. J., Gromada J. et al. Beta-cell mass plasticity in type 2 diabetes// Diabetes Obes Metab. 2004; 6: 319–331.
16. Weir G. C. & Bonner-Weir S. Five stages of evolving beta-cell dysfunction during progression to diabetes// Diabetes. 2004; 53 Suppl 3: 16–21.
17. Butler A. E., Janson J., Bonner-Weir S. et al. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes// Diabetes. 2003; 52: 102–110.
18. Bonora E., Targher G., Alberiche M. et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity: studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity// Diabetes Care. 2000; 23: 57–63.
19. Buchanan T. A., Xiang A. H., Peters R. K. et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women// Diabetes. 2002; 51: 2796–2803.
20. Durbin R. J. Thiazolidinedione therapy in the prevention/delay of type 2 diabetes in patients with impaired glucose tolerance and insulin resistance// Diabetes Obes Metab. 2004; 6: 280–285.
21. Knowler W. C., Hamman R. F., Edelstein S. L. et al. Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the diabetes prevention program// Diabetes 2005; 54: 1150–1156.
22. Fonseca V., Foyt H. L., Shen K. et al. Long-term effects of troglitazone: open-label extension studies in type 2 diabetic patients// Diabetes Care. 2000; 23: 354–359.
23. Einhorn D., Rendell M., Rosenzweig J. et al. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group// Clinical Therapeutics 2000; 22: 1395-1409.
24. St John Sutton M., Rendell M., Dandona P. et al. A comparison of the effects of rosiglitazone and glyburide on cardiovascular function and glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus// Diabetes Care. 2002; 25: 2058–2064.
25. Miyazaki Y., Mahankali A., Matsuda M. et al. Improved glycemic control and enhanced insulin sensitivity in type 2 diabetic subjects treated with pioglitazone// Diabetes Care 2001; 24: 710–719.
26. Leiter L. b-cell preservation: a potential role for thiazolidinediones to improve clinical care in type 2 diabetes// Diabetic Medicine. 2005; 22: 963-972.
27. Juhl C. B., Hollingdal M., Porksen N. et al. Influence of rosiglitazone treatment on beta-cell function in type 2 diabetes: evidence of an increased ability of glucose to entrain high-frequency insulin pulsatility// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2003; 88: 3794-3800.
28. Lupi R., Del Guerra S., Marselli L. et al. Rosiglitazone prevents the impairment of human islet function induced by fatty acids: evidence for a role of PPARgamma2 in the modulation of insulin secretion// American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism. 2004; 286: 560-567.
29. Smith S. A., Porter L. E., Biswas N. et al. Rosiglitazone, but not glyburide, reduces circulating proinsulin and the proinsulin:insulin ratio in type 2 diabetes// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004; 89: 6048–6053.
30. Gerstein H. C., Yusuf S., Holman R. et al. Rationale, design and recruitment characteristics of a large, simple international trial of diabetes prevention: the DREAM trial// Diabetologia. 2004; 47: 1519-1527.
31. Viberti G., Kahn S. E., Greene D. A. et al. A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT): An international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes// Diabetes Care. 2002; 25: 1737–1743.
32. Walter H. & Lubben G. Potential role of oral thiazolidinedione therapy in preserving beta-cell function in type 2 diabetes mellitus// Drugs. 2005; 65: 1–13.
33. Gerstein H. C., Yusuf S., Holman R. R. et al. Design and baseline characteristics of the DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) trial// Diabetes. 2004; 53 Suppl 2: 483.
34. The DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial. The Lancet. Published Online September 15, 2006. DOI:10.1016/S0140-6736(06)69420-8.

Н. А. Петунина, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва