Небензодиазепиновые анксиолитики в комплексной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и неязвенной диспепсии желудка

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и синдром диспепсии являются самыми частыми проявлениями гастроэнтерологической патологии. Они встречаются у 25–40% взрослого населения развитых стран [9, 13]. Причем у 40% больных гастроэзофагеальный рефлюкс и диспепсия связаны с язвенной болезнью. У 10% они вторичны по отношению к органическим заболеваниям: холецистит, панкреатит, болезнь Крона, рак желудка и др. [12, 14]. У 50% лиц указанная патология не связана с какими-либо явными органическими поражениями и носит преимущественно функциональный характер [20]. Примерно половина случаев ГЭРБ при этом связана с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы [22, 30, 31]. В настоящее время «малые» симптомы органических поражений пищевода и желудка в форме воспаления без эрозий или язв не принято расценивать как повод для исключения указанных заболеваний из группы функциональных поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [4, 8].

Разработке диагностических критериев, вопросов эпидемиологии, патогенеза и лечения ГЭРБ и диспепсии было посвящено несколько международных форумов гастроэнтерологов: в 1997 г. — в Бирмингеме (Великобритания), в 1999 г. — в Генвале (Бельгия) и в 1999 г. — в Риме (Италия).

Согласно современным представлениям, ГЭРБ и неязвенная (функциональная) диспепсия (НФД) имеют общие экзогенные этиологические факторы: гиподинамия, курение, злоупотребление кофе, алкоголем, неправильный режим питания, переедание, употребление чрезмерно острой, кислой, горячей или холодной пищи, прием некоторых лекарств, ослабляющих тонус гладкой мускулатуры (нитраты, антагонисты кальция, β-блокаторы, эуфиллин, бензодиазепины, седативные, снотворные средства) [11, 14].

Очень часто среди внешних факторов больные сами отмечают острые или хронические психотравмирующие ситуации, вызывающие развитие стойкого синдрома генерализованного тревожного расстройства и депрессии [20, 21]. Вместе с тем возникшие соматические расстройства, резко ухудшая качество жизни больного, в свою очередь, влияют на психический статус больного, усугубляя тревогу, ипохондрию и депрессию. При этом возникает порочный патогенетический круг. В этих случаях с учетом того факта, что большинство известных и часто назначаемых анксиолитиков сами вызывают моторно-эвакуаторные нарушения и связанную с ними диспепсию и гастроэзофагеальный рефлюкс, подбор соответствующих психотропных препаратов весьма усложняется.

Согласно результатам специальных исследований, практически у всех больных с функциональной патологией ЖКТ имеются психоневрологические симптомы: понижение настроения, слабость, ощущение внутренней дрожи, сердцебиение, нарушение сна [16, 34]. Уровень тревоги у большинства больных с ГЭРБ и НФД существенно повышен, что проявляется немотивированным ощущением опасности, беспредметным чувством внутреннего напряжения, беспокойства, ожиданием неприятностей, несчастья, неуверенностью в себе и т. п. [16].

Действие внешних этиологических факторов на организм в процессе патогенеза реализуется в итоге взаимодействия с внутренними эндоге��ными факторами. При ГЭРБ и НФД, в частности, это функциональная несостоятельность местных вегетативных интрамуральных нервных сплетений, высокая чувствительность висцеральных a-адренорецепторов. В итоге на функцию мышечной оболочки верхних отделов ЖКТ влияет преимущественно именно симпатическая нервная система, что вызывает понижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), ослабление перистальтики пищевода и желудка [1, 32]. Кроме того, патологические сдвиги в психоневрологическом статусе вызывают моторно-эвакуаторную дисфункцию и развитие ГЭРБ и/или НФД в связи с нарушениями в местной эндокринной регуляции пищеварения. Выработка мотилина, гастрина, соматостатина, вазоактивного интерстициального пептида и других гормонов, оказывающих влияние на моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ, контролируется вегетативной нервной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системами благодаря наличию на поверхности слизистой нейроэпителиальных клеток APUD-системы (amine precursor uptake and decarboxylation).

