Антагонисты кальция в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца

Антагонисты кальция применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленные в ходе крупных клинических исследований.

В последние годы уточнены показания к применению различных антагонистов кальция у отдельных категорий пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Общими показаниями к применению антагонистов кальция у больных ИБС являются профилактика и купирование приступов стенокардии различной природы, включая вазоспастическую cтенокардию [1, 2, 3] .

Механизм действия антагонистов кальция заключается в блокаде медленных кальциевых каналов L-типа, ингибировании транспорта ионов кальция через мембрану кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов без влияния на концентрацию кальция в плазме, но с уменьшением накопления кальция внутри клеток. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладкомышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы оказываются задействованы в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атриовентрикулярному узлу. Блокаторы кальциевых каналов — мощные вазодилататоры, они снижают потребность миокарда в кислороде и расширяют коронарные артерии. Расширение артерий и артериол обусловливает уменьшение общего периферического сопротивления и, следовательно, уменьшение артериального давления (АД) и нагрузки на сердце. Таким образом, механизм действия антагонистов кальция состоит в следующем:

• уменьшение постнагрузки на сердце вследствие их периферического вазодилатирующего эффекта и снижения сопротивления системных сосудов;
• прямое отрицательное инотропное действие на миокард (верапамил и дилтиазем);
• улучшение перфузии миокарда при ишемии вследствие купирования и предупреждения спазма коронарных артерий и снижения их сопротивления [4].

Рассмотрим эволюцию применения антагонистов кальция в кардиологии: первое поколение (обычные таблетки): верапамил, дилтиазем, нифедипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нитрендипин; второе поколение (модифицированного высвобождения): верапамил SR, дилтиазем CD, нифедипин ХL, фелодипин ER, исрадипин ER; и наконец, третье поколение (препараты пролонгированного действия): амлодипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин и др. Эффекты различных классов антагонистов кальция показаны в таблице 1.

К первому поколению антагонистов кальция относятся нифедипин, верапамил и дилтиазем. Три основных препарата этой группы существенно отличаются по химическому строению, местам связывания на кальциевых каналах, а также по тканевой сосудистой специфичности. Однако относительно короткий период действия, нежелательный отрицательный инотропный эффект, способность к замедлению атриовентрикулярной проводимости (верапамил), отсутствие или недостаточность тканевой специфичности, а также побочные эффекты способствовали появлению новых антагонистов кальция.

В клинике наблюдаются следующие побочные эффекты, ограничивающие применение антагонистов кальция первого поколения: головная боль, покраснение лица, отечность в области лодыжек (в результате перераспределения крови), рефлекторная тахикардия, вызванная первичным вазодилатирующим эффектом нифедипина, головокружение и запоры при приеме верапамила.

Нифедипин выпускается в таблетках по 10 и 20 мг обычной продолжительности действия и в таблетках пролонгированного действия по 20, 30, 60 и 90 мг (прокардия XL).

К урежающим ритм антагонистам кальция относятся верапамил и дилтиазем.

Верапамил выпускают в таблетках, драже и капсулах по 40 и 80 мг, а также в формах пролонгированного действия — верапамил ретард в таблетках по 120 и 240 мг и в капсулах по 180 мг.

Дилтиазем выпускают в обычных таблетках по 30 и 60 мг, а также в таблетках для пролонгированного действия по 90 мг (алтиазем ретард и др.) и 120 мг. Препарат принимают и в специальных капсулах с пролонгированным высвобождением лекарства по 60, 90 и 120 мг, а также в специальных капсулах с замедленным высвобождением лекарства — дилтиазем СD 180, 240 и 300 мг; дилтиазем SR по 60, 90 и 120 мг; дилтиазем ХR по 180 и 240 мг.

Препараты второго поколения из группы антагонистов кальция (нисолдипин, нимодипин, нитрендипин, исрадипин, фелодипин, никардипин) более активны и специфичны для определенных органов и тканей, обладают более продолжительным действием (нисолдипин, фелодипин и др.). К положительным свойствам антагонистов кальция второго поколения относят: бoльшую специфичность в отношении органов и сосудистых областей, возможность профилактического применения, ослабление многих побочных эффектов, характерных для препаратов первого поколения, новые дополнительные свойства, например антиагрегантная активность в отношении тромбоцитов (трапидил).

