Гипотиреоз как исход хирургического лечения диффузного токсического зоба

Диффузный токсический зоб (ДТЗ), который также называют по имени описавших его авторов болезнью Грейвса, Базедова, Парри или Флаяни, относится к числу наиболее распространенных заболеваний не только щитовидной железы (ЩЖ), но и всей эндокринной системы. ДТЗ страдает до 1% популяции. Как свидетельствует опыт Эндокринологического научного центра РАМН, ДТЗ составляет одну из основных причин обращаемости населения к эндокринологу. На долю ДТЗ приходится до 80% всех случаев гиперфункции ЩЖ. Наиболее часто диффузный токсический зоб встречается в возрасте до 40 лет, у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин.

Этиология ДТЗ не может считаться окончательно выясненной, но в патогенезе этого заболевания ведущая роль несомненно принадлежит нарушениям иммунной системы. Во всех современных руководствах ДТЗ описывается в разделах, посвященных аутоиммунным заболеваниям человека. Механизмы нарушения иммунной системы при ДТЗ являются актуальным предметом исследований в эндокринологии, иммунологии и других областях медико-биологических наук. В роли непосредственного фактора, вызывающего характерную для ДТЗ гиперфункцию ЩЖ с гиперпродукцией тиреоидных гормонов, выступают так называемые тиреостимулирующие иммуноглобулины (ТСИ) или аутоантитела, принадлежащие к классу IgG [2, 22].

Уступая по тяжести осложнений сахарному диабету, представляющему собой одну из основных проблем всей современной медицины, ДТЗ сопровождается многочисленными повреждениями практически всех органов и систем, что связано с разнообразием эффектов тиреоидных гормонов. Поражение сердечно-сосудистой системы при ДТЗ [9, 17] непосредственно угрожает жизни больного и требует проведения быстрых и действенных лечебных мероприятий.

Существуют три основных метода лечения ДТЗ: консервативная терапия, лечение радиоактивным йодом, хирургическое вмешательство. Каждый метод имеет свои преимущества, недостатки и осложнения. Идеальная лечебная концепция при ДТЗ включала бы в себя быструю коррекцию проявлений болезни (тиреотоксикоза), возвращение к эутиреоидному состоянию, минимизацию заболеваемости и смертности — при разумной стоимости лечения.

Мнения различных исследователей относительно выбора оптимального метода лечения ДТЗ сильно различаются. При проведении анкетного опроса, касающегося выбора предпочтительного метода лечения ДТЗ, было установлено, что 69% респондентов в США выбрали терапию радиоактивным йодом, в Европе это соотношение составило 22% респондентов, в Китае — 22% и в Японии — 11% [17].

В 1932 г. О. В. Николаев предложил оригинальную методику субтотальной субфасциальной резекции ЩЖ при ДТЗ, основанную на следующих ключевых моментах оперативной техники: минимальные травматизация тканей ЩЖ и кровопотеря при операции, профилактика послеоперационного тиреотоксикоза как основного осложнения. Николаев считал, что резекция может быть названа субтотальной лишь в том случае, когда оставляется предельно малое количество ткани ЩЖ (не более 2–6 г). Этому требованию совершенно не удовлетворяли операции, предложенные рядом авторов (Hertzler, Enderlen, Sauerbruch, Petenkofer и др.) [16].

Принято считать, что объем оставляемой тиреоидной ткани является одним из важнейших факторов, который контролируется хирургом [1, 5]. Тем не менее операция далеко не всегда позволяет восстановить эутиреоидное состояние больного. В те или иные сроки после операционного вмешательства развивается гипотиреоз или возникает рецидив тиреотоксикоза.

По данным различных авторов [18, 21, 26], частота послеоперационного гипотиреоза (ПОГ) колеблется от 5 до 80%, а рецидив ДТЗ развивается приблизительно у 15–20% прооперированных больных.

O. Alsanea и соавторы в обзоре литературы [17], анализируя мнение различных исследователей, заключили, что выбор оптимального объема операции при ДТЗ зависит от нескольких факторов. Больным, у которых ДТЗ сочетается со злокачественным поражением ЩЖ или тяжелой дистиреоидной офтальмопатией, по всей видимости, рациональнее выполнять тиреоидэктомию. Тиреоидэктомия или предельно субтотальная резекция ЩЖ показана пациентам, которые отказываются от лечения радиоактивным йодом и не хотят допускать определенную вероятность рецидива заболевания и повторной операции.