Нарушение регулирующего и координирующего влияния вегетативной нервной, общей и местной гормональных систем на моторно-эвакуаторную функцию верхних отделов ЖКТ при психоэмоциональном стрессе вызывают развитие ГЭРБ и/или НФД.

В других случаях в ряду эндогенных этиологических факторов важное место занимает хеликобактерный антральный В-гастрит, который приводит к нарушениям кислото-нейтрализующей функции антрума. При этом дополнительно нарушается сократительная функция антрального отдела, что приводит к гастростазу, задержке эвакуации из желудка и тем самым способствует развитию ГЭРБ и/или НФД [2, 31].

Кроме того, в ряду эндогенных причин развития ГЭРБ и НФД в процессе патогенеза важное место занимают анатомические дефекты нижнего пищеводного сфинктера в виде грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, реже — при ригидном гастрите — встречается сужение антропилорического отдела [17]. Естественно, в этих случаях роль внешних этиологических факторов, в частности психотравмирующих ситуаций, менее существенна. При этом нарушения в афферентном звене вегетативной нервной системы и деятельности местных гормонопродуцирующих клеток, обусловленные воспалением, находятся в большой зависимости от центральной нервной системы и, следовательно, от психоневрологического состояния больного.

Основной патофизиологический механизм развития ГЭРБ и НФД заключается в понижении тонуса нижнего пищеводного сфинктера и нарушении моторики верхних отделов ЖКТ. В итоге возникает симптомокомплекс, характерный для ГЭРБ или НФД. ГЭРБ проявляется как гастроэнтерологическими, так и не гастроэнтерологическими симптомами. В первой группе симптомов ведущим является изжога. Наблюдается также отрыжка кислым, одинофагия (боль или чувство кома за грудиной), проходящая дисфагия [30]. Дисфагия становится стойкой и требует хирургической коррекции при развитии рубцовых стриктур пищевода, связанных с эрозивно-язвенным рефлюкс-эзофагитом [22, 23]. При эндоскопически негативной форме болезни признаки воспаления в нижней трети пищевода отсутствуют. Рефлюкс-эзофагит (эндоскопически позитивная форма) наблюдается у 20% больных [29]. Появление ярко-красных, бархатистых участков желудочной метаплазии на бледном фоне атрофического эзофагита, так называемый пищевод Баррета, расценивается как предраковое состояние [22, 30].

НФД проявляется болью и дискомфортом в эпигастрии (чувство быстрого насыщения, вздутия и переполнения желудка независимо от времени и количества принятой пищи, а также усиленным слюнотечением, тошнотой, иногда рвотой по утрам) [5].

ГЭРБ нередко проявляется не гастроэнтерологическими симптомами: приступами рефлекторной стенокардии, экстрасистолиями, приступами наджелудочковой тахикардии, бронхообструктивного синдрома, сиплостью голоса, множественными поражениями зубов и десен. Кроме того, известно, что 20% всех случаев желудочно-кишечных кровотечений связаны с ГЭРБ. Хроническое скрытое кровотечение может осложниться железодефицитной анемией.

Все вышеуказанное подчеркивает актуальность разработок эффективных методов диагностики и лечения этих заболеваний. Вопросам диагностики и терапии ГЭРБ и НФД в последние годы посвящено множество работ [1]. Однако, как указывают некоторые авторы, на сегодняшний день терапия данных заболеваний остается трудной задачей и не всегда завершается успешно [26]. При этом «малые» (гастрит, катаральный эзофагит) и «большие» (эрозивно-язвенный эзофагит) органические признаки поражения ЖКТ при ГЭРБ и НФД легче поддаются терапии, чем функциональные расстройства [3]. Очевидно, что коррекции патофизиологических сдвигов при этих заболеваниях с помощью антацидов, антисекреторных препаратов (ингибиторов протоновой помпы или Н