Нифедипин относится к дигидропиридинам и является наиболее мощным периферическим дилататором артериальной системы (на уровне артериол), за ним по вазодилатирующим свойствам следует фенилалкиламиновое соединение (производное папаверина) — верапамил и далее — бензотиазепиновое соединение — дилтиазем.

Короткодействующий нифедипин используется сегодня в основном для купирования гипертонических кризов, в то время как другие пролонгированные формы нифедипина в числе других антагонистов кальция рекомендуются для длительного лечения больных ИБС и артериальной гипертонией. Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого воздействия на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение [5, 6, 7]. В связи с этим понятно, что в некоторых ситуациях дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами выбора, поскольку противопоказан прием других средств.

Лечение больных ИБС направлено на предупреждение смерти, инфаркта миокарда, уменьшение симптомов стенокардии и развития ишемии миокарда [8, 9, 10].

Препараты нифедипина пролонгированного действия (табл. 2) расширяют основные коронарные артерии и артериолы (в том числе в ишемизированных участках миокарда) и предотвращают развитие спазма коронарных артерий. Таким образом, препараты нифедипина улучшают снабжение миокарда кислородом при уменьшении потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии [11, 12]. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота, который является мощным природным вазодилататором; она также связана с усилением высвобождения брадикинина [13].

Наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами антагонисты кальция могут оказывать дополнительное антиоксидантное и антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в стенке сосуда), что позволяет назначать их чаще больным стабильной стенокардией с поражением артерий различной локализации — коронарных, мозговых, периферических [14–24] (табл. 3).

В исследовании PREVENT [21] оценивалось влияние амлодипина на прогноз больных ИБС. Отмечено снижение количества приступов стенокардии и улучшение течения хронической сердечной недостаточности. Выявлено также уменьшение числа ситуаций, требующих выполнения операций реваскуляризации, а также более благоприятное течение стенокардии (урежение приступов).

В исследование CAPE (Сircadian Anti-ischemia Program in Europe) [22] были включены 315 больных, страдавших стабильной стенокардией и получавших амлодипин в течение 8 нед в дозе 5–10 мг/сут или плацебо. Было показано, что амлодипин значительно снижал частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), а также количество болевых приступов и случаев, когда необходимо применение короткодействующих нитратов.

В ходе исследования ЕLSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) [23] сравнивалось действие атенолола и лацидипина (антагонисты кальция третьего поколения) у больных артериальной гипертонией без дополнительных факторов риска, сердечно-сосудистых осложнений и наличия эндартерэктомии (4-летнее наблюдение 3700 больных с систолическим АД < 215 мм рт. ст. и диастолическим АД 95–115 мм рт. ст). Ультразвуковой контроль толщины средней оболочки стенки сонной артерии продемонстрировал достоверное замедление прогрессирования атеросклероза сонных артерий в группе больных, получавших лацидипин, по сравнению с атенололом. Кроме того, если частота сердечно-сосудистых осложнений достоверно не отличалась на фоне двух режимов терапии, то распространенность инсультов была на 37% ниже при приеме лацидипина, нежели среди больных, получавших атенолол.

В исследовании INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) [24] ультразвуковым методом определялась толщина сонных артерий у больных, получавших нифедипин GITS. Было показано, что препарат значительно замедлял развитие атеросклероза (по сравнению с больными, получавшими диуретический препарат ко-амилозид).

Антагонисты кальция оправданы для лечения приступов стенокардии, в патогенезе которых преобладает вазоспастический компонент.

Кроме того, блокаторы кальциевых каналов уменьшают общее периферическое сопротивление, что приводит как к снижению АД, так и к снижению напряжения стенки желудочка. Они уменьшают коронарное сопротивление и увеличивают постстенозную коронарную перфузию [5].

У больных стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией не рекомендуется широкое использование короткодействующих дигидропиридинов (нифедипина и др.), так как они могут вызывать ишемические осложнения.

