Применение ферментных препаратов при нарушениях пищеварения у детей

Пищеварение является единым, целостным процессом благодаря тесным взаимосвязям между деятельностью различных отделов пищеварительного тракта. Нарушение функций одного из отделов желудочно-кишечного тракта, как правило, приводит к расстройству функции других органов. В разных отделах пищеварительного тракта протекают различные процессы усвоения пищевых веществ. В желудке — расщепление белка, секреция внутреннего фактора, окисление ионов железа; у новорожденных — расщепление жиров (образование диглицеридов под действием желудочной липазы). В двенадцатиперстной кишке — поступление желчных кислот, эмульгация жира, расщепление триглицеридов, образование моно- и диглицеридов, расщепление крахмала и дисахаридов, расщепление белка, всасывание моносахаров, аминокислот, железа, кальция, цинка, магния. В тощей кишке — расщепление дисахаридов; всасывание моносахаров, моноглицеридов, желчных кислот, жирорастворимых витаминов, фолата, кальция, железа, магния, цинка, витамина В

Важным органом пищеварения в организме является поджелудочная железа (ПЖ), выполняющая экзокринную функцию. При поступлении пищи в желудочно-кишечный тракт ПЖ секретирует в тонкую кишку не только панкреатические ферменты, но и бикарбонаты, нейтрализующие соляную кислоту и поддерживающие щелочную среду в двенадцатиперстной кишке, необходимую для нормального функционирования панкреатических ферментов. В физиологических условиях ПЖ образует в сутки от 50 до 2500 мл секрета — в зависимости от возраста человека и характера поступающей пищи. Панкреатический сок представляет собой бесцветную жидкость щелочной реакции (рН 7,8–8,4). Он содержит органические вещества (белки) и неорганические компоненты (бикарбонаты, электролиты, микроэлементы), а также слизь выводящих протоков. Ферментная часть секрета образуется в ацинарных клетках, а жидкая (водно-электролитная) — муцин и бикарбонаты — протоковым эпителием. С помощью панкреатических ферментов (липазы, амилазы и протеаз), играющих ключевую роль во внешнесекреторной функции ПЖ, происходит расщепление пищевых веществ. Большинство из них находятся в неактивной форме — это проэнзимы, которые активируются в двенадцатиперстной кишке энтерокиназой. В активной форме секретируются липаза, амилаза и рибонуклеаза. Указанный механизм обусловливает активность панкреатического сока в полости кишечника, что, в свою очередь, предохраняет ткань ПЖ от аутолиза.

Пищеварительные ферменты ПЖ имеют свои мишени: амилаза — α-1,4-гликозидные связи крахмала, гликогена; липаза — триглицериды (образование ди-моноглицеридов и жирных кислот); фосфолипаза А — фосфатидилхолин (образование лизофосфатидил-холина и жирных кислот); карбоксилэстераза — эфиры холестерина, эфиры жирорастворимых витаминов, три-, ди-, моноглицеридов; трипсин — внутренние связи белка (основные аминокислоты); химотрипсин — внутренние связи белка (ароматические аминокислоты, лейцин, глутамин, метионин); эластаза — внутренние связи белков (нейтральные аминокислоты); карбоксипептидаза А и В — наружные связи белков, включая ароматические и нейтральные алифатические аминокислоты (А) и основные (В) аминокислоты с карбоксильного конца.

Последние четыре фермента секретируются ПЖ в неактивной форме (проферменты) и активируются в двенадцатиперстной кишке.

Экзокринная дисфункция ПЖ наблюдается при различных наследственных и приобретенных заболеваниях и может быть обусловлена нарушением образования ферментов ПЖ или их активацией в тонкой кишке. Вследствие дисфункции ПЖ, сопровождающейся дефицитом ферментов, развивается нарушение переваривания пищи (мальдигестия) и всасывания пищевых веществ (мальабсорбция) в кишечнике.

Мальдигестия у детей обусловлена рядом нарушений.

