Анемия у больных с хронической почечной недостаточностью: принципы терапии

Анемия является одним из серьезных осложнений хронической почечной недостаточности (ХПН), влияющих на качество жизни и общую выживаемость больных.

Анемия — нормоцитарная нормохромная, при развитии недостаточности железа — гипохромная, появляется у больных с заболеванием почек при уменьшении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 50 мл/мин/1,73 м² [1]. Однако у 25% больных снижение концентрации гемоглобина < 12 г/дл отмечается уже при скорости клубочковой фильтрации > 50 мл/мин/1,73 м². Анемия усиливается при прогрессировании ХПН, так как сморщивание почек ведет к падению синтеза гормона роста эритроцитов — эритропоэтина в перитубулярных клетках проксимальной части нефрона. Снижение продукции эритропоэтина — наиболее важная причина анемии у больных с хроническими заболеваниями почек; другие факторы (укорочение жизни эритроцитов, тромбоцитарная дисфункция, обусловливающая кровоточивость, действие уремических токсинов на эритроциты, снижение уровня железа из-за неадекватного всасывания в кишечнике и гемодиализных кровопотерь, удаление при гемодиализе фолиевой кислоты, индуцированный паратгормоном остеофиброз) имеют дополнительное значение [2]. При развитии почечной недостаточности нарушается свойственная здоровым людям обратная линейная зависимость между уровнем плазменного эритропоэтина и концентрацией гемоглобина. В результате синтез эритропоэтина не увеличивается пропорционально тяжести анемии, развивается неэффективный эритропоэз, сопровождающийся внутрикостномозговым гемолизом, сокращением средней продолжительности жизни эритроцитов [3]. Указанная эритропоэтиндефицитная анемия сохраняется у больных с ХПН на программном гемодиализе и постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД) и исчезает после аллотрансплантации почки.

Для диагностики почечной анемии редко требуется измерение уровня эритропоэтина в сыворотке крови, поскольку имеется прямая корреляция между выраженностью анемии и степенью снижения почечной функции [3].

Выраженность и длительность почечной анемии при ХПН во многом определяют тяжесть астенического синдрома у больных, степень переносимости ими физической нагрузки, снижение эффективности умственной деятельности, чувствительность к инфекциям и увеличивают опасность развития постгемотрансфузионного гемохроматоза. В консервативной стадии ХПН лишь менее 25% больных получают антианемическую терапию [1, 4], при этом лечение, как правило, начинают поздно — при среднем уровне гемоглобина (Нb) 9 г/дл [4]. Между тем в настоящее время установлено, что частота обнаружения, например, эксцентрической формы гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) прямо пропорциональна тяжести эритропоэтиндефицитной анемии (табл.) [2].

При далеко зашедшей ГЛЖ смертность больных с ХПН увеличивается в 4 раза, риск развития острого инфаркта миокарда — в 3–6 раз, острой левожелудочковой недостаточности и тяжелых нарушений ритма — в 4 раза [5]. Уменьшение уровня Нb на 1 г/дл повышает летальность от сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений ХПН почти на 20% и существенно снижает качество жизни больных [6, 7].

Принципиально новые возможности в лечении почечной анемии появились, когда в 1985 г. было проведено успешное клиническое испытание препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина, полученного методом генной инженерии. При этом фармакологическая коррекция дефицита эритропоэтина при ХПН — заместительная гормональная терапия — обеспечивала адекватную стимуляцию костного мозга и прекращала неэффективный эритропоэз. Был обнаружен разносторонний стимулирующий эфф��кт препарата эритропоэтина на пролиферацию эритроидных клеток, их созревание, скорость синтеза глобина, порфиринов, а также на утилизацию железа, скорость выхода ретикулоцитов из костного мозга в кровь и превращение их в зрелые эритроциты.

Современные препараты эритропоэтина — это высокоочищенные гликопротеиды, состоящие из полипептидных цепей и карбогидратной части (альфа или бета), на концах которой расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. В соответствии с классификацией выделяют: эпоэтины альфа (эпрекс, эпокрин), эпоэтины бета (рекормон). Они сопоставимы по антианемическому эффекту, дозам, частоте побочных эффектов и фармакодинамике. Препараты рекомбинантного человеческого эпоэтина применяются внутривенно или подкожно. Однако способы введения эпоэтинов отличаются. Только препарат эпоэтин бета (рекормон) разрешен для подкожного введения. Подкожный способ введения эпоэтина является более безопасным и экономичным: коррекция анемии достигается в те же сроки, что и при внутривенном способе, но за счет применения меньших (в 1,5–2 раза) кумулятивных и поддерживающих доз [1, 7]. При внутривенном способе концентрация эпоэтина в крови достигается быстрее, но и период полувыведения в 2–3 раза короче.

