Нутритивная терапия фенилкетонурии в стрессовых ситуациях

В последние годы вопросам стандартной диетотерапии фенилкетонурии уделялось достаточное внимание. На протяжении последних 15 лет отрабатывались протоколы питания детей с фенилкетонурией. Однако при этом проблему диетотерапии фенилкетонурии в стрессовых нестабильных ситуациях обходили стороной.

Часто в практике врача-генетика встречаются случаи, когда у пациента на фоне какого-либо соматического заболевания, инфекции, потери аппетита и т. д. увеличивается уровень фенилаланина в крови. Является ли это результатом неправильного питания? Попробуем разобраться в этой проблеме. Для этого нам необходимо вспомнить основы метаболизма.

Причинами повышения уровня фенилаланина при фенилкетонурии являются:

• повышенное либо недостаточное поступление натурального белка с пищей;
• метаболический стресс: энергетические потери - катаболизм белков;
• инфекции;
• соматические заболевания;
• физическая активность;
• потеря аппетита.

Фактически все эти ситуации (кроме повышенного поступления в организм белка натуральных продуктов) сводятся к недостатку белка лечебной смеси в результате повышения потребностей организма в энергии и нутриентах, их недостаточному поступлению или, проще говоря, к «скрытому голоданию». В качестве примера в таблице 1 приведены резервные показатели субстратов для организма ребенка весом 32 кг.

В короткие периоды «голодания» происходит снижение уровня инсулина и повышение секреции глюкагона и катехоламина, приводящее к гликогенолизу и липолизу. Гидролиз триглицеридов в жировой ткани освобождает свободные жирные кислоты и глицерин в кровоток, где они транспортируются к таким органам, как скелетная и сердечная мышцы, почки и печень (источник кетонов), и используются в качестве топлива. Потребности мозга и эритроцитов в глюкозе первоначально удовлетворяются за счет гликогенолиза (24 ч), а позже — за счет глюконеогенеза.

В случае «голодания», продолжающегося более 72 ч, уровень инсулина по-прежнему снижается. Отмечается также и уменьшение запасов гликогена, при этом необходимая глюкоза образуется в основном в процессе глюконеогенеза. В связи с тем, что жирные кислоты не могут превращаться в глюкозу, протекание этого процесса в печени и почках зависит от поступления необходимых для него субстратов: аминокислот из мышц, глицерина из жировой ткани и лактата, получающегося за счет анаэробного гликолиза в мышечной ткани (цикл Кори). В процессе глюконеогенеза углеродный скелет аминокислот вступает на путь глюконеогенеза, а аминогруппы превращаются в мочевину и ежедневно выделяются, приводя к отрицательному азотистому балансу и потере до 75 г белка (300 г мышечной ткани). Сохранение белкового пула может осуществляться двумя способами: путем снижения интенсивности обмена веществ на 10–15% и путем снижения потребления глюкозы, так как мозг (который потребляет 20% общих энергетических затрат) приспосабливается к использованию кетоновых тел в качестве источника энергии.

Итак, простое голодание вызывает снижение массы тела, преимущественно за счет потери жира, а также уменьшение тощей массы тела, приводя к истощению организма, что в целом можно охарактеризовать как нарушение питания по типу маразма. У пациентов с недостаточностью питания по типу маразма отмечается снижение потребления энергии и белка.

Голодание при стрессе, так называемый квашиоркор, или недостаточность питания в виде гипоальбуминемии, развивается как ответ на сочетание голодания и воспаления. Раньше предполагалось, что квашиоркор является результатом низкого потребления белка. Однако при тяжелом и остром воспалении квашиоркор может развиться в течение нескольких дней. У пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, истощение развивается постепенно в течение нескольких недель или месяцев. Воспалительную реакцию контролируют гормоны и цитокины.

В настоящее время бытует мнение, что нарушение питания по типу квашиоркора индуцируется при наличии воспалительного процесса у ребенка, у которого в большинстве случаев уже было нарушение питания по типу маразма.

В результате реакции на воспаление отмечается повышенный уровень адреналина, глюкагона и кортизола. Эти катаболические гормоны приводят к липолизу, глюконеогенезу и усиленному катаболизму белка.

Стрессовые гормоны вызывают инсулинорезистентность, в результате чего развиваются гипергликемия, гиперинсулинемия, а также повышается выработка глюкозы печенью. В ответ на воспаление синтезируются такие цитокины, как интерлейкин-1 и фактор некроза опухолей. Эти цитокины оказывают значительные катаболические эффекты на белки организма. Воспалительная реакция при стрессе приводит к росту расхода энергии и прогрессирующей потере клеточной массы тела. Гликоген расходуется достаточно быстро. Незначительное количество белка окисляется напрямую, однако он служит главным образом источником незаменимых субстратов.