• Снижение активности панкреатических ферментов. Оно может быть вызвано хроническим или острым панкреатитом, муковисцидозом, врожденной патологией поджелудочной железы - морфологические аномалии ПЖ (абберантная ПЖ, кольцевидная ПЖ, стеноз фатерова соска или сфинктера Одди, кисты, раздвоенная ПЖ), наследственные синдромы, сопровождающиеся врожденной панкреатической недостаточностью (синдром Швахмана-Даймонда, синдром панкреатической недостаточности с множественными аномалиями, глухотой и нанизмом (Iohanson-Bizzard), синдром панкреатической недостаточности c вакуолизацией клеток костного мозга и сидеробластической анемией (Pearson); изолированной ферментативной недостаточностью (липазы - Sheldon-Rey синдром; амилазы, трипсина, энтерокиназы), а также травмой ПЖ, карциномой ПЖ, первичным склерозирующим холангитом.
• Дефицит желчных кислот в тонком кишечнике, связанный с функциональными нарушениями билиарного тракта, гепатитом, циррозом печени, билиарной обструкцией.
• Нарушение синтеза холецистокинина, вызванные повреждением луковицы двенадцатиперстной кишки (хронический дуоденит, хронический гастродуоденит).
• Инактивация панкреатических ферментов в тонкой кишке в результате дисбактериоза кишечника или быстрого пассажа пищи.
• Нарушение перемешивания ферментов с пищевым химусом, связанное с гастро- и дуоденостазом.

Причиной мальабсорбции служит нарушение активности секреции кишечных энзимов, обусловленное дисахаридазной недостаточностью, гастроинтестинальной формой пищевой аллергии, нарушением внутриклеточного пищеварения (целиакия, болезнь Крона, энтериты и т. д.), нарушением транспорта всосавшихся веществ (экссудативная энтеропатия, лимфома, опухоли, туберкулез).

Известно, что ПЖ обладает большими компенсаторными возможностями, и нарушения панкреатической секреции проявляются лишь при тяжелом поражении железы. Существует мнение, что выраженная стеаторея и креаторея у взрослых развиваются в тех случаях, когда секреция панкреатической липазы и трипсина снижается более чем на 90%. Однако у детей такой порог не установлен.

Причины и механизмы развития внешнесекреторной недостаточности ПЖ разнообразны. Выделяют абсолютную панкреатическую недостаточность, обусловленную уменьшением объема функционирующей паренхимы ПЖ, и относительную, которая может быть связана с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

При выявлении симптомов, свидетельствующих об экзокринной недостаточности ПЖ, необходимо как можно раньше, до того как начала развиваться мальабсорбция, начать заместительную терапию панкреатическими ферментами.

Клиническими признаками внешнесекреторной недостаточности ПЖ являются:

• боли в животе,
• снижение аппетита,
• метеоризм,
• неустойчивый стул,
• стеаторея,
• тошнота,
• рецидивирующая рвота,
• общая слабость,
• похудание,
• снижение физической активности,
• отставание в росте (при тяжелых формах).

Существует достаточно большое количество методов оценки переваривающей способности желудочно-кишечного тракта.

• Определение содержания панкреатических ферментов в крови и в моче. При остром панкреатите уровень амилазы в крови и моче может повышаться в 5-10 раз; уровень амилазы и липазы в крови при обострении хронического панкреатита может быть нормальным или на короткое время повышаться в 1-2 раза (от нескольких часов до нескольких дней), определение эластазы-1 в плазме крови, уровень ее повышения отражает тяжесть панкреатита. Развитие гиперферментемии зависит от периода и тяжести панкреатита.
• Копрологические исследования. Следует признать, что копрологическое исследование до настоящего времени не потеряло своей актуальности и является самым доступным методом. Его следует проводить до назначения больному панкреатических ферментов. Однако на точность данного метода также влияют состояние моторики кишечника, объем выделяемой желчи в просвет кишечника, ее качественный состав, наличие воспалительных процессов в кишечнике и др.

При нарушении пищеварения выявляют следующие симптомы: стеаторея — наличие в каловых массах нейтрального жира (стеаторея 1-го типа); жирных кислот, мыла (стеаторея 2-го типа); того и другого (стеаторея 3-го типа); креаторея — может быть признаком нарушения внешнесекреторной функции ПЖ. В норме мышечных волокон в каловых массах очень мало; амилорея — наличие в испражнениях большого количества крахмальных зерен — свидетельствует о нарушении расщепления углеводов; выявляется у больных с панкреатической недостаточностью редко, так как гидролиз крахмала практически не нарушается ввиду высокой активности кишечной амилазы. Наиболее ранним признаком экзокринной панкреатической недостаточности является стеаторея, креаторея появляется несколько позже. Амилорея редко наблюдается при внешнесекреторной недостаточности ПЖ.

