Полиненасыщенные жирные кислоты класса ω-3 в профилактике и лечении атеросклероза

В основе первичной и вторичной профилактики атеросклероза лежит концепция о факторах риска развития этого заболевания, среди которых ведущую роль отводят атерогенным дислипидемиям. Последние подразумевают нарушение липопротеинового спектра крови: увеличение, уменьшение или отсутствие одного или более классов липопротеинов, что ведет к развитию атеросклероза [1, 2]. Снижение уровня антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышение уровня атерогенных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также липопротеина (а) играют первоочередную роль в развитии атеросклероза. Гипертриглицеридемия также повышает риск возникновения атеросклеротического поражения сосудов, при этом повышение содержания триглицеридов крови у женщин является более значимым фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС), чем у мужчин [3, 4].

Особую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза играет дисфункция эндотелия. В основе патологического процесса лежит повреждение эндотелия окисленными ЛПНП, при этом поврежденный эндотелий утрачивает способность продуцировать вазодилатирующий фактор (оксид азота), вследствие чего в зоне повреждения возникает спазм сосудов (J. Deanfield, 1997). Модифицированные липопротеиновые частицы приобретают аутоантигенные свойства и запускают каскад аутоиммунных реакций, вызывающих развитие воспаления в стенке сосуда [5]. Благодаря снижению уровня ЛПНП восстанавливается функция эндотелия. В свою очередь, ЛПВП препятствуют повреждающему действию окисленных ЛПНП.

Нарушение функционального состояния тромбоцитов играет важную роль в атерогенезе в качестве фактора, не только провоцирующего развитие тромбоза, но усугубляющего повреждение эндотелия, нарушение микроциркуляции и формирование атеросклеротической бляшки. Активируется свертывающая система крови и угнетается фибринолиз, что имеет существенное значение в развитии ИБС и ее осложнений [6].

Артериальная гипертония является еще одним первостепенным и очень важным фактором риска развития и прогрессирования атеросклероза как у женщин, так и у мужчин, при этом, по данным Framingham Study, систолическое артериальное давление (АД) играет более значимую роль, чем диастолическое [7].

Мероприятия, направленные на первичную и вторичную профилактику атеросклероза, должны включать:

• нормализацию содержания в крови ЛПНП и ЛПВП;
• коррекцию гипертриглицеридемии;
• устранение эндотелиальной дисфункции;
• устранение нарушений микроциркуляции;
• стабилизацию АД.

В ходе популяционных исследований, проведенных Дайбергом (1981) на аборигенах Гренландии, а также в других популяциях с аналогичным образом жизни и диетой в разных странах (Голландия, Япония), сопоставлялись частота развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, использовавших рыбную диету с другими категориями населения. Исследования показали, что у первых показатели заболеваемости и смертности от ИБС достоверно ниже. Доказано, что эффективность «морских» диет зависит от входящих в морские продукты полиненасыщенных жирных кислот класса ω-3 (ПНЖК ω-3): эйкозапентаеновой (ЭПК) и декозагексаеновой (ДГК). Эти жирные кислоты не синтезируются в организме человека и относятся к незаменимым.

В плазме крови эскимосов содержится большее количество ЭПК и ДГК, чем у жителей Западной Европы. Анализ результатов популяционных исследований, в рамках которых сопоставлялись особенности питания обследуемых и частота развития у них сердечно-сосудистых заболеваний, положил начало новому направлению в современной диетологии, связанному с использованием рыбных продуктов и тканевого рыбьего жира.

Изучение эффектов ПНЖК ω-3 в эксперименте

Механизмы положительного действия ПНЖК ω-3 при атерогенезе недостаточно изучены. Известно, что арахидоновая кислота является наиболее важным предшественником биосинтеза эйкозаноидов (биологически активных веществ, образующихся в результате метаболизма арахидоновой кислоты: простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов и др.), являющихся важнейшими регуляторами клеточных процессов [8]. В силу своего структурного подобия арахидоновая кислота, ЭПК и ДГК являются естественными конкурентами. Их метаболизм настолько взаимосвязан, что при изменении условий питания, поступления, а в результате и содержания в организме одного класса ПНЖК меняется уровень и других классов. При избытке ПНЖК ω-3 в диете ЭПК и ДГК замещают арахидоновую кислоту в фосфолипидах клеточных мембран, что ведет к изменению качественного состава эйкозаноидов: синтезу эйкозаноидов серии 3, отличающихся по своему действию от тех, которые образуются при метаболизме арахидоновой кислоты [9]. Так, в результате ингибируется продукция тромбогенного тромбоксана А2, вместо которого образуется тромбоксан А3, физиологически значительно менее активный, что снижает агрегацию тромбоцитов. Из ЭПК синтезируется простагландин I3, оказывающий выраженный вазодилатирующий эффект. ЭПК снижает продукцию и активность медиаторов воспаления, в частности лейкотриена В4, и стимулирует образование лейкотриена В5 со значительно меньшей провоспалительной активностью. Включение ДГК в липиды клеток эндотелия и интимы сосудов ингибирует адгезию лейкоцитов, тем самым уменьшая выраженность воспалительной реакции [10].