В последнее время апробирован одноразовый способ введения подкожно суммарной недельной дозы эпоэтина бета и получен сравнимый с обычным режимом введения (2–3 раза в нед) эффект, что значительно облегчает практическое применение препарата. При этом частота и характер побочных эффектов не отличаются от тех, которые возникают при стандартном режиме введения эпоэтина бета [5, 7].

Клинические эффекты препаратов эпоэтина

Антианемический эффект эпоэтина заключается в быстрой нормализации числа эритроцитов, Нb и показателя гематокрита (Ht) крови. Ранними признаками эффективности лечения являются 2–3-кратное увеличение ретикулоцитов крови и быстрое снижение уровня сывороточного ферритина, отражающее мобилизацию запасов железа организма больного. За счет ликвидации зависимости больных ХПН от гемотрансфузий и активного потребления эндогенного железа для синтеза эритроцитов устраняется перегрузка железом — постгемотрансфузионный гемохроматоз. Лечение эпоэтином уменьшает повышенную кровоточивость при уремическом геморрагическом синдроме, восстанавливая адгезивные свойства тромбоцитов [8].

Кардиопротективный эффект развивается через 3–6 мес лечения. Коррекция анемии эпоэтином через воздействие на гиперкинетический тип кардиогемодинамики и гипоксическую вазодилатацию уменьшает преднагрузку и ведет к обратному развитию ГЛЖ в консервативной стадии ХПН и у части больных на диализном этапе. Кроме того, коррекция анемии снижает риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), что объясняется уменьшением ишемии миокарда, активацией миокардиального неоангиогенеза, стабилизацией центральной гемодинамики и сердечного ритма [1, 6, 9]. Однако у части больных на гемодиализе наблюдается недостаточный кардиопротективный эффект эпоэтина, что объясняют поздним назначением эпоэтина и неполной коррекцией анемии [9].

Длительное лечение эпоэтином оказывает анаболический эффект, что важно для профилактики прогностически неблагоприятного синдрома белково-энергетической недостаточности (mal-nutrition), часто встречающегося у диализных больных. Под влиянием эпоэтина улучшается аппетит и усиливается синтез альбумина в печени, а также увеличивается «сухой» вес за счет прироста мышечной массы [9]. Лечение эпоэтином стимулирует рост у детей при уремическом нанизме и уменьшает проявления уремического гипогонадизма у взрослых больных с ХПН [7].

Кроме того, при длительном применении эпоэтина отмечается снижение заболеваемости инфекциями. Ликвидация зависимости больных ХПН от гемотрансфузий оказывает существенное влияние на распространенность диализных гепатитов В и С. Повышение резистентности к инфекциям связано также с уменьшением тканевой гипоксии и снижением частоты вторичного гемохроматоза. Вакцинация, антибактериальная и противовирусная терапия более эффективны у больных с ХПН, систематически получающих эпоэтин [5, 7].

Показания и противопоказания к лечению эпоэтином

Поскольку по мере удлинения срока персистирования анемии у больных с ХПН увеличивается риск кардиальной смертности, целесообразно начинать лечение эпоэтином при первых проявлениях анемии [1, 9]. Рекомендуется добиваться ранней, полной коррекции Нb с целью кардиопротекции — профилактики развития эксцентрической ГЛЖ [1, 7].

Показанием к назначению эпоэтина является впервые выявленное снижение Нb (ё 12 г/дл), развивающееся при ХПН задолго до наступления ее терминальной стадии [1, 7, 9].

Больным с терминальной стадией ХПН, находящимся на заместительной почечной терапии, эпоэтин назначают внутривенно после сокращения микрокровопотерь и оптимизации режима гемодиализа (или ПАПД). Абсолютные показания к лечению: Нb < 11 г/дл (Ht < 30%), зависимость от гемотрансфузий, вызванные анемией симптомы поражения миокарда (эксцентрическая ГЛЖ, плохая переносимость физических нагрузок), ЦНС (снижение эффективности умственной деятельности), а также отставание в росте и развитии у детей с ХПН. Лечение эпоэтином не показано при неконтролируемой гипертензии и противопоказано при непереносимости препарата [1, 7].

Для диагностики и дальнейшего контроля анемии у больных с ХПН должны определяться уровень гемоглобина (для оценки степени анемии), индексы красной крови: средний объем эритроцитов (MCV), средняя концентрация Hb в эритроцитах (MCH) (для определения типа анемии — нормохромная нормоцитарная или гипохромная микроцитарная), подсчет ретикулоцитарного числа (для оценки эпоэтической активности). Для определения тканевых запасов железа измеряют уровень ферритина радиоиммунным методом. О функциональной недостаточности железа для эпоэза судят также на основании процента гипохромных эритроцитов, измеряемого методом проточной цитометрии, насыщения сывороточного трансферрина (TSAT). У больных с ХПН целесообразно исследовать С-реактивный белок крови (СРБ) как острофазовый протеин. При обнаружении повышения СРБ (>50 мг/мл) показано обследование больного ХПН с целью диагностики сопутствующего или сохраняющегося воспалительного процесса (острая инфекция, активность системного заболевания) и последующего антибактериального и/или противовоспалительного лечения перед началом терапии эпоэтином [1, 10].

