Мозговой натрийуретический пептид при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST

Несмотря на очевидные успехи, достигнутые в последнее десятилетие в области изучения патогенеза, диагностики и лечения острого коронарного синдрома (ОКС), он по-прежнему является основной причиной инвалидизации и смертности населения во всех развитых странах мира. В Западной Европе и США от ОКС ежегодно умирает более 900 тыс. человек [3]. При этом 60–70% всех ОКС приходится на нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на электрокардиограмме [19]. Как показывают результаты проспективных наблюдений, больные c ОКС без подъема сегмента ST представляют гетерогенную по прогнозу заболевания группу: у одних он может быть благоприятным, а у других показатели смертности в течение одного года могут достигать 39% [22]. В связи с этим важной является стратификация риска у данной категории больных.

В настоящее время разработаны критерии стратификации риска у пациентов c ОКС без подъема сегмента ST (TIMI Risk Score, ACC/AHA Classification, 2002). Общепризнанным предиктором плохого прогноза у таких больных является повышение уровня биохимических маркеров [2, 29, 31].

Целесообразность использования биохимических маркеров повреждения кардиомиоцитов — тропонина Т (ТнТ) и тропонина I (ТнI) с целью стратификации риска у больных с ОКС была убедительно доказана во многих крупных рандомизированных исследованиях [22, 24, 30, 31, 36, 41]. Представление о роли воспаления в патогенезе ОКС возникло сравнительно недавно. В последние годы были получены данные, свидетельствующие о том, что повышение в крови содержания ряда неспецифических маркеров воспаления (С-реактивного белка, амилоида А) ассоциируется с увеличением риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), а при уже существующем заболевании — с неблагоприятным прогнозом [6, 23, 34, 41].

В настоящее время в мире наблюдается повышенный интерес к изучению нейрогормональной активации и роли мозгового (М) натрийуретического пептида (НП) в ранней диагностике сердечной недостаточности и определении прогноза у больных с ОКС.

Приблизительно 50 лет назад было высказано предположение, касающееся эндокринной функции сердца [19]. Было показано, что расширение предсердий приводит к увеличению натрийуреза. Позже Flynn выделил натрийуретический пептид (НП), впоследствии названный предсердным (ПНП). В 1988 г. Sudoh из Matsuuo’s research group выделил из мозга свиньи НП, схожий с ПНП, который был назван МНП [37]. Последующие эксперименты показали, что МНП продуцируется в кардиомиоцитах и имеет общие с ПНП периферические рецепторы [88, 96]. МНП синтезируется в кардиальных миоцитах и, как недавно было показано, в кардиальных фибробластах как прогормон (про-МНП) [8]. Ген МНП у человека расположен на хромосоме 1 и кодирует про-МНП из 108 аминокислот. В крови биологически активный гормон МНП, состоящий из 32 аминокислот, отделяется от N-терминального участка про-МНП (N-про-МНП) [42].

НП удаляются из плазмы: путем связывания с рецепторами типа С (НПР-С) с последующим эндоцитозом и лизосомальной деградацией; за счет протеолиза пептидазами, наиболее изученная из которых нейтральная эндопептидаза (НЭП); путем ренальной экскреции (на данный момент этот путь рассматривается как основной механизм клиренса) [35, 42]. НЭП — цинксодержащий эндофермент, который отсутствует в плазме крови и обнаруживается главным образом на апикальном полюсе эпителиальных клеток проксимальных канальцев нефрона, в легких, эндотелии сосудистой стенки. Посредством активации этого фермента можно влиять на уровни НП [7, 8]. В настоящее время окончательно не выяснен механизм, контролирующий уровень МНП в плазме крови, однако наиболее вероятно, что ведущим стимулом синтеза и секреции НП предсердиями и желудочками является повышение давления в камерах сердца и соответственно растяжение этих камер [8, 42].

Результаты экспериментов показали, что МНП, как и ПНП, связывается с рецептором типа А НП (НПР-А), высвобождая внутриклеточную гуанилатциклазу (ГЦ) — трансмембранный белок, выступающая наружу область которого собственно и является рецептором НП, а каталитическая область выдается внутрь клетки, где осуществляется превращение гуанозинтрифосфата (ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), действия которого опосредуют основные физиологические эффекты МНП: диурез, вазодилатацию, торможение выработки ренина и альдостерона, пролиферацию миоцитов сосудов [42].