Влияние ПНЖК ω-3 на липиды крови было исследовано в многочисленных экспериментальных работах. Опыты на крысах, в рацион которых добавляли рыбий жир, показали уменьшение содержания в крови фосфолипидов, триглицеридов и холестерина. Параллельно снижению концентрации триглицеридов уменьшалась активность липопротеинлипазы в плазме крови и печеночной липазы, что рассматривалось как физиологическая адаптивная реакция на уменьшение содержания субстрата [11, 12, 13]. В опытах с культурой клеток гепатоцитов было показано тормозящее влияние ЭПК на биосинтез триацилглицеридов [14].

Есть данные о том, что диета, богатая ПНЖК ω-3, ингибирует окисление модифицированных ЛПНП, тем самым предупреждая повреждение эндотелия и тормозя атерогенез [15].

Повышение в рационе содержания ПНЖК ω-3 быстро оказывает влияние на состав липидов тромбоцитов. Это сопровождается уменьшением продукции тромбоксана А2, уменьшением аденозиндифосфат-индуцированной агрегации тромбоцитов [16, 17]. Наряду со снижением степени и скорости агрегации тромбоцитов при введении в рацион лабораторных животных ПНЖК ω-3 удлиняется и время кровотечения. Однако опубликованные материалы свидетельствуют о значительной вариабельности этого показателя и его изменении в той или иной степени под воздействием рациона, обогащенного ПНЖК ω-3 [18].

Самостоятельную группу составляют экспериментальные исследования, в которых изучали влияние ПНЖК ω-3 на уровень АД. Показано, что применение рыбьего жира предупреждало повышение АД при солевой нагрузке у крыс [19]. ЭПК подавляет действие нейропептида, являясь таким образом антагонистом симпатического воздействия на периферические сосуды [20, 21]. В работах Ф. З. Меерсона и соавторов (1998) установлено снижение вазоконстрикторных влияний и повышение вазодилатации под влиянием ПНЖК ω-3.

ДГК, входящая в фосфолипиды синаптических мембран, необходима для обеспечения нормального контроля за уровнем АД. Включение ее в синаптические мембраны происходит в перинатальном периоде. J. A. Armitage и соавторы (2003) в экспериментальном исследовании на крысах линии Sprague–Dawley изучали значимость перинатального введения ПНЖК ω-3 для обеспечения функционирования контролирующих механизмов у взрослых крыс. Беременные матки получали полусинтетическую диету с дефицитом или добавлением ПНЖК ω-3. У потомства на 33-й неделе определяли прямым методом среднее АД в феморальной артерии. У крыс с дефицитом ПНЖК ω-3 уровень среднего АД оказался достоверно выше (≈ на 17 мм рт. ст.). Таким образом, недостаточный уровень ДГК в перинатальный период ассоциируется в дальнейшем с нарушениями регуляции и контроля АД. Гипертония у взрослых может быть результатом перинатального дефицита ПНЖК ω-3.

Увеличение коэффициента отношения арахидоновой кислоты к ДГК в фосфолипидах сердца у крыс, получавших рацион с кукурузным маслом, привело к учащению эпизодов фибрилляции желудочков сердца и внезапной смерти. Включение в рацион животных рыбьего жира сопровождалось снижением указанного соотношения и частоты летальных исходов. ПНЖК ω-3 при включении их в рацион значительно снижают частоту фибрилляции желудочков и летальность у крыс с острым инфарктом миокарда, предотвращают развитие желудочковых аритмий при острой ишемии и реперфузии миокарда. Рыбий жир способствует повышению эндотелиальной релаксации коронарных артерий и аорты, уменьшает соотношение ПНЖК ω-6/ПНЖК ω-3 в кардиомиоцитах. Это ведет к снижению активности аденозинтрифосфатазы и транспорта кальция.