Согласно общепринятому мнению большинству пациентов показана субтотальная резекция ЩЖ с оставлением 4–8 г тиреоидной ткани [1, 5, 12, 17]. Некоторые исследователи рекомендуют определять оптимальный объем тиреоидного остатка индивидуально, в зависимости от выраженности лимфоидной инфильтрации тиреоидной ткани [1, 4, 6, 10].

И. В. Пантелеев и соавторы сообщают, что на результаты хирургического лечения ДТЗ влияют величина тиреоидного остатка, наличие или отсутствие лимфоидной инфильтрации железы, титр антитиреоидных антител. Для определения оптимального объема тиреоидного остатка авторами применяется ускоренный морфометрический метод выявления функциональной активности ЩЖ с учетом индивидуальных особенностей — возраста, длительности болезни и приема тиреостатиков. Авторы рекомендуют при выраженной лимфоидной инфильтрации увеличивать массу тиреоидного остатка в 1,5 раза от планируемой величины. Благодаря применяемой методике авторам удалось снизить частоту ПОГ с 43,6 до 4,2% при прежних показателях рецидива (2,4%) [10].

Е. М. Трунин и соавторы определили факторы риска развития рецидива тиреотоксикоза после субтотальной резекции ЩЖ. В результате проведенного исследования удалось определить, что самый высокий показатель относительного риска рецидива тиреотоксикоза — наличие тиреостимулирующих антител. С учетом всех изученных факторов точность прогноза рецидива составила до 80%. Предложенный метод был рекомендован для применения в клинической практике с целью выделения группы риска рецидива ДТЗ с последующим проведением активной диспансеризации больных после операции [13].

Оставление более 8 г ткани ЩЖ уменьшает риск развития ПОГ, но повышает вероятность сохранения симптомов тиреотоксикоза или рецидива ДТЗ. Есть сообщения, что даже при оставлении 10 г ткани отмечался явный гипотиреоз почти у 20% больных. Это состояние регистрировалось через 1,5 года после операции. Частота же субклинического гипотиреоза в таких условиях достигала 50% [21]. Другие авторы наблюдали ПОГ при оставлении 10 г, хотя и в меньшем проценте случаев [7], но при этом за 4-летний период наблюдений резко возрастала частота рецидива тиреотоксикоза [18]. По сообщению

E. L. Cusick и соавторов, оставление ткани ЩЖ более 8 г приводит к рецидиву приблизительно у 15% больных [20]. У детей объем остаточной тиреоидной ткани должен быть менее 3 г, потому что вероятность рецидива у них выше [32]. При остаточной ткани менее 3 г вероятность рецидива может составить 2–10%, а развития гипотиреоза — 40% [24].

Частота рецидивов ДТЗ возрастает с увеличением срока наблюдения за больными, однако в большинстве случаев (около 60%) они возникают в первые годы после операции. По сообщению D. D. Sugrue и соавторов, в 8% случаев рецидивы развились между 21 и 30 годами после операции, а в 16% — более чем через 30 лет [34].

E. L. Bradley и соавторы, анализируя данные различных исследований, пришли к заключению об отсутствии зависимости между массой остатка тиреоидной ткани и частотой рецидивов ДТЗ [18]. При одной и той же массе остатка (6 г) частота рецидивов в течение первых 5 лет колебалась от 3,2 до 14%. Даже при остатках меньшей массы рецидивы отмечались в 7% случаев [20, 26, 29].

В работе В. Winsa и соавторов [35] было показано, что у лиц с рецидивом ДТЗ масса остатка была меньшей, чем у тех, кто находился в эутиреоидном состоянии. E. L. Cusick и соавторы не наблюдали разницы в частоте рецидивов, оставляя у своих больных культи массой от 5 до 10 г [20]. Тем не менее существуют данные о корреляции частоты рецидива тиреотоксикоза с массой остатка ЩЖ. Согласно данным M. Makiuchi, при массе остатка более 21 г, 11–20 г и менее 10 г частота рецидивов составила 67, 16 и 7% соответственно [27].