Дефицит железа должен быть устранен до назначения эпоэтина [10, 11]. При выявлении гипоферритинемии (< 100 мкг/л), уменьшения МСV, МСН, снижения TSAT (< 20%), увеличения гипохромных эритроцитов (> 10%): на додиализной стадии ХПН на 2–3 нед назначают препараты трехосновного железа (мальтофер или феррум лек) внутрь (200 мг/сут). При отсутствии эффекта препараты железа вводят внутривенно. Для внутривенного введения используют венофер (трехосновное железо) 100–200 мг/нед или феррлецит (двухосновное железо) 62,5–125 мг/нед. У больных на гемодиализе предпочтительно внутривенное введение препаратов железа во время очередной процедуры диализа.

В додиализную стадию ХПН эпоэтин вводят больным подкожно в дозе 90–120 ЕД/кг/нед. При этом необходимо постепенное (за 4 мес) достижение целевого Нb (13,5–14 г/дл), соответствующего полной коррекции анемии. Баланс железа можно поддерживать с помощью перорального приема препаратов железа (мальтофер или феррум лек), назначаемого 1 раз в день за 2 ч до еды. При этом доза элементарного железа должна быть не менее 200 мг/сут. Несмотря на то, что препараты трехвалентного железа (мальтофер и феррум лек) всасываются менее активно, чем препараты двухвалентного железа (например, фенюльс или сорбифер дурулес и др.) они меньше повреждают слизистую. Препараты железа не следует принимать вместе с продуктами и лекарствами, резко подавляющими его всасывание или вызывающими раздражение слизистой оболочки (антибиотики). В процессе лечения необходим поcтоянный контроль за остаточной функцией почек (динамикой СКФ и креатинина крови), артериальной гипертензией (включая суточное мониторирование), гидратацией (ОЦК), кардиогемодинамикой. Поэтому особенно важное значение имеет комбинация эпоэтина с антигипертензивной терапией, а также с соблюдением малобелковой диеты (0,8–0,6 г белка на 1 кг массы тела) и ограничением натрия [1, 7].

Лечение эпоэтином начинают после нормализации уровня ферритина и увеличения TSAT. При исходно нормальных показателях обмена железа или отсутствии признаков перегрузки железом (повышение уровня ферритина более 800 мкг/л, а TSAT — более 50%, снижение гипохромных эритроцитов < 2,5%) лечение эпоэтином начинают, не назначая препараты железа [12].

Целевой гемоглобин, тактика и этапы лечения эпоэтином

Опыт применения эпоэтина при ХПН обобщен в новых Европейских практических рекомендациях по лечению анемии [1]. Основным принципом лечения эпоэтином является постепенное достижение целевого Нb (Нt). Целевым называется уровень Нb (Нt), обеспечивающий больному с ХПН высокую выживаемость и оптимальный уровень качества жизни при минимальном риске осложнений и побочных эффектов. У ряда больных с ХПН целевой Нb должен быть ниже, например у больных с сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью < 12 г/дл, так как при дальнейшем повышении уровня Нb (Ht) до его полной нормализации может увеличиться смертность от острого инфаркта миокарда, инсульта, гипертензии, а также повыситься частота тромбозов хронической артериовенозной фистулы [1, 7]. В лечении эпоэтином выделяют два периода: достижения целевого Нb и поддерживающего (период стабилизации целевого Нb). В период достижения целевого уровня Нb темп его прироста должен составлять 1,0–2 г/дл/мес, а Ht — 0,5–1,5%/мес. При этом целевой Нb (Нt) обычно достигается через 4 нед лечения эпоэтином. После достижения целевого Нb (Ht) наступает поддерживающий период: дозу эпоэтина уменьшают на 25–50% и переходят на индивидуальную поддерживающую терапию. Стабилизация Нb на «целевом» уровне обеспечивается как путем подбора минимальной эффективной дозы эпоэтина, так и за счет коррекции дефицита железа и лечения инфекций [1, 13].