Большее значение определения МНП для клинической практики объясняется тем, что его время полужизни достоверно больше, чем ПНП, так как его афинность к НПР-С, выводящим НП из циркуляции, крайне низка. Кроме того, МНП в меньшей степени разрушается эндопептидазой [33, 42]. Исследования показали, что N-про-МНП имеет более продолжительный период полужизни, чем МНП. В связи с этим последние исследования в основном проводились именно с N-про-МНП [42] .

Учитывая известные эффекты системы НП, можно предположить, что эти нейрогормоны играют ключевую роль в поддержании компенсированного состояния больных с начальными проявлениями сердечной недостаточности, в первую очередь за счет сохранения почечного гомеостаза, водно-солевого равновесия и блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в условиях сниженного сердечного выброса [29, 33].

Прогностическая функция маркера нейрогормональной активации — N-про-МНП представляется актуальной в свете той важной роли, которую играет нейрогормональная активация в развитии ОКС.

Как известно, ишемия миокарда приводит к повышению выработки ряда эндогенных цитопротекторных медиаторов, таких, как аденозин, опиоидные пептиды, брадикинин и НП (ПНП и МНП) [11]. В последнее время активно изучаются цитопротекторные свойства МНП в условиях ишемии миокарда.

S. D’Souza показано, что введение экзогенного МНП крысам с индуцированным инфарктом миокарда приводит к ограничению зоны некроза [11]. Этот эффект опосредован основными физиологическими эффектами МНП: вазодилатацией, торможением выработки ренина и альдостерона, снижением нагрузки на миокард, а также улучшением коллатерального коронарного кровотока [10]. Кардиопротекторное действие МНП в условиях ишемии ассоциируется с повышением активности вторичного мессенжера — цГМФ, а также открытием митохондриальных и сарколемных калиевых каналов. Механизм повышения внутриклеточной концентрации цГМФ связывают с активацией гуанозинмонофосфатзависимой протеинкиназы-I в результате взаимодействия МНП с НПР-A. Есть предположение, что открытие калиевых каналов также опосредовано активацией гуанозинмонофосфатзависимой протеинкиназы-I.

По данным S. D’Souza [10], важную роль в реализации антиишемических эффектов МНП играет оксид азота (NO), который продуцируется эндотелием сосудов и способствует повышению внутриклеточной концентрации цГМФ путем воздействия на ГЦ (система NO/ГЦ). Существует так называемая перекрестная передача информации («cross-talk») между МНП/НПР-A и NO/ГЦ, приводящая к повышению внутриклеточной концентрации цГМФ, вследствие чего происходит расслабление клетки гладкой мышцы и расширение сосуда.

На модели трансмурального инфаркта миокарда у животных было показано, что уровень экспрессии гена МНП в левом желудочке увеличивался в 3 раза за 4 ч после лигирования коронарной артерии, а содержание МНП было повышено в измененных тканях признаками, соответствующими инфарктным [14]. По данным E. Morita, уровень МНП быстро повышается в первые 24 ч от начала развития инфаркта миокарда, а затем стабилизируется. В случае тяжелого трансмурального поражения возможен второй пик подъема МНП на 5-е сутки, вероятно, связанный с постинфарктным ремоделированием левого желудочка [28].

Уровень МНП быстро и транзиторно повышался при нагрузочном тесте у пациентов со стабильной стенокардией, и степень такого повышения коррелировала с размерами зоны ишемии, которая оценивалась по данным изображений, полученных при однофотонной эмиссионной ядерной томографии [27]. Более того, уровень МНП транзиторно повышался после чрескожной внутрипросветной коронарной ангиопластики [39].

В ходе нескольких небольших посекционных исследований было показано, что уровень N-про-МНП выше у пациентов с нестабильной стенокардией, нежели у больных со стабильным течением ИБС и у здоровых людей [18, 38]. В одном из этих исследований величина подъема концентрации N-про-МНП коррелировала с эхокардиографическими данными о наличии локальных нарушений сократимости, но не с показателями гемодинамики, полученными при одновременной катетеризации сердца [39]. После медикаментозной стабилизации нарушения подвижности стенки левого желудочка регрессировали, а уровень N-про-МНП существенно снизился. Показано, что нарушение подвижности и повышение напряжения стенки миокарда приводит к быстрой, в течение нескольких часов, активации гена МНП, а также повышению уровня интерлейкина-6 и ТнI [26].

Все эти данные говорят о том, что ишемия миокарда повышает синтез и высвобождение N-про-МНП, даже в отсутствии некроза миокарда и без предшествующей дисфункции левого желудочка. Обратимая ишемия может вызвать временное состояние избыточного напряжения в стенке левого желудочка, что, вероятно, является достаточным для повышения уровня N-про-МНП.

