Лечение нарушений липидного обмена при сахарном диабете 2 типа

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), распространенность которых среди пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа более чем в 4 раза превышает таковую у лиц без данного заболевания, являются причиной смерти 70–80% больных. Столь высокая распространенность сердечно-сосудистой патологии среди пациентов с СД 2 типа обусловлена сочетанием как «классических», присущих популяции в целом, так и связанных именно с СД факторов риска развития атеросклероза. Среди первых наибольшую значимость представляют нарушения липидного обмена, которые, по данным литературы, диагностируются у 50–97% пациентов, а также артериальная гипертензия, ожирение, курение и повышенная активность свертывающей системы крови. Среди вторых — инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гипергликемия [11]. В ходе исследования UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) было показано, что достижение нормогликемии достоверно снижает риск развития микроваскулярных, но не макроваскулярных осложнений СД 2 типа, в то время как снижение артериального давления достоверно уменьшает частоту развития макрососудистых катастроф, а повышение уровня холестерина достоверно ее увеличивает [15]. Таким образом, наиболее оправданной стратегией ведения пациентов с СД 2 типа является стратегия АВС, предложенная Национальной образовательной программой по диабету: диабетологи и больные СД должны уделять внимание не только контролю гликемии («А» — HbA1c) и артериального давления («В» — blood pressure), но и уровню липидов крови («С» — cholesterol) [32].

Патогенез нарушений липидного обмена при СД 2 типа. Основными характеристиками дислипидемии при СД 2 типа являются повышение уровня триглицеридов в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) у больных СД практически не отличается от таковой у лиц без данного заболевания, однако у пациентов с СД 2 типа преобладает фракция мелких плотных ЛПНП, обладающих повышенной атерогенностью вследствие высокой способности к окислению. Количественные изменения липидного спектра могут встречаться изолированно, но чаще они сочетаются и носят название липидной триады или атерогенной дислипидемии. Основной причиной гипертриглицеридемии при СД 2 типа является низкая чувствительность висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина, что ведет к повышенному липолизу, поступлению большого количества свободных жирных кислот в портальный кровоток и, в сочетании с гиперинсулинемией, повышению синтеза триглицеридов и ЛПОНП печенью. Кроме этого, у больных СД 2 типа при гипергликемии снижена активность эндотелиальной липопротеинлипазы, ответственной за катаболизм триглицеридов и ЛПОНП, что усугубляет данное нарушение. Снижение уровня ХС ЛПВП при СД 2 типа обусловлено повышением активности печеночной липопротеинлипазы и ускоренным катаболизмом ХС ЛПВП. Помимо количественных, при СД 2 типа имеют место также качественные изменения липидного спектра: при гипергликемии возрастает доля гликированных ЛПНП, в том числе мелких плотных ЛПНП, обладающих повышенной атерогенностью в связи с высокой способностью к окислению и накоплению в артериальной стенке, а также к замедленному клиренсу и длительному нахождению в плазме. В свою очередь, гликирование и окисление ЛПВП также ведет к снижению их антиатерогенных свойств. Развитие у пациентов диабетической нефропатии усугубляет уже имеющееся повышение уровня триглицеридов и снижение уровня ХС ЛПВП. Изменение любого показателя липидного спектра ведет к увеличению сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД 2 типа (

Диагностика и лечение нарушений липидного обмена при СД 2 типа. Американская диабетологическая ассоциация (АДА) рекомендует исследование липидного спектра, включающего общий холестерин (ОХС), триглицериды, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, в момент установления диагноза СД 2 типа. При отсутствии нарушений липидного обмена повторное исследование проводится ежегодно. У пациентов, которые остаются в группе низкого риска развития ССЗ, исследование липидного спектра может проводиться 1 раз в 2 года [10].