Как мы указывали выше, в проанализированной литературе существуют противоречивые данные о частоте ПОГ после субтотальной резекции ЩЖ. На наш взгляд, подобные противоречия могут объясняться как объективными, так и субъективными причинами.

Одной из таких причин является субъективное определение массы (объема) тиреоидного остатка. Малый объем остаточной тиреоидной ткани (менее 3–4 г) приводит к высокой частоте ПОГ (более 50%) [7, 15, 28, 33]. В. Г. Беляева и соавторы провели исследование, в рамках которого масса тиреоидного остатка, определенная при УЗИ, сравнивалась с данными протокола оперативного вмешательства. Было установлено, что масса остатка, определенная во время операции, и его масса, вычисленная во время контрольного УЗИ, с примерно равным отклонением отличается на 30% как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения. По мнению авторов, это обусловлено скорее ошибкой в оценке массы оставляемой ткани оперирующим хирургом, чем изменением ее под действием тиреостимулирующего иммуноглобулина [3], что совпадает с мнением некоторых зарубежных исследователей [23]. В ряде работ вес остатка указывают в процентах от массы ЩЖ [34], а поскольку ее масса и размеры у разных больных значительно варьируют, один и тот же объем оставленной ткани может означать разный ее вес.

Другая причина заключается в продолжении аутоиммунных процессов в тиреоидном остатке. В ходе некоторых исследований, посвященных изучению отдаленных результатов консервативного и хирургического лечения ДТЗ, было установлено, что функциональное состояние тиреоидного остатка после операции не зависело от его объема [11]. При одинаковом объеме тиреоидного остатка в одних наблюдениях был выявлен гипотиреоз, в других — рецидив тиреотоксикоза [3]. Существует мнение, что гипотиреоз (менее чем 0,7% в год) может развиться как отражение естественного продолжения болезни в тиреоидном остатке, так как гипотиреоз также отмечается через много лет после успешного консервативного лечения [36].

Несмотря на четкие и общепризнанные критерии диагностики гипотиреоза [14, 25], в отечественной литературе в большинстве работ, посвященных изучению отдаленных результатов хирургического лечения ДТЗ, эти критерии не указаны. Г. И. Лукомский и соавторы [8] сообщают, что частота ПОГ в разных источниках варьирует от 25 до 75%. Такое расхождение объясняется различной трактовкой гипотиреоза. Одни учитывают только тяжелые клинические формы и, естественно, процент гипотиреоза у них небольшой. Другие принимают во внимание все клинические и субклинические формы гипотиреоза, основываясь на изучении уровня тиреотропного гормона (ТТГ). В. Г. Аристархов и соавторы [1] сообщают, что основываясь только на клинической симптоматике, ПОГ удается выявить в 5–10% наблюдений, при определении же уровня тиреоидных гормонов — в 10–15% случаев, а при определении уровня ТТГ — в 62%. В ходе исследований И. Р. Федак и соавторов [15] были получены данные о том, что исходом оперативного лечения ДТЗ в 68% случаев является гипотиреоз, у 76% пациентов — развившийся в течение первого года после субтотальной резекции ЩЖ.

Обобщая вышесказанное, можно заключить, что ПОГ, как и рецидив тиреотоксикоза, большинством хирургов расценивается как осложнение хирургического лечения ДТЗ. Рецидив ДТЗ, хотя и встречается гораздо реже, чем ПОГ, тем не менее создает серьезные проблемы как для больного, так и для хирурга, значительно затрудняя повторную операцию из-за развивающегося рубцового процесса. Частота операционных осложнений увеличивается в 7–10 раз [16].

Гипотиреоз явился первым эндокринным заболеванием, при котором стали использовать заместительную терапию. До середины ХХ в. лечение гипотиреоза подразумевало назначение пациентам экстрактов ЩЖ животных. Эти препараты, в которых практически невозможно было точно дозировать содержание тиреоидных гормонов, не могли в достаточной мере обеспечивать стойкий эутиреоз, а само их назначение сопровождалось существенными трудностями.

Здесь, на наш взгляд, важно отметить, что бoльшая часть представлений, которые сейчас многими рассматриваются как традиционные, формировалась в период, когда еще не существовало современных препаратов левотироксина натрия (L-T4). Современные точно дозированные синтетические препараты L-Т4 по структуре не отличаются от Т4 человека и позволяют легко и эффективно поддерживать стойкий эутиреоз на фоне их приема всего 1 раз в день.