В ходе целого ряда исследований удалось подтвердить первоначальные предположения о роли N-про-МНП в качестве независимого прогностического признака по отношению выживаемости и вероятности развития сердечной недостаточности у больных с ОКС [5, 9, 15–17, 21, 26, 30, 40]. Основные исследования, посвященные изучению прогностической роли N-про-МНП у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST.

Впервые прогностическое значение МНП у 407 больных было показано в исследовании FAST (Fast Assessment in Thoracic Pain) [16]. Критериями включения были острая ангинозная боль и отсутствие подъемов сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ). В ходе исследования удалось установить, что повышение N-про-МНП явилось независимым предиктором плохой выживаемости больных, как в ближайший, так и в долгосрочный периоды наблюдения. Сравнение групп с различным содержанием N-про-МНП выявило, что при повышении его уровня выше 1654 нг/л риск смерти пациентов возрастал на 95%.

Роль нейрогормональной активации в качестве прогностического фактора может отличаться от аналогичной роли некроза миоцитов. Даже у пациентов с нестабильной стенокардией без повышения уровня ТнI степень повышения N-про-МНП сохраняет прогностическую важность.

Это убедительно показали De Lemos и соавторы в исследовании, целью которого было выяснение того, насколько определение циркулирующего уровня МНП позволяет прогнозировать исход у пациентов с ОКС, не сопровождающимся подъемом сегмента SТ [17, 21, 26]. У 1698 участников испытания ОРUS-ТIМI-16 спустя 40 ± 20 ч с момента начала ОКС определялось содержание МНП плазмы. Было показано, что исходный уровень МНП коррелировал с риском летального исхода, развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда как через 30 дней, так и спустя 10 мес после ОКС. Более того, связь между отсроченным риском смерти и уровнем МНП не зависела от изменений, выявляемых на ЭКГ, а также от таких факторов, как уровень ТнТ, функционирование почек и наличие клинических признаков застойной сердечной недостаточности.

Omland и соавторы в исследовании TIMI II B показали, что среди 405 больных с повышенным уровнем МНП через несколько дней от начала развития ОКС без подъема ST в ходе длительного наблюдения отмечалась высокая смертность, при этом высокий уровень МНП выступал в качестве независимого предиктора смертности наряду с классом сердечной недостаточности по Киллипу, возрастом пациента, фракцией выброса, в том числе и у пациентов с бессимптомной сердечной недостаточностью [26, 32].

Прогностическое значение МНП также было продемонстрировано James и соавторами в исследовании GUSTO-IV с участием 6800 пациентов, у которых определялся уровень МНП в среднем через 9 ч от начала ангинозного приступа [15, 17]. Высокий уровень N-про-МНП оказался предиктором высокой смертности, развития клинически значимой сердечной недостаточности в течение 1 года наблюдения, и в меньшей степени, чем тропонин, ассоциировался с рецидивами ОКС в ближайшие 30 дней.

Jernberg и соавторы в исследовании FRISC II с участием 2019 пациентов сравнивали инвазивную и неинвазивную тактики лечения больных с ОКС. В исследовании изучались такие прогностические факторы, как повышение уровня ТнТ, С-реактивного белка, интерлейкина-6, клиренса креатинина, а также фракция выброса. В результате было показано, что N-про-МНП является независимым предиктором смертности пациентов в короткий и долгосрочный периоды наблюдения. Кроме того, было высказано предположение, что повышение уровня N-про-МНП у больных с ОКС и нормальной фракцией выброса связано с диастолической дисфункцией левого желудочка. В ходе этих исследований обозначилась перспектива практического использования N-про-МНП для выявления пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода; авторам удалось также показать преимущества ранней антитромбоцитарной терапии (GUSTO IV), а также инвазивной стратегии перед традиционной медикаментозной в исследовании FRISC II [16, 17].

В предыдущих исследованиях определение МНП (N-про-МНП) проводилось однократно — спустя примерно 2 дня после появления первых симптомов ОКС. Однако по результатам одного только измерения нельзя судить, отражает ли нейрогормональная активация острый (отправной) эпизод или предшествующую дисфункцию левого желудочка, в связи с чем более важным представляется определение данного маркера в динамике. В недавно опубликованной работе Heeschen и соавторы показали на 1791 больных, что повышение уровня N-про-МНП > 250 нг/мл у больных с ОКС без подъема сегмента ST при динамическом определении является предиктором высокой смертности в течение 6 мес [9].