• Исследование содержания панкреатических ферментов в дуоденальном секрете. Метод позволяет определить тип секреции: нормосекреторный, гиперсекреторный, гипосекреторный или обтурационный. Выделенные типы секреции отражают различную степень функционально-морфологических изменений в ПЖ, что позволяет дифференцированно проводить лечебные мероприятия.
• Количественное определение жира в кале (липидограмма кала). Этот метод дает возможность суммарно определить общее количество жира в фекалиях с учетом жира экзогенного (пищевого) происхождения. В норме количество жира, выделяющегося с калом, не должно превышать 10% жира, введенного с пищей. При заболеваниях ПЖ количество выделенного с калом жира иногда увеличивается до 60%. Метод может быть использован для уточнения характера стеатореи, оценки эффективности ферментотерапии.
• Определение содержания эластазы-1 в кале. Эластаза-1 - протеолитический фермент ПЖ. Известно, что панкреатическая эластаза человека не меняет своей структуры по мере прохождения через желудочно-кишечный тракт. Данный метод имеет определенные преимущества перед используемыми сегодня в диагностике экзокринной недостаточности ПЖ (липидограмма кала, копрограмма, определение химотрипсина в кале) в силу высокой специфичности метода (93%), его неинвазивности и отсутствия влияния ферментных препаратов на результаты эластазного теста.

Впервые ферментные препараты в гастроэнтерологической практике стали использоваться около 100 лет назад. Пищеварительные ферменты в настоящее время широко применяются при различной гастроэнтерологической патологии. Несмотря на многообразие проявлений ферментативных нарушений пищеварения, основным направлением терапии таких больных является заместительная ферментная терапия. В настоящее время в клинической практике используется большое число ферментных препаратов, характеризующихся различной комбинацией компонентов, энзимной активностью, способом производства и формой выпуска. При выборе ферментного препарата в каждом конкретном случае врач прежде всего должен обращать внимание на его состав и активность его компонентов.

Выделяют два направления действия ферментных препаратов:

• первичное - гидролиз пищевых субстратов, что является основанием для назначения ферментов в качестве заместительной терапии при внешнесекреторной недостаточности ПЖ;
• вторичное - уменьшение абдоминального болевого синдрома (при панкреатите), диспепсии (ощущение тяжести, метеоризм, отрыжка, нарушения стула и т. д.).

Показаниями для назначения ферментной терапии являются:

• нарушение секреции ферментов ПЖ;
• синдром мальдигестии и мальабсорбции;
• нарушения моторики желудочно-кишечного тракта.

Классификация ферментных препаратов

Различают следующие группы ферментных препаратов.

• Препараты, содержащие панкреатин (панкреатин, пензитал, мезим форте, панзинорм форте - Н, креон, панцитрат).
• Препараты, содержащие панкреатин, компоненты желчи, гемицеллюлазу и другие компоненты (фестал, дигестал, энзистал, панзинорм форте).
• Препараты растительного происхождения, содержащие папаин, экстракт рисового грибка и другие компоненты (пепфиз, ораза).
• Комбинированные ферменты, содержащие панкреатин в сочетании с растительными энзимами, витаминами (вобэнзим, флогензим).

Несмотря на то что в арсенале врача в настоящее время существует много ферментных препаратов ПЖ, до сих пор не всегда удается подобрать адекватную заместительную терапию ферментами у больных с тяжелыми формами панкреатической недостаточности. Серьезной проблемой остается неустойчивость многих ферментов в кислой среде.

Средства, содержащие панкреатин, включают липазу, амилазу, протеазы. Сырьем для приготовления этих препаратов служит поджелудочная железа свиней, крупного рогатого скота. При выборе ферментных препаратов необходимо учитывать уровень входящих в их состав ферментов (табл. 1).

Препараты, содержащие панкреатические ферменты, могут применяться как постоянно, в качестве заместительной терапии, так и однократно, при высокой пищевой нагрузке. Доза подбирается индивидуально и зависит от степени выраженности клинико-лабораторных показателей экзокринной функции ПЖ. Об эффективности дозы судят по клиническим (исчезновение болей в животе, нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация триглицеридов в липидограмме стула).