В этих случаях неблагоприятные эффекты могут быть связаны с уменьшением коронарной перфузии вследствие быстрого падения АД и с увеличением частоты сердечных сокращений (рефлекторная тахикардия), а также с повышением симпатической активности и сократимости миокарда, что соответственно приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде. Имеются сообщения о том, что при использовании обычного нифедипина в больших дозах (более 60 мг/сут) повышается смертность среди больных, перенесших инфаркт миокарда. Назначение больным с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда короткодействующих дигидропиридинов противопоказано, поскольку они могут спровоцировать увеличение смертности, в особенности при остром инфаркте миокарда. У пациентов с тяжелой ИБС (при выраженной обструкции коронарных артерий) существует риск увеличения частоты, тяжести и продолжительности ишемии миокарда.

При приеме нифедипина возможны головная боль, покраснение лица, отеки лодыжек. При присоединении к дигидропиридиновым антагонистам кальция ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) выраженность периферических отеков значительно уменьшается. В отдельных случаях возникают ортостатическая гипотония, сердцебиение, сердечная недостаточность. Редко возникают головокружение, слабость.

Антагонисты кальция первого и второго поколений, возможно, способны замедлить рост начальных минимальных атеросклеротических поражений в сосудах благодаря их способности влиять на некоторые механизмы, участвующие в атерогенезе: уменьшать адгезию моноцитов, замедлять высвобождение фактора роста и пролиферацию гладкомышечных клеток, уменьшать способность макрофагов к захвату эфиров холестерина, снижать поступление ионов кальция в места поражения, оказывать антиоксидантное действие. Однако они не вызывают полную регрессию или уменьшение выраженных атеросклеротических поражений. Важное значение имеет также вазодилатирующий эффект антагонистов кальция, позволяющий предупреждать развитие вазоспазма, который играет важную роль в появлении ряда осложнений при атеросклерозе [4].

Верапамил и дилтиазем эффективны у больных, перенесших первый инфаркт миокарда, только при отсутствии у них нарушений функции левого желудочка. Дополнительным показанием к назначению этих антагонистов кальция является мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, гипертрофическая кардиомиопатия.

Дигидропиридины (нифедипин и др.), по-видимому, могут вызывать нежелательные явления у больных с острым инфарктом миокарда независимо от функционального состояния миокарда.

Антагонисты кальция и β-адреноблокаторы. В настоящее время антагонисты кальция считаются препаратами второго ряда у больных стенокардией напряжения вслед за β-блокаторами. В качестве монотерапии антагонисты кальция позволяют добиться столь же выраженного антиангинального эффекта, как и β-блокаторы. Однако безусловным преимуществом β-блокаторов перед антагонистами кальция является способность первых снижать смертность у больных, перенесших инфаркт миокарда. Исследования по применению антагонистов кальция после инфаркта миокарда показали, что наибольший положительный эффект достигается у лиц без выраженной дисфункции левого желудочка, страдающих артериальной гипертонией, перенесших инфаркт миокарда без зубца Q.

Несомненным достоинством всей группы антагонистов кальция является широкий спектр их фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности: антиангинальный, гипотензивный, антиаритмический [7]. Благоприятно сказывается терапия этими препаратами и на течении атеросклероза.

Верапамил и дилтиазем следует применять в тех случаях, когда β-блокаторы больному противопоказаны (обструктивный бронхит, бронхиальная астма) или если они вызывают побочные эффекты (выраженная синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, общая слабость, замедление атриовентрикулярной проводимости, импотенция и др.).

По данным контролируемых исследований, у больных ИБС со стабильной стенокардией рекомендуемые эквивалентные дозы антагонистов кальция составляют: для нифедипина 30–60 мг/сут, верапамила 240–480 мг/сут, дилтиазема 90–120 мг/сут, амлодипина 5–10 мг/сут.

Комбинированная антиангинальная терапия. При одновременном применении нифедипина пролонгированного действия с другими препаратами (β-блокаторами, нитратами) наблюдается синергическое гипотензивное действие. При комбинированной терапии с β-блокаторами предпочтительнее назначать дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия [25]. Могут применяться различные комбинации препаратов: β-адреноблокаторы + дигидропиридины, β-адреноблокаторы + нитраты, нитраты + антагонисты кальция, урежающие пульс. Миокардиальные цитопротекторы (предуктал МВ) могут быть назначены в любой из указанных комбинаций.

