Проблема кардиотоксичности фторхинолонов в клинической практике

С тех пор как в клинической практике начали применяться современные фторхинолоны расширенного спектра действия — спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, не утихают споры об их возможных побочных эффектах. Отчасти это объясняется тем, что противомикробные средства, о которых идет речь, обладают повышенной активностью в отношении пневмококка и рассматриваются как альтернативные средства при решении проблемы лечения наиболее распространенных инфекций респираторного тракта в регионах с высоким уровнем устойчивости патогенов. За время применения этих препаратов накоплены убедительные доказательства их высокой клинической эффективности. Так, спарфлоксацин в сравнительных исследованиях демонстрирует почти 90-процентную эффективность при внебольничной пневмонии, что выше, чем при использовании цефаклора и некоторых макролидов [1]. Моксифлоксацин зарекомендовал себя как высокоэффективное средство для лечения обострений хронического бронхита, внебольничной пневмонии и ряда других, в том числе тяжело протекающих, инфекций [2]. Свои ниши в применении находят и другие фторхинолоны. Определенные преимущества сопряжены и с фармакокинетическими особенностями вышеназванных средств, позволяющими применять их 1 раз в день, что удобно для пациента и медицинского персонала. Наконец, возможность использовать их в ходе ступенчатой терапии — вначале внутривенно, затем перорально — обусловливает перспективность системы долечивания в амбулаторных условиях.

Вместе с тем пристального внимания заслуживают и нежелательные эффекты современных фторхинолонов, в частности гатифлоксацина и грепафлоксацина из-за побочного действия. Если в отношении фототоксичности, влияния на микрофлору кишечника, казалось бы, все ясно и нет недопонимания того, насколько важно осуществлять врачебный контроль и своевременно предупреждать больных о возможности развития этих реакций, то по поводу кардиотоксичности существуют противоречивые мнения. Поэтому очень важно разобраться в этом вопросе. Не существует эффективных лекарств без побочных свойств, поэтому всегда следует сопоставлять пользу и риск проводимой фармакотерапии. Заметим, что на первом месте все-таки должна стоять «польза».

Токсическое действие фторхинолонов на сердце заключается прежде всего в появлении аритмий на фоне увеличения интервала QT, названных torsade de pointes. Сразу отметим, что не только фторхинолоны обладают таким эффектом, но и множество препаратов иных групп, отмены которых не требуется вследствие их эффективности. Среди них антибиотики макролиды, кетолиды, ряд психотропных препаратов, противогрибковые химиотерапевтические средства [3, 4]. Ежегодно выписывается около 5 млн рецептов на такие лекарства [5]. Из них 9,4% одновременно на два и более препаратов, удлиняющих процессы реполяризации, или средств, влияющих на метаболизм друг друга и повышающих концентрации кардиотоксичных средств. Большая часть из них назначалась лицам старше 65 лет, а аритмии развились менее чем у 0,1% больных. Риск кардиотоксичности этих лекарственных препаратов повышается при электролитных расстройствах, врожденных аномалиях сердца, у пожилых больных, особенно женщин, а также у лиц, имеющих приобретенные заболевания сердца, в том числе и нарушения проводимости [6].

Является ли тканевая токсичность неотъемлемой чертой препаратов фторхинолонового ряда? На этот вопрос можно ответить утвердительно, поскольку абсолютно точно установлена зависимость между молекулярной структурой препаратов и некоторыми их нежелательными свойствами (рис.) [7]. Рассматривая препараты в призме взаимосвязи эффектов и строения, можно отметить, что все они взаимодействуют с металлами, молоком, образуя хелатные или иные комплексы, поэтому не следует принимать их одновременно с препаратами железа, алюминийсодержащими антацидами и молочными продуктами. Фототоксичность так или иначе будет присутствовать у всех фторхинолонов. Если рассматривать ее проявления в соответствии с особенностями структуры группы по положению R5, то наибольшая фототоксичность должна быть у грепафлоксацина. Если же принять во внимание структуру радикала Х8, то рассматриваемый побочный эффект будет характерен прежде всего для спарфлоксацина и ципрофлоксацина. Напомним, что вследствие трудности клинической интерпретации данных по фототоксичности, все фторхинолоны запрещены к применению в том случае, если пациент подвергается инсоляции как в процессе лечения, так и в течение еще 7–10 дней после его окончания [8].

Все препараты этого класса могут оказывать потенциальное токсическое влияние на центральную нервную систему за счет ингибирования рецепторов g-аминобутировой кислоты (GABA) в головном мозге. Как следствие, судорожный синдром может возникать с такой же частотой, как и при применении антибиотиков другого класса — β-лактамов, т. е. достаточно редко [9]. Несколько чаще возникают головокружения, заторможенность, что проявляется, например, при использовании больших доз ципрофлоксацина или грепафлоксацина. Эти эффекты практически нивелированы у левофлоксацина и моксифлоксацина, прежде всего из-за строения их радикалов.