₂-блокаторов) прокинетиков, ферментных препаратов недостаточно для полного излечения от заболевания, поскольку вышеперечисленные препараты устраняют в основном последствия функциональных нарушений (воспаления, язвы, эрозии), а не сами нарушения. Больным, как правило, требуется длительная, почти постоянная поддерживающая терапия указанными фармакологическими средствами. Вместе с тем, учитывая этиологические факторы развития функциональных заболеваний верхних отделов ЖКТ, первостепенное значение приобретает коррекция образа жизни (режим питания, отказ от курения, физическая активность) и неврологического статуса (психотерапия). Последняя направлена на снятие чрезмерного напряжения, чувства немотивированной тревоги, депрессии, что исключит патогенетическое влияние вегетативной нервной системы на моторно-эвакуаторную функцию верхних отделов ЖКТ. Мы согласны с теми авторами, которые считают, что лечебная программа при НФД должна включать устранение нервно-психических факторов и стрессовых ситуаций, нормализацию отношений в семье и на работе, рациональный режим труда и отдыха, а также адекватные психотерапевтические мероприятия [13, 16].

Больным с ГЭРБ следует избегать употребления седативных, снотворных препаратов и транквилизаторов, поскольку указанные лекарства вызывают дискинезию ЖКТ [9]. В свете вышесказанного становится понятно, насколько сложной и в то же время актуальной задачей является правильный подбор психотропных препаратов для лечения функциональных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта.

При этом важно помнить некоторые положения. Учитывая тот факт, что комплексная терапия функциональных заболеваний верхних отделов ЖКТ должна включать устранение нервно-психических факторов и стрессовых ситуаций, проводить такое лечение необходимо при участии квалифицированного психотерапевта (больные с большой неохотой обращаются к подобным врачам, поскольку считают, что страдают чисто соматическими заболеваниями). Психотропные препараты в составе комплексной терапии функциональных заболеваний верхних отделов ЖКТ должны назначаться доктором с учетом нарушений психологического состояния пациентов, формы и структуры этих нарушений.

Нами проводилось изучение клинической эффективности антигистаминного анксиолитика — атаракса (гидроксизина гидрохлорида) — в комплексной терапии ГЭРБ и НФД.

Гидроксизин уменьшает желудочную секрецию и снижает содержание в желудочном соке пепсина и соляной кислоты благодаря как антихолинергическому, так и центральному седативному и вегетостабилизирующему действию. Такие эффекты рассматриваемого психотропного средства используются при комбинированном лечении функциональных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта.

Исследование проводилось у 50 больных с ГЭРБ и 38 больных с НФД, не страдающих грыжей пищеводного отверстия диафрагмы или ригидным гастритом. Больных разделили на две группы — опытную (29 и 21) и контрольную (21 и 17) по каждой нозологии соответственно. Указанные группы были аналогичны по возрасту, полу и тяжести болезни.

Больные в обеих группах получали те же рекомендации по коррекции образа жизни и базисное медикаментозное лечение, адекватное форме заболевания, включающее антацид (маалокс), прокинетик (мотилиум), ингибитор протоновой помпы (лансопразол). При выявлении хеликобактерного В-гастрита проводилась эрадикационная терапия анти- и эубиотиками. Опытная группа получала дополнительно к базисной терапии атаракс в дозе 50 мг в сутки по схеме: половина таблетки утром, еще половина — днем и 1 таблетка — вечером.

Результаты лечения оценивались спустя 28–30 дней после начала 20-дневного курса лечения, спустя 8 дней после прекращения медикаментозного лечения. Критерием эффективности лечения послужил клинический статус больного: отсутствие или наличие основных симптомов заболевания в указанные дни. Достоверность разницы результатов в группах проверялась с помощью статистической обработки данных с вычислением непараметрического показателя χ². Всем больным проводились эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование, контрастная рентгеноскопия до начала лечения и повторная эндоскопия через 1 мес при выявлении эрозивно-язвенного эзофагита при первом обследовании. Всем больным назначались общепринятые биохимические анализы крови для исключения патологии со стороны других внутренних органов.