В многоцентровом двойном слепом исследовании ACTION (A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine–GITS) изучались эффекты длительно действующего антагониста кальция нифедипина GITS на клинические исходы у больных ИБС со стабильной стенокардией [26]. В исследование были включены 7665 больных (средний возраст 63 ± 9,3 года, 80% мужчин) со стабильной стенокардией II и III функциональных классов, получающих базовую терапию (β-блокаторами — 80%, нитратами — 57%, ацетилсалициловой кислотой (АСК) — 86%, статинами — 63%, антигипертензивными препаратами — 30%). У 52% больных в анамнезе был инфаркт миокарда; диагноз ИБС у 69% больных подтвержден данными коронарной ангиографии и у 30% — положительным тестом с физической нагрузкой или радионуклидной сцинтиграфией миокарда. Больные были рандомизированы на группы дополнительного лечения длительно действующим препаратом нифедипин-GITS 30–60 мг/сут (n = 3825) или плацебо (n = 3840). Средняя длительность наблюдения за больными составила 4,9 ± 1,1 года. Первичным критерием оценки эффективности лечения была выживаемость без крупных сердечно-сосудистых осложнений, определяемая как время до появления следующих событий: смерть от любой причины, острый инфаркт миокарда, рефрактерная стенокардия, сердечная недостаточность, инсульт, реваскуляризация миокарда. Анализ результатов проводился по принципу первоначального выбора метода лечения. Нифедипин GITS не влиял на частоту развития инфаркта миокарда (р = 0,62) и общую смертность (р = 0,41). Частота вторичных точек заболевания (смерть, любое сердечно-сосудистое событие или операция реваскуляризации) составила 9,3 на 100 человеко-лет против 10,5 на 100 человеко-лет в группе плацебо (р = 0,0012). Таким образом, был сделан вывод, что добавление нифедипина GITS к обычному лечению стенокардии у больных ИБС не оказывает влияния на выживаемость без крупных сердечно-сосудистых осложнений. Авторы считают, что нифедипин GITS безопасен, снижает потребность в коронарной ангиографии (на 18%) и аортокоронарном шунтировании (на 21%). Исследование подтвердило, что дополнительная терапия нифедипином-GITS представляет собой хорошую возможность для улучшения прогноза и профилактики конечных точек заболевания у пациентов с сочетанием артериальной гипертонии и ИБС (в том числе у больных, перенесших инфаркт миокарда) [26, 27].

Проблемой при медикаментозном лечении ИБС является недостаточная приверженность пациентов избранной терапии и отсутствие готовности к последовательному изменению образа жизни. При медикаментозном лечении необходимы надлежащий регулярный контакт врача с больным, информирование больного о сущности заболевания и пользе назначаемых препаратов. Врач, пытающийся повлиять на прогноз жизни больных с помощью медикаментозной терапии, должен быть уверен, что предписываемые им лекарственные средства действительно принимаются больным, причем в соответствующих дозах и по рекомендуемой схеме лечения [4, 12]. Комплекс лечебных мероприятий должен обязательно включать: прекращение курения, терапию диабета, снижение уровня липидов, антитромбоцитарные препараты, физические упражнения и снижение веса у больных с ожирением.

Назначение антиангинальных препаратов в практической работе врача-кардиолога зачастую осуществляется эмпирическим путем, методом проб и ошибок, динамического наблюдения и с учетом собственного опыта. Следует стремиться соблюдать принцип индивидуального подбора терапии, который заключается в обосновании назначения конкретного препарата или комбинации антиангинальных препаратов, в выборе рациональной схемы лечения, включая использование других, помимо антиангинальных и антиишемических, средств.

В настоящее время на «естественное» течение стабильной стенокардии влияют комплекс противоишемического, антитромботического, гипотензивного, гиполипидемического, цитопротективного и других видов лечения, а также нередко проводящиеся процедуры по реваскуляризации миокарда.

Результаты повторных обследований больных, возможность своевременной их госпитализации, диспансерное наблюдение, вторичная профилактика играют важную роль в улучшении прогноза [27].

Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда могут вызывать высвобождение оксида азота как из эндотелия сосудов, так и из тромбоцитов, что содействует антигипертензивному и антитромботическому эффектам [5].