В результате уменьшается чувствительность кардиомиоцитов к быстрому изменению концентрации кальция, характерной при ишемии миокарда [22].

Таким образом, экспериментальные исследования ПНЖК ω-3 выявили их гиполипидемическое, гипокоагуляционное, вазодилатирующее, гипотензивное и кардиопротективное действие, что послужило основанием для применения их в клинической практике.

Применение ПНЖК ω-3 в клинической практике

Источниками ПНЖК ω-3 являются:

• пищевые продукты, содержащие различное (в зависимости от происхождения, сезона и др.) количество ПНЖК ω-3: цельная рыба и морепродукты;
• пищевые добавки, как правило, стандартизированные по суммарному содержанию ПНЖК ω-3;
• лекарственные препараты, стандартизированные по каждому компоненту ПНЖК ω-3 и с высоким их содержанием.

В рыбных диетах наиболее широко используются скумбрия и лосось, ежедневно по 130–800 г. Пищевые добавки в виде капсул, содержащих концентрат ПНЖК ω-3, более удобны для применения.

В большинстве случаев в капсулы вводят антиоксидант (например, 1 мг токоферола) и ароматизатор, подавляющий запах рыбьего жира. Длительное соблюдение таких диет ведет к снижению уровня триглицеридов, общего холестерина, повышает содержание ЭПК в липидах крови.

Известно, что частота инсультов у женщин резко возрастает с возрастом, удваиваясь после 55 лет каждое следующее десятилетие (R. L. Sacco et al., 1997). H. Iso и соавторы (2000) наблюдали в течение 14 лет 80 000 американок среднего возраста.

У тех, кто 2–3 раза в неделю ел морскую рыбу, частота инсультов была в 2 раза ниже по сравнению с женщинами, не употреблявшими рыбу. При этом не было отмечено увеличения частоты геморрагических инсультов у тех из них, кто ел рыбу 5 или более раз в неделю. Shekelle и соавторы (1985) в течение 25 лет наблюдали группу из 1931 мужчины, у которых к моменту включения в исследования не было клинических симптомов ИБС. Оказалось, что в группе пациентов, не употребляющих рыбу, смертность от ИБС была на 11 % выше.

Департамент по питанию и пище при Национальной академии наук США (Food and Nutrition Board of the U.S. National Academy of Sciences) рекомендует, чтобы поступление жиров с пищей не превышало 30 % от общего количества калорий, при этом с ПНЖК должно поступать менее 8 % калорий, а соотношение ω-6 и ω-3 ПНЖК должно быть в пределах между 5 : 1 и 3 : 1.

Согласно рекомендациям Британского национального фонда (British Nutrition Foundation), общее количество ПНЖК должно соответствовать 7,5 % от общего количества калорий.

У здоровых людей включение в диету рыбьего жира ведет к повышению содержания ЛПВП, ПНЖК ω-3 в плазме крови и фосфолипидах клеточных мембран, снижению уровня ЛПНП, триглицеридов плазмы [23, 24, 25]. Эти изменения наблюдаются уже через 15 дней после начала приема рыбьего жира в дозе, соответствующей 1,3 г ЭПК, и носят стойкий характер. У пациентов с нарушениями липидного обмена гиполипидемический эффект наблюдается прежде всего при дислипидемиях IIБ и V типов.

Особое значение имеет гипотриглицеридемический эффект ПНЖК ω-3. Так, ежедневный прием 8 капсул рыбьего жира (что соответствует 2,4 г ЭПК и 1,6 г ДГК) позволил снизить уровень триглицеридов плазмы крови на 38 %, при этом содержание ЛПВП выросло на 24 %.

Сейчас можно утверждать, что:

• существует принципиальная возможность профилактики и лечения атеросклероза с помощью специальных пищевых добавок, содержащих ПНЖК ω-3;
• пищевые национальные программы, целью которых является профилактика болезней сердца и сосудов у наиболее дееспособной части населения, являются, безусловно, перспективными.

Комитет экспертов ВОЗ считает изменение характера питания населения главным направлением профилактики ИБС (1990).

Перспективным представляется прием ПНЖК ω-3 и для вторичной профилактики, а также лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В 80-х годах прошлого века были опубликованы исследования J. Mehta и соавторов (1988), показавшие, что включение ПНЖК ω-3 в диету больных с безболевой ишемией миокарда привело к уменьшению числа осложнений в этой группе по сравнению с контролем (48,5 и 74,8 % соответственно) и смертности (4,1 и 7 % соответственно).