Субстраты, высвобождающиеся из мышечной, жировой ткани, костей и других органов, повторно утилизируются. Эти субстраты необходимы для синтеза различных медиаторов белковой и липидной природы, а также антиоксидантов. Аминокислоты, образующиеся в результате распада белков организма (главным образом мышечных белков), используются для синтеза острофазовых белков и факторов свертывания для глюконеогенеза и для процессов репарации. Глютамин и другие аминокислоты являются субстратами для иммунной системы, слизистой кишечника и процессов регенерации. В то же время утилизируемые белки организма являются также дополнительным источником фенилаланина, приводя к увеличению его уровня в крови.

Парадокс метаболического ответа на стресс состоит в том, что, являясь важнейшей приспособительной реакцией, направленной на обеспечение организма необходимыми субстратами, стресс в экстремальных случаях может приводить к нарушению функций организма и потере массы, а при фенилкетонурии — к ухудшению течения заболевания.

Синтез и обмен белка

Открытие общей природы механизма синтеза белка является одним из великих достижений современной науки, сравнимым с изучением открытого космоса. Количество белка, синтезируемого в сутки, зависит от потребностей в нем организма для роста, образования пищеварительных и других ферментов, а также для замещения белков, распавшихся в клетках различных тканей. Слизистая тонкого кишечника возобновляется каждые один или два дня. Эритроцит живет около 120 дней. Альбумин плазмы синтезируется со скоростью около 10 г в день, а фибриноген — около 2 г в день.

Потребности в белках и аминокислотах

Расчетные минимальные потребности белка в рационе составляют 0,45 г/кг массы тела. В 1985 г. международный комитет, созданный под эгидой Всемирного совета по питанию, Всемирной организации здравоохранения и Организации Объединенных Наций, опубликовал новые данные о безопасном количестве белка, потребляемого человеком. Они предполагают использование незаменимых аминокислот и адекватное энергообеспечение.

Было сделано заключение, что потребности взрослого человека в среднем составляют 0,75 г белка на 1 кг массы тела. Изучались и белковые потребности других возрастных групп. Расчет суточной белковой потребности для младенца в первый месяц жизни составляет 2,5–3 г/кг, в течение последующих 6 мес эта величина снижается до 2 г/кг. После первого года жизни потребности ребенка определить труднее, но, по-видимому, они постепенно снижаются с 2–1,8 г/кг в период от первого до второго года жизни до 0,8 г/кг для взрослого человека. Во время болезни и выздоровления желателен прием 1–1,5 г/кг.

Потребности в белке и аминокислотах при заболеваниях

Существуют две трудности в определении белковых потребностей при наличии того или иного заболевания: разные болезни в различной степени влияют на белковые потребности; это также зависит от степени тяжести недуга.

При лихорадке, переломах, ожогах и хирургических вмешательствах, белок тела интенсивно теряется во время острой фазы болезни и должен быть восстановлен в процессе выздоровления. В результате возникают две проблемы: определение нутритивных потребностей в острой фазе заболевания и определение потребностей в процессе выздоровления.

Потери белка при острых заболеваниях могут быть значительными. Имеются различные мнения относительно высокого потребления белка. Однако, бесспорно, такие потери необходимо восполнять в процессе выздоровления.

Методы оценки нутриционного статуса

Антропометрия. Антропометрия отражает изменения измеряемых анатомических параметров, связанных с изменением нутриционного статуса.

Масса тела — наиболее часто используемый в клинической практике параметр, хотя мы все еще далеки от идеального положения дел, когда пациент имеет в эпикризе данные о массе тела.

Индекс массы тела (ИМТ). Отношение массы к росту — масса (кг)/рост (мІ) — обычно выражается в такой форме, что позволяет сравнивать оба пола и большинство возрастных групп в следующих пределах значений:
20–25 — нормальное питание;
> 30 — повышенное питание;
18–20 — возможное истощение;
< 18 — истощение.

Потребление пищи. Формальная количественная оценка потребления пищи должна быть неотъемлемой частью оценки нутриционного статуса. Для этого дневник приема пищи в течение 3–7 дней ведет сам пациент или его родители. Дневник помогает не только определить текущий статус, но и помогает выяснить, улучшается или ухудшается нутриционный статус пациента.

У истощенных пациентов нарушены физиологические функции. Такие больные подвержены высокому риску осложнений и неблагоприятного исхода заболевания. К тому же болезнь сама предрасполагает к развитию недостаточности питания (

Функциональные тесты по иммунной функции. Chandra показал тесную взаимосвязь между тестами, которые отражают состояние клеточного иммунитета, и степенью недостаточности питания. Лимфоциты в количестве 900–1500 клеток/ммІ указывают на умеренную недостаточность питания, а значения < 900 клеток/ммІ свидетельствуют о тяжелой степени недостаточности питания. Пропорция и количество Т-лимфоцитов в периферической крови в случае недостаточности питания также снижены. Функция лейкоцитов, секреция антител и уровни комплемента могут быть нарушены.