Согласно рекомендациям АДА, основной целью лечения дислипидемии при СД 2 типа является снижение уровня ХС ЛПНП < 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) [3]. ХС ЛПНП выбран в качестве основного параметра липидного спектра в связи с тем, что, по данным крупномасштабных проспективных исследований, именно снижение уровня ХС ЛПНП ассоциировано с достоверным снижением возникновения сердечно-сосудистых событий и смертности от них. АДА рекомендует назначение пациентам с СД 2 типа только немедикаментозной терапии при уровне ХС ЛПНП 100–129 мг/дл и отсутствии ССЗ (табл. 2) сроком на 3–6 мес с повторным исследованием липидного спектра каждые 6 нед и окончательным решением вопроса о назначении медикаментозной терапии. При уровне ХС ЛПНП ≥ 130 мг/дл у больных СД 2 типа без ССЗ одновременно с немедикаментозной терапией назначается медикаментозная. Такая же тактика рекомендована АДА при уровне ХС ЛПНП > 100 мг/дл у пациентов с СД 2 типа и наличием ССЗ (табл. 2) [3].

Для ХС ЛПВП рекомендованы целевые значения > 45 мг/дл (1,15 ммоль/л), причем для женщин этот показатель может быть даже > 55 ммоль/л с учетом того, что женщины имеют более высокий уровень ХС ЛПВП, чем мужчины. Для триглицеридов желательный уровень < 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) [3]. При нормальном уровне ХС ЛПНП и отклонении от нормальных значений ХС ЛПВП и/или триглицеридов у пациентов с СД 2 типа и ССЗ немедикаментозная и медикаментозная терапия назначаются одновременно, при отсутствии ССЗ — в течение 3–6 мес показана только немедикаментозная терапия, решение о назначении медикаментозной терапии принимается после повторных исследований липидного спектра.

Немедикаментозная терапия заключается в изменении образа жизни, предполагающем отказ от курения, расширение физической активности, модификацию питания.

Адекватная физическая активность ведет к снижению инсулинорезистентности и веса за счет уменьшения количества висцеральной жировой клетчатки, что сопровождается снижением уровня триглицеридов и повышением уровня ХС ЛПВП, а также умеренным снижением уровня ХС ЛПНП. С целью снижения веса АДА рекомендует аэробные физические нагрузки длительностью 20–45 мин минимум 3 раза в неделю [4].

Модификация питания с целью снижения веса и коррекции нарушений липидного обмена, согласно рекомендациям АДА, заключается в снижении доли насыщенных жиров и увеличении в рационе доли моно- или полиненасыщенных жиров или углеводов [5].

Диета, рекомендованная АДА при дислипидемии, включает: жиры — 25–35% суточного калоража (насыщенные — < 7% суточного калоража, полиненасыщенные — 10% суточного калоража, мононенасыщенные — > 20% суточного калоража); углеводы — 50–60% суточного калоража; белки — 15% суточного калоража; клетчатка — 20–30 мг/день; холестерин — < 200 мг/день.

Однако пациентам с СД 2 типа при наличии избыточного веса такая диета показана еще до выявления нарушений липидного обмена, что не позволяет рассчитывать на высокую эффективность модификации питания с целью коррекции нарушений липидного спектра у большинства пациентов.

Медикаментозная терапия. Анализ результатов многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включавших группы больных СД 2 типа, позволяет сделать вывод о положительном эффекте применения гиполипидемической терапии в качестве как первичной, так и вторичной профилактики ССЗ у пациентов с СД 2 типа. В трех исследованиях — Cholesterol and Recurrent Events Study (CARE), Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) и Long-term Intervention of Pravastatin on Ischaemic Disease (LIPID) — изучалось применение статинов у пациентов с СД 2 типа и ИБС. Использование данных препаратов позволило снизить уровень ЛПНП на 28, 36 и 25% соответственно и уровень сердечно-сосудистых событий на 25% (р = 0,05), 55% (р = 0,002) и 19% (недостоверно) соответственно [7, 8, 12, 13]. Сходный результат — снижение сердечно-сосудистых событий на 24% при увеличении уровня ХС ЛПВП — получен в ходе исследования Veterans Affairs Cooperative Studies Program HDL-C Intervention Trial (VA-HIT) при использовании гемфиброзила. Heart Protection Study (HPS) — единственное на сегодняшний день исследование по первичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) при применении гиполипидемической терапии — показало достоверное снижение частоты коронарных событий при лечении симвастатином. В исследовании HPS 67% больных СД не имели в анамнезе ИБС, и именно у этой группы преимущества терапии были существенно более выраженными, чем у больных СД с ИБС в анамнезе [9]. Данные факты свидетельствуют о необходимости коррекции нарушений липидного обмена у пациентов с СД 2 типа.