В ходе исследования ENCORE I [28] было изучено влияние 6-месячного лечения нифедипином GITS на состояние эндотелийзависимой вазодилатации коронарных артерий у больных ИБС. Нифедипин GITS уменьшал выраженность вазоконстрикции (на 18,8%), обусловленной введением раствора ацетилхолина в непораженный (по данным коронарографии) сегмент коронарной артерии. Было продемонстрировано восстановление нарушенной функции эндотелия коронарных артерий на фоне терапии антагонистами кальция.

Риск клинических осложнений в форме цереброваскулярных заболеваний, включая ишемический или геморрагический инсульт, деменцию и др. возрастает в зависимости от уровня АД. Длительное применение антагонистов кальция способствует предупреждению прогрессирования поражения органов-мишеней при артериальной гипертонии. Например, имеются данные о тропности нимодипина к церебральным артериям.

Влияние антагонистов кальция на прогноз. Отличительными признаками антагонистов кальция второго и третьего поколений являются менее выраженный отрицательный инотропный эффект, большая продолжительность действия, большая селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов. Для регулярного лечения стенокардии и артериальной гипертонии предпочтение следует отдавать длительно действующим антагонистам кальция второго поколения — нифедипин SR/GITS, плендил (фелодипин ER), никардипин SR77(ER), ломир (исрадипин) и препаратам третьего поколения — амлодипин, лацидипин (лаципил) [29, 30, 31] .

У больных ИБС в сочетании с артериальной гипертонией особенно важно постепенное снижение АД без симпатической активации и рефлекторной тахикардии. Поэтому, если необходимо назначение препаратов вазодилатирующего действия, приводящих к развитию тахикардии, обязательно следует присоединять β-адреноблокаторы.

Безопасность применения длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина (норваска) подтверждается не только у пациентов с артериальной гипертонией, но и у больных ИБС. Норваск наиболее подходит для терапии артериальной гипертонии у больных, которые не хотят или забывают регулярно принимать лекарственные препараты. Препарат не влияет на риск смертельных исходов и кардиоваскулярных осложнений у больных ИБС, не ухудшает течения самой стенокардии. Норваск показан для лечения гипертонии и ишемии миокарда, вызванной как стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий, так и спазмами коронарных артерий (вариантная стенокардия) [39]. Комбинированная терапия норваском и β-адреноблокаторами обеспечивает дополнительный антиангинальный и гипотензивный эффект.

Лацидипин обладает отчетливым антиангинальным действием, которое по выраженности не уступает нифедипину. Антиангинальный эффект разовой дозы лацидипина продолжается не менее 24 ч. Лацидипин существенно реже дает побочные эффекты, чем нифедипин умеренно продленного действия (нифедипин ретард) [32].

До сих пор остается нерешенным вопрос об оптимальном использовании антигипертензивных препаратов у пациентов с ИБС. У таких пациентов эффективными оказались многие классы препаратов, однако в большинстве исследований участвовали больные с повышенными и пограничными уровнями АД. Недавние клинические исследования продемонстрировали положительный эффект блокаторов кальциевых каналов на различные сердечно-сосудистые события у пациентов с ИБС с относительно нормальным уровнем АД.

Так, в исследовании CAMELOT (The Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrence of Thrombosis) [33], проводившемся с апреля 1999 по апрель 2002 г., сравнивали эффекты ингибитора АПФ (эналаприла) и блокатора кальциевых каналов (амлодипина) под контролем плацебо у пациентов с ИБС и нормальным уровнем АД. Исследование было двойным слепым, рандомизированным, многоцентровым, 24-месячным и проводилось у 1991 пациента с ангиографически верифицированной ИБС (по меньшей мере с одним визуально определяемым стенозом > 20%) и диастолическим АД менее 100 мм рт. ст. В группу, в которой применялся эналаприл (20 мг/сут), были включены 673 человека, в группу с применением амлодипина (10 мг/сут) — 663 человека и в группу плацебо — 655 пациентов. Основным параметром эффективности препаратов была частота сердечно-сосудистых событий при приеме амлодипина по сравнению с плацебо. Сердечно-сосудистые события включали в себя: смерть из-за события, нефатальный инфаркт миокарда, реанимированную остановку сердца, коронарную реваскуляризацию, госпитализацию из-за стенокардии, госпитализацию из-за застойной сердечной недостаточности, фатальный и нефатальный инсульт (преходящее нарушение мозгового кровообращения) и впервые диагностированное заболевание периферических сосудов.