Результаты исследования в группах по каждой нозологии представлены в

таблицах 1, 2.

По данным повторной эзофагогастроскопии, в исследуемом материале больных ГЭРБ у всех пациентов с эрозивно-язвенным эзофагитом как в опытной (4 человека), так и в контрольной (3 человека) группах наблюдалось заживление эрозий, т. е. переход из эндоскопически позитивной формы болезни в эндоскопически негативную.

Таким образом, судя по сравнительным данным клинического обследования, как в группе больных с ГЭРБ, так и у пациентов с НФД применение атаракса существенно потенцирует лечебный эффект базисной медикаментозной терапии. Его эффективность проявилась именно в коррекции функциональных расстройств, являющихся основой развития характерных патологических симптомов указанных заболеваний.

Полученные данные, хотя и косвенно, однако убедительно, указывают на существенную роль атаракса в коррекции моторно-эвакуаторных и секреторных нарушений верхних отделов пищеварительного тракта при ГЭРБ и НФД в комплексе общепринятых методов лечения.

Вышесказанное позволяет рекомендовать атаракс в качестве важного компонента комплексной медикаментозной терапии ГЭРБ и НФД. Кроме того, атаракс не только эффективно снижает чувство генерализованной тревоги, но и устраняет скрытые расстройства вегетативной нервной системы, играющие важную роль в патогенезе данных заболеваний.

Дальнейшие исследования с применением ультразвукового исследования желудка с водной нагрузкой, радиоизотопной гастросцинтиграфии, монометрии нижнего пищеводного сфинктера, 24-часового мониторинга рН нижних отделов пищевода или других методов позволили бы получить прямые данные о коррекции атараксом моторно-эвакуаторной дисфункции пищевода и желудка у больных с ГЭРБ и НФД.