В настоящее время существуют четыре группы препаратов, оказывающих влияние на липидный спектр: ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимА-редуктазы (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, или статины), производные фиброевой кислоты (фибраты), никотиновая кислота и ее производные, а также секвестранты желчных кислот. Различия в химическом строении и механизмах действия этих препаратов обусловливают их воздействие на различные составляющие липидного спектра (табл. 3).

В настоящее время в России доступны все шесть препаратов, представленных в классе ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы: оригинальный розувастатин, появившийся на рынке в 2004 г., а также оригинальные и дженерические аторвастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и ловастатин.

Несмотря на разное химическое строение, все представители статинов обладают одинаковым механизмом действия, который заключается в обратимом ингибировании ГМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента синтеза холестерина de novo в клетках печени. Уменьшение образования внутриклеточного холестерина ведет к активации на поверхности гепатоцитов рецепторов к апобелкам В и Е, что приводит к увеличению захвата ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП и уменьшению их содержания в крови. Таким образом, терапия статинами ведет к выраженному снижению холестерина и ЛПНП, а также умеренному снижению уровня триглицеридов [2]. Помимо влияния на липидный спектр, описаны плеотропные антиатерогенные эффекты статинов: влияние на эндотелий (сохранение/восстановление барьерной функции эндотелия; сосудорасширяющий эффект за счет увеличения синтеза NO-синтазы), антитромботический эффект (снижение агрегации тромбоцитов и увеличение фибринолиза), противовоспалительное действие, уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток, стабилизация липидного ядра и фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки [1].

Статины являются препаратами выбора для снижения уровня ХС ЛПНП, а также для лечения комбинированной дислипидемии.

Эффективность статинов носит дозозависимый характер (табл. 4) [6]. Начальные дозы препаратов, по сути являющиеся минимальными эффективными дозами, а также режим и кратность дозирования приведены в таблице 5. Эквипотенциальные дозы препаратов приведены в таблице 4. Поскольку в настоящее время известен эффект от воздействия каждой дозы препарата на уровень ОХС и ХС ЛПНП, начинать терапию целесообразно с того препарата, минимальная доза которого позволит сразу достичь целевого показателя — это сократит количество визитов к врачу и позволит повысить приверженность лечению. Максимальный эффект фиксированной дозы препарата развивается через 4–8 нед, что следует учитывать при решении вопроса о необходимости увеличения дозы. При достижении целевых значений ХС ЛПНП рекомендуется исследование липидного спектра ежеквартально в течение первых 6 мес терапии и каждые 6–12 мес в дальнейшем. При выборе препарата необходимо учитывать, что терапия назначается пожизненно, поэтому немаловажное значение имеет стоимость лечения. Во-первых, в настоящее время доступны как оригинальные, так и дженерические препараты, причем последние сопоставимы с первыми по эффективности, но значительно уступают им в стоимости, и большинство специалистов сходятся во мнении, что лучше назначить пациенту дженерический препарат, чем не проводить лечения вообще. Во-вторых, назначение наиболее эффективного в своем классе лекарственного средства в дозе, которая сразу же позволит достичь целей лечения, позволит уменьшить затраты на повторные исследования липидного спектра и визиты к врачу, необходимые для увеличения дозы.

Противопоказаниями к назначению статинов являются беременность и кормление грудью, острое или хроническое заболевание печени в стадии обострения, персистирующее повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) — более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, злоупотребление алкоголем, патология мышц, исходный уровень креатининфосфокиназы (КФК) более чем в 4 раза выше верхней границы нормы.