У 274 больных с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВУЗИ) оценивали прогрессирование атеросклероза (рассматривалось процентное изменение объема атеросклеротических бляшек). В обобщенной выборке пациентов средний уровень АД составил 120/78 мм рт. ст. Результаты исследования были следующими: в группе плацебо через 24 мес АД увеличилось на 0,7/0,6 мм рт. ст., а в группах с применением амлодипина и эналаприла АД снизилось на 4,8/2,5 и 4,9/2,4 мм рт. ст. соответственно (p < 0, 001 для обеих групп в сравнении с плацебо). Сердечно-сосудистые события развились у 151 пациента (23,1%) в группе плацебо, у 110 (16,6%), получавших амлодипин (соотношение риска (HR) = 0,69; доверительный интервал (ДИ) — 95% (0,54–0,88; р = 0,003)), и у 136 (20,2%) пациентов, получавших эналаприл (НR = 0,85; ДИ — 95% (0,67–1,07; р = 0,16)). Основной параметр — различие в частоте сердечно-сосудистых осложнений между группами с применением эналаприла и амлодипина оказался статистически незначимым. При ВУЗИ выявлена тенденция к снижению прогрессирования атеросклероза в группе с применением амлодипина по сравнению с группой плацебо (р = 0,12), со значительно меньшей прогрессией в подгруппе с систолическим АД выше среднего (р = 0,02). По сравнению с исходными показателями, ВУЗИ показало рост бляшек в группе плацебо (р < 0,001), тенденцию к прогрессированию атеросклероза в группе с применением эналаприла (р = 0,08) и отсутствие прогрессирования в группе с применением амлодипина (р = 0,031). В последней группе показатель корреляционной связи (r) между снижением АД и прогрессированием атеросклероза составил 0,19 (р = 0,07). При приеме амлодипина необходимость в реваскуляризации уменьшилась на 27,4%, снизилась частота госпитализации по поводу стенокардии (на 42,2%) и частота нефатального инфаркта миокарда (на 26%), а также частота инсульта или транзиторная недостаточность мозгового кровообращения (на 50,4%). Важно отметить, что улучшение клинических исходов наблюдалось на фоне адекватной гиполипидемической терапии (уровень липопротеинов низкой плотности равнялся 100 мг/дл (2,59 ммоль/л)) и сопутствующей терапии АСК, статинами и β-блокаторами. Сделан вывод, что назначение амлодипина пациентам с ИБС и нормальным АД приводило к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений. При приеме эналаприла наблюдался аналогичный, но менее выраженный и статистически не столь значимый эффект. ВУЗИ продемонстрировало замедление прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов при приеме амлодипина.

Можно выделить состояния, при которых предпочтительнее назначать дигидропиридиновые антагонисты кальция: престарелые больные, изолированная артериальная гипертония, стабильная стенокардия, заболевания периферических артерий, атеросклероз сонных артерий, сопутствующие обструктивные легочные заболевания, беременность [34, 35, 36].

У больных среднего возраста с мягкой артериальной гипертонией и без тяжелых сопутствующих заболеваний применение производных дигидропиридина пролонгированного действия (амлодипина или фелодипина) в качестве препаратов первого ряда вполне оправдано [37, 38, 39].

У больных среднего возраста с мягкой артериальной гипертонией и без тяжелых сопутствующих заболеваний применение производных дигидропиридина пролонгированного действия (амлодипина или фелодипина) в качестве препаратов первого ряда вполне оправдано [37, 38, 39].

В качестве препаратов первого выбора дигидропиридины показаны при вариантной стенокардии. Антагонисты кальция могут назначаться в комбинации с β-блокаторами для коррекции повышенного АД у пациентов с нестабильной стенокардией.

У больных со стенокардией в случае сохраняющихся приступов стенокардии на фоне терапии β-блокаторами показана их комбинация с дигидропиридинами. У пациентов с поражением периферических артерий обсуждается целесообразность преимущественного использования антагонистов кальция.