Ферментосодержащие препараты наряду с панкреатином могут содержать желчные кислоты, гемицеллюлазу, растительные желчегонные компоненты (куркума), симетикон и др. (табл. 2). Основным показанием к применению препаратов этой группы у детей является дисфункция билиарного тракта (гипомоторная дискинезия). Желчные кислоты и соли повышают сократительную функцию желчного пузыря, нормализуют биохимические свойства желчи, а также регулируют моторику толстого кишечника у детей с запорами. Их следует применять во время или сразу после приема пищи (не разжевывая) 3–4 раза в день курсами до 2 мес. Ферменты этой группы не используются при панкреатите, так как они содержат компоненты желчи, способствующие усилению перистальтики кишечника.

Желчные кислоты, входящие в состав препаратов, усиливают панкреатическую секрецию, холерез; стимулируют моторику кишечника и желчного пузыря.

В условиях микробной контаминации кишечника происходит деконъюгация желчных кислот, при этом активируется циклический аденозинмонофосфат энтероцитов с развитием осмотической и секреторной диареи. Желчные кислоты вступают в энтеропатическую циркуляцию, метаболизируются в печени, увеличивая на нее нагрузку. Кроме того, желчные кислоты способны оказывать прямое повреждающее действие на слизистую кишечника.

Гемицеллюлаза обеспечивает расщепление полисахаридов растительного происхождения (перевариваемой клетчатки), уменьшает газообразование.

Противопоказания к назначению ферментных препаратов, содержащих компоненты желчи:

• острый панкреатит;
• хронический панкреатит;
• острый и хронический гепатит;
• диарея;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• воспалительные заболевания кишечника.

Ферментные препараты растительного происхождения, содержащие папаин, экстракт рисового грибка и другие компоненты, могут использоваться для коррекции экзокринной недостаточности ПЖ. Они производятся из растительного сырья.

В группу ферментных препаратов растительного происхождения входят:

• нигедаза - липаза растительная (Nigella damascene) - 20 мг; препарат в связи с отсутствием в его составе протео- и амилолитических ферментов назначают в сочетании с панкреатином;
• ораза - комплекс амилолитических и протеолитических ферментов грибкового происхождения - Aspergillus oryzae (липаза, амилаза, мальтаза, протеаза);
• пепфиз - грибковая диастаза - 20 мг, папаин - 60 мг, симетикон - 25 мг;
• солизим - липаза, продуцируемая грибком Penicillum solution (20 000 ЕД);
• сомилаза - солизим и L-амилаза грибная;
• юниэнзим - грибковая диастаза - 20 мг, папаин - 30 мг, симетикон - 50 мг, активированный уголь - 75 мг, никотинамид - 25 мг;
• вобэнзим - панкреатин - 100 мг, папаин - 60 мг, бромелаин - 45 мг, трипсин - 24 мг, химотрипсин - 1 мг, рутозид - 50 мг;
• меркэнзим - панкреатин - 400 мг, бромелаин - 75 Ед, желчь - 30 мг;
• флогэнзим - бромелаин - 90 мг; трипсин - 48 мг, рутозид - 100 мг.

Препараты пепфиз, юниэнзим, вобэнзим, меркэнзим и флогэнзим содержат бромелаин — концентрированную смесь протеолитических ферментов из экстракта свежих плодов ананаса и его ветвей. Эффективность бромелаинов не зависит от количества соляной кислоты в желудке (pH 3-8,0).

Все перечисленные ферментные препараты растительного происхождения противопоказаны больным с грибковой и бытовой сенсибилизацией, при бронхиальной астме (А. А. Корсунский, 2000). Солизим и сомилазу нельзя назначать при аллергии к антибиотикам пенициллинового ряда.

Ферменты на основе растительного сырья могут использоваться для коррекции экзокринной недостаточности ПЖ, особенно в тех случаях, когда пациент не переносит панкреатических энзимов (аллергия к свинине, говядине).

Следует отметить, что в литературе появились данные, свидетельствующие о низкой ферментативной активности ферментов растительного и грибкового происхождения (в 75 раз менее эффективных, чем препараты животного происхождения), в связи с чем они не нашли широкого применения в детской практике.

Простые ферменты (бетаин, абомин) не относятся к группе панкреатических ферментов. В настоящее время зарегистрированы следующие препараты, обладающие протеолитической активностью:

• абомин (комбинированный препарат из слизистой оболочки желудка телят и ягнят);
• ацидин - пепсин (в таблетке 1 часть пепсина и 4 части бетаина гидрохлорида; при попадании в желудок происходит гидролиз бетаина гидрохлорида и высвобождение соляной кислоты);
• пепсидил (содержит пепсин и пептоны);
• пепсин (протеолитический фермент, получаемый из слизистой оболочки свиней и ягнят).