Среди побочных эффектов наиболее часто встречаются гастроинтестинальные нарушения (запоры, метеоризм, иногда тошнота, диспепсия), реже — нарушения со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, бессонница), слабость [6, 7, 9, 12–14]. В результате терапии статинами возможно развитие миалгии, миозита/миопатии или рабдомиолиза (единичные случаи!). Вероятность развития миалгии при приеме различных статинов не превышает 5%. Частота развития миопатии/миозита обычно составляет 0,1–0,2% [2, 6, 9], это побочное явление является показанием к снижению дозы или прекращению терапии. Возможно неспецифическое повышение уровня КФК при отсутствии болевых ощущений в мышцах и других жалоб, которое проходит самостоятельно и не требует прекращения терапии. У 0,5–2% пациентов при назначении статинов в максимальных или близких к ним дозах отмечается увеличение уровня АЛТ и/или АСТ [2]; при уменьшении дозы препарата или прекращении его приема уровень трансаминаз возвращается к норме [31].

Рекомендуется исследование уровня КФК через 4–6 нед после начала терапии, не реже 1 раза в 3 мес в период подбора дозы, далее при фиксированной дозе препарата, отсутствии клинической симптоматики и повышения уровня КФК в анамнезе — 1 раз в 6 мес. Исследование уровня АЛТ и АСТ в период подбора дозы проводят не реже 1 раза в мес, далее при фиксированной дозе 1 раз в 3 мес. При повышении уровня трансаминаз — более чем в 3 раза выше верхней границы нормы — целесообразно снижение дозы препарата.

Производные фиброевой кислоты (фибраты) включают препараты II и III поколения: безафибрат, ципрофибрат, гемфиброзил, фенофибрат. Механизм действия фибратов опосредован через стимуляцию активируемых пролифератором пероксисом α-рецепторов клеточного ядра (PPAR-α). Активированные РРАR-α связывают ДНК на промоутере генов-мишеней, что приводит к модулированию экспрессии генов ключевых белков, участвующих в метаболизме липопротеинов [16, 29]. Фибраты снижают уровень триглицеридов и ЛПОНП на 20–50% и повышают уровень ЛПВП на 10–20%. Также фибраты снижают на 5–20% уровень ЛПНП, однако это происходит лишь при нормальных или близких к таковым уровню триглицеридов и ЛПОНП. При этом фибраты меняют качественный состав ЛПНП путем уменьшения соотношения мелких плотных частиц ЛПНП и крупных частиц ЛПНП. Последние лучше распознаются апо-В/Е-рецепторами в гепатоцитах и клетках периферических тканей. Катаболизм ЛПНП по этому механизму считается менее атерогенным и способствует снижению коронарного риска [17, 21]. Кроме антиатерогенных эффектов, связанных с модификацией липидного профиля, производные фиброевой кислоты обладают также плеотропными эффектами: влияние на состояние системы гемостаза, на процессы воспаления, улучшение эндотелийзависимой вазодилатации.

Учитывая влияние фибратов на показатели липидного профиля, можно утверждать, что фибраты являются препаратами 1-го ряда при низком уровне ЛПВП и/или повышенном уровне триглицеридов (табл. 4), они также могут быть использованы в качестве препаратов 2-го ряда в сочетании со статинами при комбинированной дислипидемии.

Фибраты назначаются сразу в полной терапевтической дозе, за исключением комбинированной терапии со статинами или случаев, когда у пациента имеются нарушения функции почек.

Режим дозирования фибратов следующий: гемфиброзил — 600 мг 2 раза в день; фенофибрат микроионизированный в капсулах — 200 мг 1 раз в день, в таблетках — 160 мг 1 раз в день; ципрофибрат — 100 мг 1–2 раза в день; безафибрат короткодействующий — 200 мг 3 раза в день, пролонгированный — 400 мг 1 раз в день.