Лабораторные параметры. Основным параметром для больных фенилкетонурией остается уровень фенилаланина в периферической крови.

Сывороточный альбумин отражает тяжесть воспалительного заболевания, травмы и т. д., а не степень недостаточности питания, хотя замедленное возвращение показателя сывороточного альбумина к нормальным значениям после острой фазы заболевания может быть следствием неадекватного потребления белка и энергии с пищей.

Более точно определить состояние нутритивного статуса позволяют белки с более коротким периодом полураспада, преальбумин (2 дня) и трансферрин (7 дней), так же как и альбумин, подвержены сильному влиянию перераспределения и разведения, но они в большей степени отражают нутриционный статус.

Суммируя вышеизложенное, попробуем определить тактику врача — генетика в ситуации гиперкатаболизма (повышенный расход белка и энергии) у ребенка с фенилкетонурией.

При любом возникшем заболевании, повышении физической активности, потере аппетита (например, на фоне ОРВИ) ребенок недополучает белок и энергию. Запас гликогена невелик. Наиболее доступный источник белка — скелетная мускулатура (в более серьезных ситуациях начинают страдать кишечник и далее — внутренние органы). Результатом катаболизма становится повышение уровня фенилаланина в анализах периферической крови.

Простым, логически правильным решением будет увеличение энергетической и белковой поддержки. Потребности в белке в период заболевания и восстановления увеличиваются на 1–1,5 г/кг массы тела. Таким образом, ребенок должен получать еще 20–50 г белка лечебного питания дополнительно. Одновременно необходимо снизить на время, до нормализации уровня фенилаланина, потребление натурального белка на 20–50%.

Наиболее емким энергетическим субстратом являются жиры. При метаболизме 1 г жира выделяется 9 ккал энергии. Вторым по значимости источником энергии являются углеводы — при метаболизме 1 г углеводов выделяется 4 ккал. На фоне заболевания ребенок должен получать помимо возрастной нормы базовой энергии дополнительно 10–15 ккал/ кг.

Распределение энергии по нутриентам в диетотерапии осуществляется в следующей пропорции: белки — 10–15%, жиры — 35–40% и углеводы — 45–55%.

Приведем приблизительный расчет питания для ребенка с фенилкетонурией на фоне гиперкатаболического состояния.

Ребенок 5 лет, ~ 20 кг, уровень фенилаланина периферической крови — 10 мг%, MD мил ФКУ-1 (1 банка 400 г):

• фенилаланин/сут - 300 мг;
• белок естественных продуктов - 300 : 50 = 6 г - 2 г = 4 г;
• необходимое количество белка в сутки + 1 г/кг массы в сутки в период заболевания и восстановления - 30 г + 20 г = 50 г;
• необходимое количество белка специальной формулы - 46 г;
• объем формулы в сутки - 100 г MD мил ФКУ-1 - 20 г белка; 230 г MD мил ФКУ-1 - 46 г белка;
• суточный каллораж + 15 ккал/ кг массы тела в сутки в период заболевания и восстановления - 1700 ккал + 300 ккал = 2000 ккал;
• распределение энергии: белки - 10% - 200 ккал (50 г); жиры - 35% - 805 ккал (89 г); углеводы - 55% - 1100 ккал (275 г).

Ребенок 12 лет, ~ 46 кг, уровень фенилаланина периферической крови — 15 мг%, MD мил ФКУ-3 (1 банка 400 г):

• фенилаланин / сут - 400 мг;
• белок естественных продуктов - 400 : 50 = 8 г - 3 г = 5 г;
• необходимое количество белка в сут-ки - 45 г + 46 г = 91 г;
• необходимое количество белка специальной формулы - 86 г;
• объем формулы в сутки - 100 г MD мил ФКУ-3 - 69,1 г белка; 124,5 г MD мил ФКУ-3 - 86 г белка;
• суточный каллораж + 15 ккал/кг массы тела в сутки в период заболевания и восстановления - 2500 ккал + 460 ккал = 2960 ккал;
• распределение энергии: белки - 12% - 364 ккал (91 г); жиры - 35% - 1036 ккал (115 г); углеводы - 53% - 1570 ккал (392 г).

Несмотря на то, что в наши дни врачи располагают необходимыми методиками для определения потребностей ребенка с фенилкетонурией, сохраняется определенный разрыв между знанием и практикой, что влечет за собой негативные клинические и экономические последствия. Специалистам следует иметь в виду, что постоянный мониторинг нутритивной поддержки при фенилкетонурии необходим, чтобы ребенок был обеспечен полноценным питанием.

Е. В. Денисенкова
Е. П. Клыкова, кандидат медицинских наук
Центр неонатального скрининга РФ, детская психиатрическая больница № 6, Москва