Исследование GISSI-Prevenzione trial, включавшее больных с перенесенным инфарктом миокарда, которые получали в течение 3,5 лет по 850 мг в день ПНЖК ω-3, показало снижение коронарной смертности на 30 %, в том числе внезапной — на 45 % и общей смертности на 20 % [27].

По нашим данным, включение эйконола (отечественная пищевая добавка, содержащая до 30 % ПНЖК ω-3) в диету больных ИБС в дозе 5 г/сут нормализует показатели липидов крови, уменьшает гиперкоагуляцию, положительно влияет на мозговой кровоток, урежает частоту и выраженность ишемических эпизодов, оказывает мягкий гипотензивный эффект [28, 29].

Эксперты Американской ассоциации сердца (2002) рекомендуют:

• пациентам без документированной ИБС употребление в пищу рыбы (предпочтительно жирной) 2 раза в неделю. Следует также использовать масла и продукты, богатые α-линоленовой кислотой (льняное, соевое масло, кунжут, грецкие орехи);
• пациентам с документированной ИБС необходимо употреблять в день примерно 1 г ПНЖК ω-3 (суммарно ЭПК + ДГК) преимущественно с жирной рыбой. Назначение добавок с ЭПК + ДГК должно проводится под наблюдением врача;
• пациентам с гипертриглицеридемией употреблять 2–4 г ЭПК + ДГК в день в капсулах под наблюдением врача.

Пациенты, принимающие более 3 г ПНЖК ω-3 в сутки в виде добавок, должны находиться под наблюдением врача из-за опасности кровотечения.

В то же время в ряде исследований выявлены изменения, которые можно отнести к нежелательным: усиление перекисного окисления липидов, снижение прочности связей в частицах ЛПНП, развитие резистентности рецепторов инсулина. Возможные неблагоприятные эффекты рыбьего жира, вероятно, связаны с тем, что известные пищевые добавки содержат помимо ПНЖК ω-3 еще и другие жирные кислоты: насыщенные, мононенасыщенные, ПНЖК ω-6, которые способны если не полностью, то частично нивелировать положительные эффекты ПНЖК ω-3, прежде всего за счет повышения интенсивности перекисного окисления липидов. Следует подчеркнуть, что польза от их применения значительно превышает возможный риск. Так, в ходе длительного (25-летнего) наблюдения за большой группой пациентов, применявших диету, обогащенную ПНЖК ω-3, было отмечено снижение смертности от ИБС при отсутствии повышения смертности от других причин [30].

Определенным выходом из этой ситуации является создание лекарственных препаратов, содержащих большие дозы высокоочищенных ПНЖК ω-3. Эти лекарственные средства не содержат насыщенных жирных кислот, следовательно, в их составе уменьшено количество общего жира, а используемый как антиоксидант витамин Е в низких дозах препятствует окислению ПНЖК. К этой группе относятся недавно зарегистрированные в России препараты витрум кардио омега-3 и омакор.

В заключение следует отметить, что в ходе экспериментальных и клинических исследований доказаны следующие эффекты ПНЖК ω-3, уменьшающие сердечно-сосудистый риск:

• антиатерогенный (коррекция гипертриглицеридемии, нормализация содержания в крови ЛПНП и ЛПВП);
• антитромботический эффект;
• снижение вязкости крови;
• противовоспалительный эффект;
• уменьшение эндотелиальной дисфункции;
• уменьшение риска аритмий, приводящих к внезапной смерти;
• умеренный гипотензивный эффект.

Дальнейшие клинические исследования позволят оценить эффективность, установить режимы дозирования и профиль безопасности лекарственных препаратов, содержащих большие дозы ПНЖК ω-3, у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями.