Внимание химиотерапевтов, вследствие потенциально кардиотоксичных свойств, привлекли практически все без исключения фторхинолоны, как ранние, так и более поздние. Так, увеличение интервала QT описано для ципрофлоксацина [10]. При назначении его в больших дозах пациенткам старшего возраста возникло увеличение QT с 590 до 680 мс с развитием желудочковой аритмии, потребовавшей дефибрилляции. Вместе с тем фармакоэпидемиологические расчеты показывают, что ципрофлоксацин значительно реже, чем иные фторхинолоны, может вызывать подобный синдром — 0,3 случая на 10 млн назначений. Для сравнения: левофлоксацин — 16 случаев, а гатифлоксацин — 27 случаев на 10 млн назначений [11]. Увеличение интервала QT возможно и при использовании больших доз моксифлоксацина [12]. Даже у здоровых добровольцев наблюдалось достоверное увеличение QT при использовании препарата в стандартных дозах и дозозависимое его увеличение. Аритмического синдрома, однако, зафиксировано не было, но риск его возникновения существенно повышается в том случае, если у больного имеется предрасположенность или он получает какие-либо препараты, также пролонгирующие реполяризацию [13]. При подобном сочетанном приеме риск может увеличиться в несколько раз, если имеет место совокупность ряда факторов: пожилой возраст, нарушение клиренса выведения, диарея или интенсивная мочегонная терапия с потерей электролитов, важных для обеспечения сердечной деятельности [14]. Поскольку пока не выявлено какой-либо взаимосвязи между возникновением аритмий и структурой препаратов, данные предостережения касаются абсолютно всех фторхинолонов [15]. Одновременно с изменением периода реполяризации при введении препаратов этого класса могут наблюдаться дозозависимые изменения частоты сердечных сокращений (вначале — увеличение, затем — урежение, что потенцирует увеличение QT), снижение артериального давления, уменьшение инотропной функции миокарда. Следует сделать оговорку, что эти эффекты проявляются только в диапазоне больших доз, не применяющихся в лечебных целях у человека [16].

Итак, почему же все-таки развивается кардиотоксичный эффект фторхинолонов? Рассмотрим это на примере спарфлоксацина, который некоторые врачи считают наиболее токсичным в этом отношении препаратом. Забегая вперед, отметим: утверждения о его наивысшей кардиотоксичности лишены убедительных клинико-фармакологических доказательств, а «шлейф» предубеждения связан, скорее всего, с тем, что воздействие спарфлоксацина на миокард наиболее детально изучено именно экспериментально, т. е. детально [17], а не спорадически — из клинических наблюдений [18] в сравнении с другими респираторными фторхинолонами. В качестве базовых рассмотрим механизмы, изложенные в работе J. Kang и соавторов [19]. Известно, что блокада потенциалзависимых калиевых каналов в сердце пролонгирует реполяризацию и повышает риск желудочковых аритмий. Одну из субъединиц калиевых каналов, участвующую в переносе ионов ионизированного калия в кардиомиоцит, контролирует ген, названный human ether-a-go-go-related, или HERG [20]. Мутации в этом гене, врожденные или индуцированные лекарственными препаратами, приводят к замедлению формирования субъединиц калиевых каналов и, как следствие, к нарушению перемещения калия внутрь клетки и увеличению периода реполяризации, что электрокардиографически выглядит как удлинение QT, а клинически может приводить к желудочковой аритмии. Кроме того, на функционирование калиевых каналов оказывает влияние содержание ионизированного магния, кальция, полиаминов и различных медиаторов, в частности ацетилхолина [21]. Изменение содержания ионов в эукариотических клетках миокарда возможно при применении различных фармакологических средств, в частности противомикробных агентов (например, азитромицина, осуществляющего свое воздействие на бактериальные клетки через магниевые каналы). Для фторхинолонов подобный эффект не характерен и влияние на калиевые каналы они оказывают, вероятнее всего, за счет воздействия на HERG.

Влияние спарфлоксацина на HERG аналогично таковому для специфического фармакологического ингибитора этих рецепторов, правда, несколько менее выражено. В результате уменьшается перенос ионов калия по специфическим каналам, что наглядно видно при оценке ингибирования в процентах различных вольтажных точек потенциала действия. Можно сказать, что фторхинолоны угнетают калиевый ток за счет влияния на специфический ген, обеспечивающий формирование калиевых каналов и беспрепятственное прохождение по ним ионизированного калия. Вследствие нарушения калиевых токов и возникает явление, которое на электрокардиограмме визуализируется как удлинение интервала QT. В целом снижение спарфлоксацином интенсивности переноса калия внутрь кадиомиоцита в диапазоне высоких концентраций в клетках культуры здорового миокарда происходит всего на 3–5%, что не является критичным для пациента, не страдающего заболеваниями сердца.