Убедительных доказательств в пользу применения дигидропиридиновых антагонистов кальция для лечения сердечной недостаточности в настоящее время не получено.

Показаниями для использования дигидропиридиновых антагонистов кальция являются болезнь Рейно (нифедипин) и необходимость восстановления мозгового кровообращения после ишемических и геморрагических инсультов (никардипин, нимодипин).

В заключение отметим следующее. Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) относятся к числу препаратов первого выбора (ряда) при лечении стабильной стенокардии и артериальной гипертонии. Препараты достаточно эффективны и хорошо переносятся больными. Несомненным их достоинством является широкий спектр фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности: антиангинальный, гипотензивный, антиаритмический эффекты. Благоприятно сказывается терапия антагонистами кальция на течение атеросклероза. Другими важными свойствами антагонистов кальция у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертонией являются антиатерогенный, антипролиферативный, антиагрегационный. Современные дигидропиридиновые антагонисты кальция пролонгированного действия при однократном приеме обеспечивают равномерный контроль АД и хорошо переносятся больными. Препараты пролонгированного действия показаны больным стабильной стенокардией и пожилым пациентам. Вазодилатирующий эффект антагонистов кальция осуществляется не только посредством прямого действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, но и опосредованно, через потенцирование высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов.

Для длительного лечения стенокардии из производных дигидропиридинов рекомендуется использовать только пролонгированные лекарственные формы или длительно действующие генерации антагонистов кальция. Длительный, регулярный прием современных препаратов антагонистов кальция больными артериальной гипертонией и стабильной стенокардией уменьшает смертность и риск сердечно-сосудистых осложнений (в первую очередь инсультов).