В ряду других эндокринных заболеваний, требующих хронической заместительной терапии (сахарный диабет 1 типа, надпочечниковая недостаточность, дефицит гормона роста, гипопаратиреоз и др.), терапия L-Т4 при гипотиреозе справедливо считается «золотым стандартом». Для этого есть несколько причин [14]:

• простота диагностики гипотиреоза (в большинстве случаев достаточно одного только определения уровня ТТГ);
• единственной жизненно важной функцией ЩЖ является продукция тиреоидных гормонов;
• суточный ритм секреции у тиреоидных гормонов практически отсутствует (вариации ото дня ко дню менее 15%), в связи с чем ежедневный прием L-Т4 в одной и той же дозе легко моделирует их эндогенную продукцию;
• стабильность потребности организма в тиреоидных гормонах (в редких случаях - изменение подобранной дозы L-Т4 требуется при выраженной динамике массы тела, беременности и параллельном назначении некоторых лекарственных препаратов);
• высокая биодоступность L-Т4 при пероральном приеме;
• длительный период полужизни L-Т4 в плазме (около 7 сут);
• наличие точного критерия (уровень ТТГ), который в полной мере отражает качество компенсации гипотиреоза в течение длительного срока (около 2-3 мес);
• относительно невысокая цена препаратов L-Т4;
• качество жизни пациентов с гипотиреозом, постоянно получающих заместительную терапию L-Т4, отличается от такового для лиц без гипотиреоза незначительно.

Последнее заключение подтвердилось как в ходе многолетней клинической практики, так и благодаря длительным проспективным исследованиям. Так, в популяционное исследование K. Peterson и соавторов [31], которое проводилось на протяжении 12 лет (с 1968 по 1981 г.), были включены 1462 женщины среднего возраста: 29 из них в течение 1–28 лет получали заместительную терапию L-Т4 по поводу гипотиреоза. В исследовании при помощи анкетирования оценивались риск развития инфаркта миокарда, сахарного диабета, инсульта, рака и смерти от любой причины, а также качество жизни женщин. В итоге было показано, что продолжительность и качество жизни, а также риск развития основных заболеваний, определяющих эти показатели, не отличались у пациенток с гипотиреозом, получавших терапию L-Т4, и у женщин контрольной группы (n = 968).

В литературе приводятся данные о том, насколько реально выполняются пациентами с гипотиреозом рекомендации по приему L-T4. В популяционном исследовании J. V. Parle и соавторов [30] изучалась база данных пациентов одной из областей Великобритании. Среди 18 944 зарегистрированных пациентов 146 (0,8%) получали L-T4, из них 134 — по поводу первичного гипотиреоза. Из последней группы оценить уровень ТТГ крови удалось у 97 пациентов. В итоге оказалось, что отличающиеся от нормы показатели имели 48% больных, при этом у 27% уровень ТТГ был повышен, а у 21% понижен. Ссылаться при этом только на низкую комплаентность пациентов (готовность адекватно и четко выполнять все назначения врача) здесь не приходится, поскольку было доказано, что уровень ТТГ напрямую зависел от той дозы L-T4, которую назначил больному врач. Так, уровень ТТГ был выше нормы у 47% пациентов, которым назначалось менее 100 мкг L-T4 в день, и ниже нормы у 24% пациентов. По данным Колорадского исследования, среди 1525 пациентов, получавших L-T4, у 17,6% имел место субклинический гипотиреоз, у 0,7%, несмотря на прием L-T4, — явный гипотиреоз [19].

Хорошо известно, что значительно сложнее выполнять рекомендации по приему сразу нескольких лекарственных препаратов либо при необходимости сложного дробления таблеток. Например, при ограниченном количестве дозировок L-T4 назначение пациенту индивидуальной дозы в 75 и 125 мкг сопряжено с существенным неудобством. В США и многих странах Европы на рынке имеется до 12 дозировок L-T4. Появившийся в последнее время в России в продаже препарат эутирокс в дозировках 25, 50, 75, 100, 125 и 150 мкг облегчает проведение заместительной терапии гипотиреоза.