Терапия фибратами абсолютно противопоказана при тяжелой недостаточности функции почек и печени, имеющейся желчнокаменной болезни, при беременности и лактации [21, 25, 28]. Среди побочных эффектов необходимо отметить нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (5%): тошнота, диарея, анорексия, чувство тяжести в эпигастрии, метеоризм, боли в животе, также может иметь место транзиторное увеличение уровня АЛТ, АСТ, КФК [18, 27, 30]. Приблизительно у 5% больных наблюдаются головная боль, системное головокружение, слабость, нарушения сна, тревога, у 2% пациентов возможно появление кожной аллергической сыпи [25, 27]. Другие побочные эффекты включают миалгию, миопатию/миозит и отдельные случаи рабдомиолиза [28]. Миопатия/миозит развивается обычно в течение 2 мес после начала терапии. Вероятность развития миозита возрастает при нарушении функции почек или одновременном назначении статинов. Отмечены случаи рабдомиолиза при комбинированной терапии ловастатином/гемфиброзилом и церивастатином/гемфиброзилом, что обусловлено метаболизмом препаратов обоих классов через систему цитохрома Р450 3А4 [29]. Через 6 нед после начала терапии может иметь место повышение уровни креатинина и мочевины в сыворотке [22, 24], после отмены фибратов функция почек у большинства пациентов возвращается к исходной. Больным с уже имеющимся нарушением функции почек и пациентам, перенесшим пересадку почки, фибраты следует назначать с большой осторожностью [23]. При назначении фибратов необходимо контролировать уровень КФК, АЛТ и АСТ так же, как при применении статинов.

Никотиновая кислота и ее производные являются наиболее эффективными препаратами для повышения уровня ХС ЛПВП, они также снижают уровень триглицеридов и ХС ЛПНП. Однако из-за отрицательного влияния на углеводный обмен вследствие повышения инсулинорезистентности эти препараты не могут использоваться в качестве терапии 1-го ряда у пациентов с СД 2 типа. Кроме того, данные препараты ведут к усугублению гиперурикемии, а также могут провоцировать обострение язвенной болезни и вызывать нарушение функции печени. С учетом вышесказанного никотиновая кислота и ее производные используются в качестве препаратов 2-го ряда у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском (табл. 6) и доза препарата обычно не превышает 1 г в сутки. Данные препараты могут использоваться в комбинации со статинами или фибратами под контролем КФК, АЛТ, АСТ.

Секвестранты желчных кислот связываются с желчными кислотами в просвете кишечника и препятствуют их обратному всасыванию, что приводит к снижению ХС ЛПНП. Однако секвестранты желчных кислот повышают уровень триглицеридов, в связи с чем не рекомендовано их использование при уровне триглицеридов > 3 ммоль/л. Побочными эффектами являются высокая частота развития гастроинтестинальных нарушений, а также нарушение всасывания других препаратов. Секвестранты желчных кислот могут использоваться в качестве препаратов 2-го ряда при повышении уровня ХС ЛПНП (

Одной из основных задач диабетологической службы является не только вторичная, но и первичная профилактика ССЗ у пациентов с СД 2 типа, в частности активное выявление и лечение нарушений липидного обмена. Изменение образа жизни и модификация питания в сочетании с жестким контролем гликемии, несомненно, могут оказать благоприятный эффект у определенной группы пациентов. Однако большинству больных СД 2 типа для коррекции нарушений липидного обмена и снижения сердечно-сосудистого риска требуется назначение медикаментозной гиполипидемической терапии, основными представителями которой являются ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и производные фиброевой кислоты (фибраты).