Литература

1. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Антагонисты кальция. М.: АОЗТ Информатик, 1997. 176 с.
2. Сыркин А. Л., Добровольский А. В. Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца//Consilium medicum. 2003. Т. 5. № 5. С. 272–276.
3. Майчук Е. Ю., Воеводина И. В. Место и значение антагонистов кальция в практике кардиолога//Русский медицинский журнал. 2004. Т. 12. № 9. С. 547–550.
4. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2005. 1528 с.
5. Grossman E., Messerli F. H. Calcium antagonists. Progress in Cardiovascular. Dis. 2004; 47 (1): 34–57.
6. Dhein S., Salameh. A., Berkels R. et al. Dual mode of action of dihydropyridine calcium antagonists: a role for nitric oxide//Drugs. 1999; 58 (3): 397–404.
7. Лупанов В. П. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией//Русский медицинский журнал. 2005. Т. 13. № 19. С. 1282–1286.
8. AСС/АНА 2002 Guidelines Update for the management of patients with chronic stable angina — summary article. A Report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines [Committee on management of patients with chronic stable angina]//Circulation. 2003; 107: 149–158.
9. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. М., 2004. 28 с.
10. Лечение стабильной стенокардии. Рекомендации специальной комиссии Европейского Общества Кардиологов//Русский медицинский журнал. 1998. Т. 6. № 1. С. 3–28.
11. Кукес В. Г., Остроумова О. Д., Стародубцев А. К. и др. Существуют ли отличия между различными лекарственными формами нифедипина? Современный взгляд с позиций эффективности и безопасности//Русский медицинский журнал. 2005. Т. 13. № 11. С. 758–762.
12. Лупанов В. П. Лечение артериальной гипертонии у больных ишемической болезнью сердца//Русский медицинский журнал. 2002. Т. 10. № 1. С. 26–32.
13. Погосова Г. В. Нифедипин в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: новое о хорошо известном//Клиническая фармакология и терапия. 2004. № 3. С. 2–6.
14. Waters D., Lesperance J., Francetich M. et al. A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis//Circulation. 1990; 82(6): 1940–1953.
15. Lichtlen P. R., Hugenholtz P. G., Rafflenbeul W. et al. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). INTACT Group Investigators//Lancet. 1990; 335 (8698): 1109–1113.
16. Hoberg E., Schwarz F., Schoemig A. et al. Prevention of restenosis by verapamil. The verapamil Angioplasty Study (VAS) [abstract]//Circulation. 1990; 82 (suppl III): 428.
17. Schroeder J. S., Gao S. Z., Alderman E.L. et al. A preliminary study of diltiazem in the prevention of coronary artery disease in heart-transplant recipients//N. Eng. J. Med. 1993; 328(3): 164–170.
18. Borhani N. O., Mercuri M., Borhari P. A. et al. Final outcome results on the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial//JAMA. 1996; 276(10): 829–830.
19. Schneider W., Kober G., Roebruck P. et al. Retardation of development and progression of coronary atherosclerosis: a new indication for calcium antagonists?//Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990; 39: 17–23.
20. Zanchetti A., Rosei E.A., Dal Palu C. et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): Results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima- media thickness//J. Hypertens. 1998; 16: 1667–1676.
21. Pitt B., Byington R. P., Furberg C. D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurence of clinical events. PREVENT Investigators//Circulation 2000; 102(13): 1503–1510.
22. Jorgensen B., Simonsen S., Endresen K. et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: Results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES)//J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35(3): 592–599.
23. Zanchetti A. The European Lacidipine Study on Atherosclerosis: Study desigh and results, in Eleventh European Meeting on Hypertention, Milan, Italy, June 15–19, 2001.
24. Simon A., Gariepy J., Moyse D. et al. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes//Circulation. 2001; 103(24): 2949–2954.
25. Гулиев А. Б., Лупанов В. П., Сидоренко Б. А. Применение метопролола с антагонистами кальция различного механизма действия (дилтиазем и нифедипин) у больных стенокардией напряжения//Терапевтический архив. 1990. № 1. С. 32–35.
26. Poole-Wilson P. A., Lubsen J., Kirwan B. A. et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial//Lancet. 2004; 364(9437): 849–857.
27. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины//Кардиология. 2001. № 4. С. 87–93.
28. The ENCORE Investigators. Effect of nifedipine and cerivastatin on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease. The ENCORE I study//Circulation. 2003; 107: 422–428.
29. Brown M., Palmer C., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with long-acting calcium channel blocker or diuretic in the Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT)//Lancet. 2000; 356(9237): 366-372.
30. Mancia G., Ruilope L., Brown M. et al. The effect of nifedipine GITS on out-comes in patients with previous myocardial infarction: a subgroup analysis of the INSIGHT study//Br. J. Cardiol. 2002; 9: 401–405.
31. Верткин А. Л., Тополянский А. В. Лацидипин —представитель третьего поколения антагонистов кальция//Кардиология. 2002. № 2. С. 100–103.
32. Марцевич С. Ю., Серажим А. А., Кутишенко Н. П. Лацидипин у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения. Результаты рандомизированного двойного слепого перекрестного сравнительного исследования//Атмосфера. Кардиология. 2003. № 4. С. 28–30.
33. Nissen S., Tuzcu E., Libby P. et al. Влияние антигипертензивных препаратов на сердечно-сосудистые события у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормальным артериальным давлением. Рандомизированное контролируемое исследование CAMELOT//Артериальная гипертензия. 2005. № 2. С. 2–7.
34. Карпов Ю.А. Стабильная ишемическая болезнь сердца: новые исследования и перспективы клинического применения антагонистов кальция//Фарматека. 2003; № 12. С. 6–9.
35. Лупанов В. П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях//Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11. № 9. С. 556–563.
36. Аронов Д. М., Лупанов В. П. Лечение хронической ишемической болезни сердца//Лечащий Врач. 2004. № 5. С. 62–67.
37. Маколкин В. И. Возможности антагонистов кальция в лечении артериальной гипертонии и других заболеваний сердечно-сосудистой системы//Атмосфера. Кардиология. 2006. № 1. С. 2–6.
38. Конради А. И. 30-летний юбилей нифедипина. Новые исследования открывают новые возможности//Артериальная гипертензия. 2005. Т. 11. № 1. С. 59–62.
39. Кукес В. Г., Остроумова О. Д., Стародубцев А. К. Эталонный антагонист кальция амлодипин: современные аспекты применения в клинической практике//Атмосфера. Кардиология. 2005. № 2. С. 39–42.

В. П. Лупанов, доктор медицинских наук, профессор
НИИ клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК, Москва