Для уточнения клинико-фармакологических позиций определены так называемые значения IC50 HERG-зависимых калиевых каналов, т. е. концентраций препаратов, в которых они вызывают ингибирование данных каналов на 50% (табл.). Из представленных данных видно, что наименьшую активность в отношении калиевых токов в сердце имеет офлоксацин, наибольшую — спарфлоксацин. Вместе с тем не следует абсолютизировать эти данные и переносить их в клиническую плоскость, проводя подобные же фармакотерапевтические параллели.

В реальных условиях, как уже упоминалось выше, все выглядит гораздо сложнее из-за влияния сопутствующих факторов: уровня калия в крови, наличия заболевания сердца, генетически детерминированного количества HERG-рецепторов в миокарде, сопутствующей медикаментозной терапии, не только той, которая может вызвать изменения процессов реполяризации, но и вызывающей изменения метаболизма лекарств [22]. Так, если судить по таблице, левофлоксацин может быть отнесен к абсолютно безопасным в плане кардиотоксичности препаратам. Однако, например, при добавлении его к имипрамину и флуоксетину, которые больная получала по поводу психического заболевания, при возникновении сопутствующей инфекции появилась опасная для жизни желудочковая аритмия, связанная с увеличением длительности реполяризации [24]. Исследователи, занимающиеся проблемой безопасности фторхинолонов, признают, что увеличение интервала QT у здоровых добровольцев является неотъемлемым свойством всех препаратов этой группы, но клиническое значение этого феномена для здорового сердца не вполне понятно. В тщательно спланированном плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании моксифлоксацин, левофлоксацин и ципрофлоксацин в сравнении с плацебо у волонтеров вызывали удлинение QT [25]. По результатам этого фармакоэпидемиологического исследования международный Комитет по безопасности лекарственных препаратов сделал заключение, что увеличение интервала QT при лечении фторхинолонами не является основанием для прекращения антибактериальной терапии препаратами данной группы.

Опыт тщательного изучения безопасности фторхинолонов был использован в исследованиях других противомикробных средств, в частности кетолидов, которые также могут вызывать удлинение интервала QT. Поскольку на обширном пострегистрационном материале не было получено никаких убедительных сведений об увеличении сердечно-сосудистых нарушений телитромицином, FDA (Food and Drug Administration) не нашла оснований для каких-либо ограничений использования этого антибиотика [28].

Из вышесказанного можно сделать несколько выводов.

• Современные эффективные фторхинолоны расширенного спектра действия - спарфлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин - увеличивают интервал QT в эксперименте в реальных клинических условиях за счет влияния на механизмы перемещения калия в миокарде.
• Этот эффект потенциально может приводить к развитию аритмического синдрома - желудочковым нарушениям ритма. Вместе с тем для него не подходит термин "кардиотоксический эффект" фторхинолонов, дезориентирующий врача и способный служить препятствием для назначения препаратов в тех случаях, когда это будет необходимо. Недостатком определения "кардиотоксичность", на наш взгляд, является то, что оно фактически подразумевает нанесение структурного ущерба кардиомиоцитам, чего в условиях здорового сердца не происходит. Увеличение интервала QT фторхинолонами, как правило, не сопровождается аритмическим синдромом.
• Опасность развития желудочковых нарушений ритма при применении любого фторхинолона может возрастать и становится реальной в отношении больных старших возрастных групп, особенно у женщин: при имеющихся заболеваниях сердца, при сопутствующем лечении препаратами, увеличивающими длительность QT или замедляющими сердечный ритм, ведущими к гипокалиемии, а также при сочетании препаратов, конкурирующих на путях метаболизма и изменяющих концентрации друг друга.

При назначении фторхинолонов следует обязательно учитывать все вышеперечисленные факторы и вести врачебное наблюдение, которое при необходимости должно сопровождаться электрокардиографическим контролем.