Результаты приведенных исследований дают основания полагать, что нейрогормональная активация в сердце является процессом общим для больных с высоким риском смерти, обусловленным ОКС, а определение содержания N-про-МНП у пациентов в первые дни от начала ОКС позволяет прогнозировать исход заболевания.

Литература

1. Грацианский Н. А. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Современное состояние проблемы лечения//Кардиология. 1997. № 1. С. 8–23.
2. Сапрыгин Д. Б., Романов М. Ю. Тропонин I и тропонин Т-новые белковые маркеры повреждения миокарда//Лаборатория. 1998. № 11. C. 8–10.
3. Antman E. M., Cohen M., Bernink P. J. et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making//JAMA. 2000; 16: 284 (7): 835–842.
4. Arakawa N., Nakamura M., Endo H., Sugawara S., Suzuki T., Hiramori K. Brain natriuretic peptide and cardiac rupture after acute myocardial infarction// Intern Med. 2001; 40 (3): 232–236.
5. Bazzino O., Fuselli J. J., Botto F., Perez De Arenaza D., Bahit C., Dadone J. PACS group of investigators. Relative value of N-terminal probrain natriuretic peptide, TIMI risk score, ACC/AHA prognostic classification and other risk markers in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes//Eur. Heart. J. 2004; 25 (10): 859–866.
6. Benamer H., Steg P. G., Benessiano J. et al. Comparison of the prognostic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina pectoris//Am. J. Cardiol. 1998; 1: 82 (7): 845–850.
7. Charles C. J., Espiner E. A., Nicholls M. G., Richards A. M., Yandle T. G., Protter A., Kosoglou T. Clearance receptors and endopeptidase 24.11: equal role in natriuretic peptide metabolism in conscious sheep//Am. J. Physiol. 1996; 271 (2 Pt 2): 373–380.
8. Hall C. Essential biochemistry and physiology of NT-proBNP//Eur. J. of Heart. Fail. 2004; 3: 257–260.
9. Heeschen C., Hamm C. W. N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Levels for Dynamic Risk Stratification of Patients With Acute Coronary Syndromes//Circulation. 2004; 110: 3206–3212.
10. D’Souza S. P., Baxter G. F. B Type natriuretic peptide: a good omen in myocardial ischaemia? //Heart. 2003; 89: 707–709.
11. D’Souza S. P., Yellon D. M., Martin C. et al. B-Type natriuretic peptide (BNP) limits infarct size in rat isolated heart via KATP channel opening//Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003; 284: 1592–1600.
12. Danesh J., Muir J., Wong Y. K., Ward M., Gallimore J. R., Pepys M. B. Risk factors for coronary heart disease and acute-phase proteins. A population-based study//Eur. Heart. J. 1999; 20 (13): 954–959.
13. FRISC-2 investigators. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomized multicenter stude//Lancet. 1999; 354: 708–715.
14. Hama N., Itoh H., Shirakami G. et al. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction// Circulation. 1995; 92: 1558–1564.
15. James S. K., Lindahl B., Siegbahn A. et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease: a Global Utilization of Strategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV substudy//Circulation. 2003; 108: 275–281.
16. Jernberg T., Stridsberg M., Venge P., Lindahl B. N-terminal pro brain natriuretic peptide on admission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segment elevation//J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 7: 40 (3): 437–445.
17. Jernberg T., James S., Lindahl B., Stridsberg M., Venge P., Wallentin L. NT-proBNP in unstable coronary artery disease-experiences from the FAST, GUSTO IV and FRISC II trials//Eur. J. Heart. Fail. 2004; 15: 6 (3): 319–325.
18. Kikuta K., Yasue H., Yoshimura M., Morita E, Sumida H., Kato H., Kugiyama K., Ogawa H., Okumura K., Ogawa Y., Nakao K. Increased plasma levels of B-type natriuretic peptide in patients with unstable angina//Am. Heart. J. 1996; 132 (1 Pt 1): 101–107.
19. Kirsh B. Electron microscopy of the atrium of the heart//Exp. Med. Surg. 1956; 14: 99–111.
20. Lee H. S., Cross S. J., Rawles J. M., Jennings K. P. Patients with suspected myocardial infarction who present with ST depression//Lancet. 1993; 13: 342 (8881): 1204–1207.
21. De Lemos J. A., Morrow D. A., Bentley J. H., Omland T., Sabatine M. S., McCabe C. H., Hall C., Cannon C. P., Braunwald E. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes//N. Engl. J. Med. 2001; 4: 345 (14): 1014–1021.