Принципы заместительной терапии гипотиреоза хорошо известны и подробно обсуждаются во многих руководствах [14]. Достаточно полно они излагаются в международном руководстве по лабораторной диагностике заболеваний ЩЖ [25].

В заключение отметим следующее.

• На сегодняшний день патогенетически, анатомически и физиологически обоснованной является операция с исходом в гипотиреоз - предельно-субтотальная резекция ЩЖ, тиреоидэктомия. Учитывая сложные механизмы патогенеза ДТЗ, анализ возможного сохранения части ЩЖ является бесперспективным направлением в дальнейшем развитии хирургического лечения этого заболевания.
• Применение современных оперативных методик с выделением возвратных гортанных нервов и околощитовидных желез не приводит к увеличению числа послеоперационных осложнений.
• Послеоперационный гипотиреоз является единственным предсказуемым в плане клинического течения исходом хирургического лечения ДТЗ; он достаточно легко компенсируется и не приводит к снижению качества жизни пациентов.

Литература

1. Аристархов В. Г., Кириллов Ю. Б., Пантелеев И. В., Воронина Т. А. Хирургическое лечение диффузного токсического зоба в свете профилактики послеоперационного гипотиреоза: Материалы VIII (X) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Казань. 1999. С. 29-32.
2. Балаболкин М. И. Патогенез аутоиммунных заболеваний щитовидной железы//Проблемы эндокринологии. 1986. Т. 32. № 6. С. 35-40.
3. Беляева Л. В., Кучер В. В., Бен-Мульди Р. Р. и др. Сонографические и цитологические характеристики тиреоидного остатка у больных, оперированных по поводу диффузного токсического зоба: Материалы VII (IX) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Липецк, 1998. С. 22-25.
4. Бондаренко В. О. Методика хирургического лечения диффузного токсического зоба//Хирургия. 2001. № 6. С. 4-7.
5. Ветшев П. С., Балаболкин М. И., Петунина Н. А., Трухина Л. В., Кудинова А. В. Критерии отбора больных для хирургического лечения при диффузном токсическом зобе: Материалы VIII (X) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Казань, 1999. С. 82-84.
6. Заривчацкий М. Ф., Блинов С. А., Денисов С. А., Иванов С. И. Структура, профилактика и лечение осложнений после оперативных вмешательств на щитовидной железе: Материалы VII (IX) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Липецк, 1998. С. 95-100.
7. Латкина Н. В. Прогностическое значение клинико-иммунологических показателей в определении исходов хирургического лечения диффузного токсического зоба: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2000.
8. Лукомский Г. И., Шулутко А. М., Паталова А. Р., Семиков В. И. Гипотиреоз у больных, оперированных по поводу спорадического зоба: Материалы VII (IX) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Липецк, 1998. С. 146-148.
9. Мельниченко Г. А., Петрова Н. Д. Современные подходы к лечению тиреотоксикоза//Клиническая фармакология и терапия. 1997. № 6. С. 60-65.
10. Пантелеев И. В. Морфофункциональное обоснование объема резекции щитовидной железы при диффузном токсическом зобе: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Рязань, 1996. 20 с.
11. Петрова Н. Д., Хомякова В. Н., Мельниченко Г. А. Отдаленные результаты консервативного и оперативного лечения больных диффузным токсическим зобом//Проблемы эндокринологии. 2000. № 6. С. 12-18.
12. Плешков В. Г., Тимофеев Ю. И., Барсуков А. Н., Коноплев О. А., Панисяк Н. А. Послеоперационный гипотиреоз: Материалы VI (VIII) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Саранск, 1997. С. 209-212.
13. Трунин Е. М., Кузьмичев А. С., Зубарева Т. С., Глазанова Т. В., Бубнов А. Н. Иммунологическое прогнозирование результатов хирургического лечения больных с диффузным токсическим зобом: Материалы VII (IX) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Липецк, 1998. С. 240-242.