Литература

1. Najib M. M., Stein G. E., Goss T. F. Cost-effectiveness of sparfloxacin compared with other oral antimicrobials in outpatient treatment of community-acquired pneumonia//Pharmacotherapy. 2000; 20: 4: 461-469.
2. Keating G. M., Scott L. J. Moxifloxacin: a review of its use in the management of bacterial infections//Drugs. 2004; 64: 20: 2347-2377.
3. Iannini P. B. Cardiotoxicity of macrolides, ketolides and fluoroquinolones that prolong the QTc interval//Expert. Opin. Drug. Saf. 2002; 1: 2: 121-128.
4. Cubeddu L. X. QT prolongation and fatal arrhythmias: a review of clinical implications and effects of drugs//Am. J. Ther. 2003; 10: 6: 452-457.
5. Curtis L. H., Ostbye T., Sendersky V. et al. Prescription of QT-prolonging drugs in a cohort of about 5 million outpatients//Am. J. Med. 2003; 114: 2: 135-141.
6. Owens R. C. QT prolongation with antimicrobial agents: understanding the significance//Drugs. 2004; 64: 10: 1091-1124.
7. Mandell L. A., Ball P., Tillotson G. Antimicrobial safety and tolerability: differences and dilemmas//Clin. Infect. Dis. 2001; 32: 1: 72-79.
8. Lipsky B. A., Baker C. A. Fluoroquinolone toxicity profiles: A review focusing on newer agents//Clin. Infect. Dis. 1999; 28: 2: 352-364.
9. Thomas R. J. Neurotoxity of antibacterial therapy//South. Med. J. 1994; 87: 869-874.
10. Prabhakar M., Krahn A. D. Ciprofloxacin-induced acquired long QT syndrome//Heart. Rhythm. 2004; 1: 5: 624-626.
11. Frothingham R. Rates of torsades de pointes associated with ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin//Pharmacotherapy. 2001; 21: 12: 1468-1472.
12. Demolis J. L., Kubitza D., Tenneze L., Funck-Brentano C. Effect of a single oral dose of moxifloxacin (400 mg and 800 mg) on ventricular repolarization in healthy subjects//Clin. Pharmacol. Ther. 2000; 68: 6: 658-666.
13. Stahlmann R. Clinical toxicological aspects of fluoroquinolones//Toxicol. Lett. 2002; 127: 1-3: 269-277.
14. Stahlmann R., Lode H. Fluoroquinolones in the elderly: safety considerations//Drugs. Aging. 2003; 20: 4: 289-302.
15. Fenichel R., Malik M., Antzelevitch C. et al. Drug-induced torsades de pointes and implications for drug development//J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2004; 15: 475-495.
16. Satoh Y., Sugiyama A., Chiba K. et al. QT-prolonging effects of sparfloxacin, a fluoroquinolone antibiotic, assessed in the in vivo canine model with monophasic action potential monitoring//J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000; 36: 4: 510-515.
17. Chiba K., Sugiyama A., Takasuna K., Hashimoto K. Comparison of sensitivity of surrogate markers of drug-induced torsades de pointes in canine hearts//Eur. J. Pharmacol. 2004; 502: 1-2: 117-122.
18. Samaha F. F. QTc interval prolongation and polymorphic ventricular tachycardia in association with levofloxacin//Am. J. Med. 1999; 107: 5: 528-529.
19. Kang J., Wang L., Chen X-L. et al. Interactions of a series of fluoroquinolone antibacterial drugs with the human cardiac K+ channel HERG//Mol. Pharmacol. 2001; 59: 122-126.
20. Sanguinetti M. C., Jiang C., Curran M. E., Keating M. T. A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel//Cell. 1995; 81: 299-307.
21. Tristani-Firouzi M., Chen J., Mitcheson J. S., Sanguinetti M. C. Molecular biology of K(+) channels and their role in cardiac arrhythmias//Am. J. Med. 2001; 110: 1: 50-59.
22. Owens R. C. Jr., Ambrose P. G. Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones//Clin. Infect. Dis. 2005; 41: 2: 144-157.
23. Noel G. J., Goodman D. B., Chien S. et al. Measuring the effects of supratherapeutic doses of levofloxacin on healthy volunteers using four methods of QT correction and periodic and continuous ECG recordings//J. Clin. Pharmacol. 2004; 44: 5: 464-473.
24. Nykamp D. L., Blackmon C. L., Schmidt P. E., Roberson A. G. QTc prolongation associated with combination therapy of levofloxacin, imipramine and fluoxetine //Ann. Pharmacother. 2005; 39: 3: 543-546.
25. Noel G. J., Natarajan J., Chien S. et al. Effects of three fluoroquinolones on QT interval in healthy adults after single doses//Clin. Pharmacol. Ther. 2003; 73: 4: 292-303.
26. Lipsky B. A., Dorr M. B., Magner D. J., Talbot G. H. Safety profile of sparfloxacin, a new fluoroquinolone antibiotic//Clin. Ther. 1999; 21: 1: 148-159.
27. Haverkamp W., Breithardt G., Camm A. J. et al. The potential for QT prolongation and pro-arrhythmia by non-anti-arrhythmic drugs: clinical and regulatory implications-report on a Policy Conference of the European Society of Cardiology//Cardiovasc. Res. 2000; 47: 219-233.
28. Lonks J. R., Goldmann D. A. Telitromycin: a ketolide antibiotic for treatment of respiratory infections//Clin. Infect. Dis. 2005; 40: 1657-1664.