Литература

1. Аронов Д. М. Плеотропные эффекты статинов. Русский медицинский журнал. Т. 9. № 13-14.
2. Шевченко О. П., Шевченко А. П. Статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. М.: Реафарм, 2003.
3. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes (position statement)//Diabetes. Саге. 2002, 25: 74-77.
4. American Diabetes Association. Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complication (position statement)//Diabetes. Саге. 2002; 25: 50-60.
5. American Diabetes Association. Diabetes mellitus and exercise (position statement)//Diabetes. Саге. 2001; 24: 51-55.
6. Davidson М. Н. 11 Rosuvastatin: а highly efficacious statin for treatment of dyslipidaemia//Expert. Opin. Investig. Drugs. 2002; 1: 125-141.
7. Goldberg R. B., Mellies M. J., Sacks F. M. et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subgroup analyses in the Cholesterol And Recurrent Events (CARE) Trial//Circulation. 1998; 98: 2513-2519.
8. Haffner S. M., Alexander С. М., Cook T. J. et al. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels//Arch. Intern. Med. 1999; 159: 2661-2667.
9. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin 5963 people with diabetes: randomized placebo-controlled trial//Lancet. 2003; 361: 2005-2016.
10. Henry R. Preventing сardiovascular complications of type 2 diabetes: focus on lipid management//Clinical. Diabetes. 2001: 19 (3).
11. Kannel W. B., McGee D. L. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: the Framingam Study//Diabetes. Care. 1979; 2: 120-126.
12. Pyorala K., Pederson T. R., Kjekshus J. et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis in diabetic patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)// Diabetes. Care. 1997; 20: 614-620.
13. The Long-term Intervention of Pravastatin on Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevenion of cardiovascular events and death with pravastatin in patient with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels// N. Engl. J. Med. 1998; 339: 1349-1357.
14. Tuomilehto J. Interrupting the atherosclerotic process in diabetes: when and how should we treat?//Advanced studies in medicine. 2002; 2 (22): 800-807.
15. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus//Diabetes. Care. 2002; 25: 74-77.
16. Tugwood O., Issemann I., Anderson R. G. et al. The mouse peroxisome proliferator activated receptor recognizes a flanking sequence of the rat acyl CoA oxidase gеnе//EMBO. 1992; 11: 433-439.
17. Brown W. V., Dujovne С., Farquhar J. W. et al. Effects of fenofibrate on plasma lipids. Double-blind, multicenter study in patients with type IIА or IIВ hyperlipidemia//Arteriosclerosis. 1986; 6: 670-678.
18. Farnier M., Bonnefous F., Debbas М. et al. Comparative efficacy and safety of micronized fenofibrate and simvastatin in patients with primary type IIа or IIЬ hyperlipidemia//Arch. Intern. Med. 1994; 154: 441-449.
19. Munoz А., Guichard J. P., Reginault P. H. Micronized fenofibrate//Atherosclerosis 1999; 110: 45-54.
20. Poulter H. The impact of micronized fenofibrate on lipid subfractions and on reactung HDL-targets in 7,098 patients with dyslipidaemia//Вr. J. Cardiol. 1999; 6: 682-685.
21. Kiortsis D. N. et al. Efficacy of combination of atorvastatin and micronised fenofibrate in the treatment of severe mixed hyperlipidemia//Еur. J. Clin. Pharmacol. 2000; 56: 631-635.
22. Tsimichodimos V., Kakafika А., Elisaf М. Fibrate treatment can increase serum creatinine levels//Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16: 1301.
23. Broeders N., Кnоор С., Antoine M., Tielemans С. Fibrate-induced increase in blood urea and creatinine: is gemfibrozil the only innocuous agent?//Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15: 1993-1999.
24. Tsimichodimos H., Bairaktari Е., Elisaf M. Fibrate-induced increase in serum urea and creatinine levels//Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17: 682.
25. Adkins J. C., Faulds D. Micronised fenofibrate: а review оf its рharmacological properties and clinical efficacy in the management of dyslipidemia//Drugs. 1997; 54: 615-633.
26. Davignon P. Fibrates: а review of important issues and recent findings//Can. J. Cardiol. 1994; 10 (Suppl В): 61-71.
27. Shepherd J. Fibrates and statins in the treatment of hyperlipidaemia: an appraisal of their efficacy and safety//Еur. Heart. J. 1995; 16: 5-13.
28. Alexandridis O., Pappas G., Elisaf M. Rhabdomyolysis due to combination therapy with cervistatin and gemfibrozil//Am. J. Med. 2000; 109: 261-262.
29. Schoonjans К., Martin G., Staels В. et аl. Peroxisome prolferator-activated receptors, orphans with ligands and functions//Сurr. Opin. Lipidol. 1997: 8: 159-166.
30. Kirchgassler K. J., Schmitz Н. et al. Effectiveness and tolerability of 12-week treatment with micronized fenofibrate200 in а drug-monitoring programme involving 9884 patients with dyslipidaemia//Clin. Drug. Invest. 1998; 15: 197-204.
31. Hsu I., Spinier S. A. et al. Comparative evaluation of the safety and efficacy of НМG-СоА-reductase inhibitors monotherapy in the treatment of primary hypercholesterolemia//Ann. Pharmacol. 1995; 29: 743-759.
32. National Diabetes Education Program. Control the ABCs of Diabetes, 2002.