14. Фадеев В. В., Мельниченко Г. А. Гипотиреоз (руководство для врачей). М.: "РКИ Северо-пресс", 2002.
15. Федак И. Р., Герасимов Г. А., Кузнецов Н. С., Шаталова Л. Д. Отдаленные результаты хирургического лечения диффузного токсического зоба//Проблемы эндокринологии. 1999. № 2. С. 28-30.
16. Хавин И. Б., Николаев О. В. Болезни щитовидной железы. М., 1961.
17. Alsanea O., Clark O. H. Treatment of Graves' disease: the advantages of surgery//Endocrinol. Metabol. Clin. 2000; 29; 2: 321-337.
18. Bradley E. L., DiGirolamo M., Tarcan Y. Modified subtotal thyroidectomy in the management of Graves' disease//Surgery. 1980; 87: 623-629.
19. Canaris G. J., Manowitz N. R., Mayor G., Ridgway E. C. The Colorado thyroid disease prevalence study//Arch. Intern. Med. 2000; 160: 526-534.
20. Cusick E. L., Krukowski Z. H., Matheson N. A. Outcome of surgery for Graves' disease re - examined//Br. J. Surg. 1987; 74: 780-783.
21. Czaky G., Balazs G., Bako G. et al. Late results of thyroid surgery for hyperthyroidism in childhood //Prog. Pediatr. Surg. 1991; 26: 31-40.
22. Drexhage H. A. The spectrum of thyroid autoimmune disease. Pathogenetic mechanisms//Thyroid International. 1994; 4.
23. Hedley A. J., Michie W., Duncan T. et al. The effect of remnant size in the outcome of subtotal thyroidectomy for thyrotoxcosis //Br. J. Surg. 1972; 59: 559-563.
24. Hermann M., Roka R., Richter B. et al. Early relapse after operation for Graves' disease: Postoperative hormone kinetics and outcome after subtotal, near-total, and total thyroidectomy//Surgery. 1998; 124: 894-900.
25. International thyroid testing guidelines. National academy of clinical biochemistry//Los Angeles. 2001.
26. Kuma K., Matsuzuka F., Kobayashi A. et al. Natural course of Graves' disease after subtotal thyroidectomy and management of patients with postoperative thyroid dysfunction//Am J. Med. Sci. 1991; 302: 8-12.
27. Makiuchi M., Miyakawa M., Sugenoya A., Furihata R. An evaluation of several prognostic factors in the surgical treatment for thyrotoxicosis//Surg. Gynecol. Obstet. 1981; 152: 639-641.
28. Miccoli P., Vitti P., Rago T. et al. Surgical treatment of Graves' disease: Subtotal or total thyroidectomy?//Surgery. 1996; 120: 1020-1025.
29. Noh S. H., Soh E.Y., Park C. S. et al. Evaluation of thyroid function after bilateral subtotal thyroidectomy for Graves' disease - a long term follow - up of 100 patients//Yonsei. Med. J. 1994; 35: 177-183.
30. Parle J. V., Franklyn J. A., Cross K. W. et al. Thyroxine prescription in the community: serum thyroid stimulating hormone level assays as an indicator of undertreatment or overtreatment//Br. J. Gen. Pract. 1993; 43: 107-109.
31. Peterson K., Bengtsson C., Lapidus L. et al. Morbidity, mortality and quality of life for patients treated with levothyroxine//Arch. Intern. Med. 1990; 150: 2077-2081.
32. Soreide J. A., van Heerden J. A., Lo C. Y. et al. Surgical treatment of Graves' disease in patients younger than 18 years//World J. Surg. 1996; 20: 794-800.
33. Sugino K., Mimura T., Ozaki O. et al. Early recurrence of hyperthyroidism in patients with Graves' disease treated by subtotal thyroidectomy//World J. Surg. 1995; 19: 648-652.
34. Sugrue D. D., Drury M. I., McEvoy M. et al. Long term follow up of hyperthyroid patients treated by subtotal thyroidectomy//Br. J. Surg. 1983; 70: 408-411.
35. Winsa B., Rastad J., Akerstrom G. et al. Retrospective evaluation of subtotal and total thyroidectomy in Graves' disease with and without endocrine ophthalmopathy//Eur. J. Endocrinol. 1995; 132; 4: 406-412.
36. Wood L. C., Ingbar S. H. Hypothyroidism as a late sequela in patient with Graves' disease treated with antithyroid agents//J. Clin. Invest. 1979; 64: 1429-1436.

В. Э. Ванушко, кандидат медицинских наук
И. Р. Федак
ЭНЦ РАМН, Москва