22. Lindahl B., Venge P., Wallentin L. Relation between troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease//Circulation. 1996; 93: 1651–1657.
23. Liuzzo G., Biasucci L. M., Gallimore J. R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina// N. Engl. J. Med. 1994; 331: 417–424.
24. Luscher M. S., Thygesen K., Ravkilde J., Heickendorff L. Applicability of cardiac troponin T and I for early risk stratification in unstable coronary artery disease//Circulation.1997; 96: 2578–2585.
25. Lyndahl B., Venge P. et al. The FRISC experiense with troponin T. Use as decision tool and comparison with other prognostic markers//Europen. Heart. Journal. 1998; 19: 51–58.
26. Galvani M., Ferrini D. Natriuretic peptides for risk stratification of patients with acute coronary syndromes//Eur. J. of Heart. Failure. 2004; 327–333.
27. Marumoto K., Hamada M., Hiwada K. Increased secretion of atrial and brain natriuretic peptides during acute myocardial ischaemia induced by dynamic exercise in patients with angina pectoris//Clin. Sci. (Colch). 1995; 88: 551–556.
28. Morita E., Yasue H., Yoshimura M. et al. Increased plasma levels of brain natriuretic peptide in patients with acute myocardial infarction//Circulation. 1993; 88: 82–91.
29. Morrow D. A., Braunwald E. Future of Biomarkers in Acute Coronary Syndromes//Circulation. 2003; 108: 250.
30. Wong G. C., Morrow D. A., Murphy S. et al. Elevations in troponin T and I are associated with abnormal tissue level perfusion: a TACTICS-TIMI 18 substudy: Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy-Thrombolysis in Myocardial Infarction//Circulation. 2002; 106: 202–207.
31. Newby L. K., Storrow A. B., Gibler W. B., Garvey J. L., Tucker J. F., Kaplan A. L., Schreiber D. H., Tuttle R. H., McNulty S. E., Ohman E. M. Bedside multimarker testing for risk stratification in chest pain units: The chest pain evaluation by creatine kinase-MB, myoglobin, and troponin I (CHECKMATE) study//Circulation. 2001; 10: 103 (14): 1832–1837.
32. Omland T., Aakvaag A., Bonarjee V. V., Caidahl K., Lie R. T., Nilsen D. W., Sundsfjord J. A., Dickstein K. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial infarction. Comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N-terminal proatrial natriuretic peptide//Circulation. 1996; 1: 93 (11): 1963–1969.
33. Rogues B. P., Noble F., Dauge К. et al. Neutral endopeptidase 24.11: structure, inhibition and experimental clinical pharmacology// Pharmacol. Rev. 1993; 45: 87–89.
34. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease//N. Engl. J. Med. 1999; 340: 115–126.
35. Showalter C. J., Zimmerman R. S., Schwab T. R. et al. Renal response to atrial natriuretic factor is modulated by intrarenal angiotensin II// Am. J. Physiol. 1988; 254: 453–456.
36. Stubbs P., Collinson P., Moseley D., Greenwood T., Noble M. Prospective study of the role of cardiac troponin T in patients admitted with unstable angina//BMJ. 1996; 313: 262–264.
37. Sudoh T., Kangawa K., Minamino N., Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain//Nature. 1988; 3: 332 (6159): 78–81.
38. Talwar S., Squire I. B., Downie P. F., Davies J. E., Ng L. L. Plasma N terminal pro-brain natriuretic peptide and cardiotrophin 1 are raised in unstable angina//Heart. 2000; 84 (4): 421–424.
39. Tateishi J., Masutani M., Ohyanagi M. et al. Transient increase in plasma brain (B-type) natriuretic peptide after percutaneous transluminal coronary angioplasty// Clin. Cardiol. 2000; 23: 776–780.
40. The Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO) IIb Invesyigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes//N. Engl. J. Med. 1996; 335: 775–782.
41. Toss H., Lindahl B., Siegbahn A., Wallentin L. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease//Circulation. 1997; 96: 4204–4210.
42. Vanderheyden M., Bartunec J. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects// Eur. J. of Heart. Fail. 2004; 3: 261–267.

А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
Д. Б. Сапрыгин, доктор медицинских наук, профессор
В. А. Мошина, кандидат медицинских наук
МГМСУ, РМАПО, Москва