Литература

1. Simons L. A. Interrelation of lipids and lipoproteins with coronary artery disease mortality in 19 countries//Am. J. Cardiol. 1986; 57: 5–10.
2. Виноградов А. В., Климов А. Н., Клиорин А. И. Превентивная кардиология. М., 1987.
3. Gastelli W. P., Doyli J. T., Gordon T.et al.//Circulation. 1977; 55 : 767–772.
4. Gastelli W. P. Epidemiology of triglycerides: a view from Framingham. //Am. J. Cardiol.1992; 70: 3–9.
5. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease//N. Engl. J. Med. 1999; 340: 115–126.
6. Meade T. W., Ruddock V., Stirling Y., Chakrabarti R., Miller G. J. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study//Lancet. 1993; 342: 1076–1079.
7. Kannel W. B. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study//Am. J. Hyhertens. 2000; 13: 3–10.
8. Keys A. Seven countries: a multivariate analisis of death and coronary heart desease/Cambrige, Massachusets and London, England. 1990.
9. Heydent S., Heiss G., Bartel A. G. Sex differences in coronary mortality among diabetics in Evans Country, Georgia//Chronic. Dis. 1989; 33: 265–273.
10. Defronzo R. A. Insulin resistance: the metabolic link between noninsulin-dependent diabetes mellitus, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovaoscular disease//Curr. Sci. 1990; 5: 586–593.
11. Harris W. S., Dujovne C. A., Zucer M., Johnson B. Effects of low saturated fat, low cholesterol fish oil supplement in hypertriglyceridemic patients: a placebo-controlled trial//Ann. Intern. Med. 1988; 109: 465–470.
12. Kromhout D., Bosschiter E. B., Coulander C. De L. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart decease//New. Engl. J. Med. 1985; 313: 1205–1209.
13. Parwaresch M. R., Haacke H., Mader C. Efficacy of hypolipidemic treatment in inhibition of experimental atherosclerosis: the effect of nicotinic acid and related compounds//Atherosclerosis. 1978; 31: 395–401.
14. Siess W., Roth P., Scherer B., Kurzmann I., Bohlig B., Weber P. C. Platelet-membrane fatty acids, platelet aggregation, and thromboxane formation during a mackerel diet//Lancet. 1980; 1: 1(8166): 441–444.
15. Culp B. R., Lands W. E., Lucches B. R., Pitt B., Romson J. The effect of dietary supplementation of fish oil on experimental myocardial infarction// Prostaglandins. 1980; 20 (6): 1021–1031.
16. Morris M. C., Taylor J. O., Stampler M. J. et al. The effect of fish oil on blood pressure in mild hypertensive subjects: a randomized crossover trial// Am. J. Clin. — Nutr. 1993; 57 (1): 59–64.
17. Thorngren M., Gustafson A. Effect of 11-week increase in dietary eicosapentaenoic acid on bleeding time, lipids and platelet aggregation // Lancet; 1981; 11: 1190–1193.
18. Whitman S. C., Fish J. R., Rand M. L., Rogers K. A. n-3 fatty acid incorporation into LDL particles renders them more susceptible to oxidation in vitro but not necessarily more atherogenic in vivo//Arterioscler Thromb. 1994; 14 (7): 1170–1176.
19. Hampton I. R. Platelets and coronary disease round three//Brit. med. J. 1985; 209: 6466: 414–415.
20. Kristensen S. D., Schmidt E. B., Andersen H. R., Dyerberg Y. Fish oil in angina pectoris//Atherosclerosis. 1987; 64: 13–19.
21. Haines A. P., Sanders T. A., Imeson J. D. Effects of fish oil supplement on platelet function, haetmostatic variables and albuminuria in insulin- dependent diabetics//Thromb. Res. 1986; 43: 643–655.
22. Aukema H. M., Holub B. J. Effect of dietary supplementation with a fish oil concentrate on the alkenylacyl class of ethanolamine phospholipid in human platelets//J. Lipid. Res. 1989; 3: 59–64.
23. Mueller B. A., Talbert R. L. Biological mechanisms and cardiovascular effects of omega-3 fatty acids//Clin. Pharmacol. 1988; 7: 795–807.
24. Sanders T. A. B., Hochland M. C. A comparison of the influence on plasma lipids and platelet function of supplements of omega 3 and omega 6 polyunsaturated fatty acids//Brit. J. Nutr. 1983; 50: 521–529.
25. Cullen P. Evidence that triglycerides are an independent coronary heart disease risk factor//Am. J. Cardiol. 2000; 86: 1: 943–949.
26. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI — Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell`Infarto miocardico//Lancet. 1999; 354: 447–455.
27. Ли Е. Д., Исаев В. А., Прохорович Е. А. и др. Новые антиатерогенные компоненты пищевого рациона//Клиническая фармакология и терапия. 1994. № 3. С. 23–36.
28. Мартынов А. И., Мартынов И. В., Прохорович Е. А. и др. Результаты применения пищевой добавки «эйконол» у больных ишемической болезнью сердца//Клинический вестник ПМЦ. 1994. № 2.>
29. Shekelle R. B., Missell L. V., Paul O. et al. Fish consumption and mortality from coronary heart disease//N. Engl. J. Med. 1985; 312: 820–824.

Е. А. Прохорович, доктор медицинских наук, профессор
Н. Н. Владимирова
МГМСУ, Москва