Литература

1. Багненко С. Ф., Назаров В. Е., Кабанов М. Ю. Методы фармакологической коррекции двигательно-эвакуаторных нарушений желудка и двенадцатиперстной кишки//РМЖ, Болезни органов пищеварения. 2004. Т. 6. С. 19–23.
2. Васильев Ю. В. Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов в терапии некоторых кислотозависимых заболеваний//РМЖ, Болезни органов пищеварения. 2004. Т. 6. С. 8–13.
3. Васильев Ю. В. Антагонисты Н2-рецепторов в устранении эпизодической изжоги//Consilium medicum. 2004. T. 6. № 2.
4. Васильев Ю. В. Функциональная диспепсия, хронический гастрит: лечение больных//Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2004. Т. 6. № 6.
5. Васильев Ю. В., Скибина Н. Г. Синдром диспепсии: диагностика, лечение//Consilium medicum. 2003. Т. 5. № 3. Приложение № 1.
6. Васильев Ю. В., Машарова А. А., Янова О. Б. Устранение эпизодических симптомов диспепсии, ассоциированных с кислотно-пептическим фактором// Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2005. Т. 7. № 1.
7. Звенигородская Л. А., Таранченко Ю. В. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пожилых больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца//Терапевтический архив. 2006. Т. 78. № 2. С. 42–45.
8. Ивашкин В. Т., Нечаев В. М. Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта. Римские критерии II//РМЖ, Болезни органов пищеварения. 2000. Т. 2. № 2. С. 20–22.
9. Калинин А. В. Язвенная болезнь: от патогенеза к лечению//Фарматека. 2002. № 9. Т. 60. С. 64–73.
10. Лапина Т. Л. У больного диспепсия. Что делать?//Consilium medicum. 2001. Т. 4. № 6.
11. Лапина Т. Л. Изжога: распространенность, клиническое значение, ведение пациентов//Фарматека. 2003. Т. 73. № 10.
12. Лоранская И. Д., Вишневская В. В. Изучение моторной функции желчевыделительной системы и гастродуоденальной зоны при патологии билиарного тракта//РМЖ, Болезни органов пищеварения. 2005. Т. 7. № 1.
13. Львова М. С. Ферментные препараты в лечении функциональной диспепсии// РМЖ, Болезни органов пищеварения. 2004. Т. 6. № 2. С. 75-78.
14. Минушкин О. Н. Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта//Consilium medicum. 2004. Т. 6. № 6.
15. Минушкин О. Н., Елизаветина Г. А., Ардатская М. Д. Лечение функциональных расстройств кишечника и желчевыводящей системы, протекающих с абдоминальными болями и метеоризмом//Клиническая фармакология и терапия. 2002. Т. 11. № 1. С. 24–26.
16. Осипенко М. Ф. Психотропные средства в гастроэнтерологии//Фарматека. 2005. Т. 109. № 14.
17. Рощина Т. В., Шульпенкова Ю. О., Ивашкин В. Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь//РМЖ, Болезни органов пищеварения. 2004. Т. 2. № 2. С. 23–25.
18. Саблин О. А., Бакушкин И. А. Клинические и фармакологические аспекты лечения ГЭРБ//Consilium medicum. 2004. Гастроэнтерология. Т 6. № 3.
19. Старостин Б. Д. Современные представления о функциональной (неязвенной) диспепсии//РМЖ, Болезни органов пищеварения. 2000. Т. 2. № 1. С. 3–7.
20. Теплова Н. В., Теплова Н. Н. Лечение больных с синдромом диспепсии//РМЖ, Болезни органов пищеварения. 2004. Т. 6. № 1. С. 32–35.<
21. Томилина Н. А., Быков Б. Т., Ольбинская Л. И. О проблемах депрессии в терапевтической практике//Терапевтический архив. 2005. № 10. С. 85–89.
22. Шептулин А. А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь//РМЖ. 2000. Т. 2. № 7.
23. Dent S., Bruns S., Fendrick, An evidence based appraisal of reflux disease management the General Workshop Report submitted. 1999.
24. Dent S., Jones R., Kahrilas P., Talley M. Management of gastroesophageal reflux disease in general practice. BMS. 2001.
25. Dimenas E. Methodological aspects of evaluation of Quality of Life in upper gastrointestinal diseases//Scand. I. Gastroenterology. 1993; 199: 18-21.
26. Edwards Sl., Lindel L., Systematic reviewof proton pomp inhibition during the treatment of reflux esophagitis. Pharmacology. 2001.
27. Fass R., Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesophageal reflux disease//Am. I. Gastroenterology. 2003; 98: 2-7.
28. Fisber R. S., Partman H. P., Management of nonulcer dyspepsia.
29. Martinez S. D., Malagon I. B., Garewal H. S. Non-erosive reflux disease (NERD) — acid reflux and symptom patterns//Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 17: 537–545.
30. Quigley E. M. New developments in the pathophysiology of gastroesophageal reflux disease (GERD): implications for patients management// Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 17 Suppl. 2: 43–51.
31. Quigley E. M. Factors that influence therapeutic outcomes in symptomatic gastroesophageal reflux disease//Am. I. Gastroenterology. 2003; 98: 24–30.
32. Rodriguez-Stanley S., Robinson M., Earnest Dl. Esophageal hypersensitivity may be a major cause of heartburn//Am. I. Gastroenterology. 1999; 94: 628–631.
33. Salvatore S., Vandenplas Y. Gastroesophageal reflux disease and motility disorders. Clinical Gastroenterology. 2003.
34. Schmulson M. S., Brain gut interaction in irritable bowel syndrome: new findings of a multicomponent disease model. 2001
35. Stanghellini V. Management of gastroesophageal reflux disease//Drugs today. 2003; 39 Supple A: 15–20.
36. Talley N. S., Stangellini V. Funtional gastroduodenal disorders — Rome II, a multinational consensus document on Functional gastroduodenal disorders gut. 1999.

---

Г. А. Еганян, доктор медицинских наук, профессор
Ереванский государственный медицинский университет, Ереван