Получают эти препараты из слизистой оболочки желудка свиней, телят или ягнят. Наличие в препаратах пепсина, катепсина, пептидаз, аминокислот способствует высвобождению гастрина, являющегося регуляторным полипептидом, в связи с чем препараты этой группы могут назначаться при функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта, при гастритах с секреторной недостаточностью, которые у детей старшего возраста встречаются сравнительно редко. Назначаются эти препараты внутрь во время еды.

Не следует назначать эти препараты при экзокринной недостаточности ПЖ.

Успех терапии внешнесекреторной недостаточности ПЖ зависит от многих причин. Последние исследования не выявили существенных различий в эффективности при почасовом приеме ферментных препаратов и применении их во время еды. Однако наиболее удобным и физиологическим для пациента является прием ферментных препаратов во время еды.

В случае адекватно подобранной дозы и формы ферментного препарата, наступает значительное улучшение состояния больного. Критериями эффективности лечения является исчезновение полифекалии, уменьшение или ликвидация диареи, нарастание массы тела, исчезновение стеатореи, амилореи и креатореи. Первой обычно на фоне терапии ферментами исчезает креаторея. Это может быть связано с тем, что секреция панкреатической протеазы сохраняется несколько дольше, чем липазы.

Доза ферментного препарата подбирается индивидуально в течение первой недели лечения, в зависимости от выраженности экзокринной недостаточности ПЖ. Дозу ферментного препарата целесообразно рассчитывать по липазе начинать следует с небольших дозировок (1000 ЕД липазы на кг массы в сутки). В случае отсутствия эффекта доза препарата постепенно увеличивается под контролем копрологических исследований. При тяжелой экзокринной недостаточности используется 4000–5000 ЕД липазы на кг массы в сутки в 3–4 приема. Длительность терапии определяется индивидуально. Прием ферментов прекращают в случае исчезновения клинических и копрологических признаков мальдигестии и мальабсорбции.

Причины отсутствия эффекта при терапии ферментами:

• недостаточная доза препарата;
• потеря активности фермента в препарате вследствие нарушения сроков хранения;
• инактивация фермента в желудке;
• разрушение ферментов при кишечном дисбактериозе с высокой колонизацией желудка и двенадцатиперстной кишки;
• инактив��ция ферментных препаратов из-за высокого "закисления" двенадцатиперстной кишки (для предупреждения этого феномена назначают антациды, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов);
• неправильный диагноз (стеаторея 2-го типа; лямблиоз и т. д.);
• нарушение режима приема препарата.

Несмотря на то что с помощью ферментных препаратов можно значительно уменьшить степень стеатореи, полного и стойкого ее исчезновения удается достичь не всегда.

Факторы, препятствующие исчезновению стеатореи:

• синдром нарушенного всасывания;
• низкая мицеллярная концентрация желчных кислот из-за того, что они осаждаются в патологически кислом содержимом двенадцатиперстной кишки;
• неодновременный выход ферментов из желудка с пищей (микротаблетки или микросферы, имеющие диаметр не более 2,0 мм, транспортируются из желудка быстрее, нежели таблетки или драже большого диаметра);
• чувствительность липазы к кислотному содержимому желудка (до 92% липазы, входящей в "обычные" ферменты, легко разрушается под воздействием соляной кислоты).

Способы, позволяющие преодолеть инактивацию фермента желудочным соком:

• увеличение дозы препарата;
• назначение антацидов (необходимо помнить, что антациды, содержащие кальций или магний, ослабляют действие ферментов);
• назначение Н₂-блокаторов гистаминовых рецепторов.

Противопоказания к назначению ферментных препаратов:

• острый панкреатит (первые 7-10 дней);
• обострение хронического панкреатита (в течение первых 3-5 дней);
• аллергия к продуктам из свинины, говядины.

В настоящее время, благодаря большому выбору ферментных препаратов ПЖ, появилась реальная возможность индивидуальной коррекции нарушений пищеварения у детей с экзокринной недостаточностью ПЖ, функциональными нарушениями желудка, желчевыводящих путей. Назначение ферментных препаратов требует от врача дифференцированного подхода в каждом конкретном случае — необходимо учитывать механизмы развития заболевания, приведшего к нарушению процессов пищеварения.

Н. А. Коровина, доктор медицинских наук, профессор
И. Н. Захарова, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Москва