Выбор дозы, способа и кратности введения эпоэтина и препаратов железа

В додиализной стадии ХПН эпоэтин рекомендуется вводить больным подкожно в дозе 90–120 ЕД/кг/нед (только эпоэтин бета — рекормон разрешен для подкожного введения). При этом необходимо добиваться постепенного (за 4 мес) достижения целевого Нb (12,5–13 г/дл), соответствующего полной коррекции анемии. Баланс железа можно поддерживать с помощью перорального приема препаратов железа (мальтофера), назначаемого 1 раз в день за 2 ч до еды. При этом доза элементарного железа должна быть не менее 200 мг/сут. В процессе лечения необходим постоянный контроль за остаточной функцией почек (динамикой СКФ и креатинина крови), артериальной гипертензией (включая суточное мониторирование артериального давления), гидратацией (ОЦК), кардиогемодинамикой. Поэтому особенно важное значение имеют комбинация эпоэтина с антигипертензивной терапией, а также соблюдение малобелковой диеты (0,6 г белка на 1 кг массы тела) и ограничение натрия [1, 7].

У больных на гемодиализе эпоэтин применяют в дозе 40–50 ЕД/кг 3 раза в неделю (120-150 ЕД/кг/нед). В отсутствие диабета, гипертензии и сердечно-сосудистых осложнений при надежном cоcудиcтом доступе рекомендуется достижение целевого уровня Нb — 11,5–12 г/дл (Ht 33–35%).

Однако в последнее время, в связи с разной индивидуальной чувствительностью к эпоэтину, рекомендуют начинать лечение с малых доз препарата 20 ЕД/кг в режиме ежедневного введения подкожно до достижения максимального эффекта и затем переходить на индивидуально подобранные поддерживающие дозы и кратность введения [1].

К частичной коррекции анемии — целевому Нb 11,5–12 г/дл (Ht 33–35%) — следует стремиться при гемодиализе у больных c нестандартной артериовенозной фиcтулой или синтетическим протезом, трудноконтролируемой гипертензией, выраженной ГЛЖ, тяжелым коронарным или церебральным атеросклерозом, а также у больных диабетической нефропатией. Препараты железа (венофер, феррлецит) вводят внутривенно, медленно, в течение двух последних часов сеанса гемодиализа. При выраженной гипоферритинемии (< 100 мкг/л) в первые 6–10 нед лечения эпоэтином сахарат железа вводят внутривенно в суммарной дозе 200 мг/нед, а глюконат железа (феррлецит) — 125 мг/нед. После достижения целевого Нb дозу препаратов железа уменьшают соответственно до 100 мг/нед и 62,5 мг/нед [7, 9].

У больных на ПАПД выбор целевого Нb также определяется индивидуальными особенностями больного c ХПН. Предпочтительнее подкожное введение эпоэтина бета (рекормона) для сохранения возможности формирования фистулы в дальнейшем при переводе на лечение гемодиализом. Однако подкожно эпоэтин обычно применяют в дозах в 2 раза меньших, чем у больных на гемодиализе, и вводят его 1 раз в неделю. Разработаны картриджи, содержащие 10 000 и 20 000 МЕ рекормона, и щприц-ручки (Rесо-реn) для дозированного подкожного введения эпоэтина бета самими больными. Внутривенный способ введения эпоэтина применяют при гемодиализе у детей, а также при болезненности подкожных инъекций. У больных на ПАПД с содержанием ферритина менее 100 мкг/л в первые полгода лечения эпоэтином венофер вводят внутривенно по 400–800 мг/мес. Указанную дозу препарата вводят медленно (в течение 3–4 ч) [7].

Причины снижения ответа на препараты эпоэтина

Признаками снижения эффекта эпоэтина является медленный прирост гемоглобина (Hb < 1 г/дл/мес, гематокрита (Нt < 0,5%/мес). Дефицит железа — самая частая причина снижения ответа на препараты эпоэтина [10, 11]. Достижение и поддержание целевого Нb обеспечивается нормальным балансом железа: поддерживанием уровня ферритина 200–500 мкг/л, TSAT 30–40%, количества гипохромных эритроцитов < 2,5%. Если у больного ХПН со сниженным ответом на эпоэтин отсутствуют признаки дефицита железа, необходимо искать другие причины сниженного ответа на эпоэтин. Среди них: неадекватный режим программного гемодиализа (синдром «неадекватного» диализа), бактериальные инфекции (включая туберкулез), системные заболевания соединительной ткани, приведшие к ХПН, хронические кровотечения, тяжелый уремический гиперпаратиреоз, хроническая интоксикация алюминием, онкологические заболевания (миеломная болезнь), влияние лекарств (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов А-II, цитоcтатики, блокаторы Н2-рецепторов, теофиллин, витамин А) [9]. Индикатором текущего активного воспалительного процесса является повышение уровня СРБ крови более 50 мг/мл. В том случае если у больного с резистентностью к эпоэтину не выявляют скрытого желудочно-кишечного кровотечения, повышенного уровня СРБ, синдрома «неадекватного» диализа, дозу эпоэтина увеличивают на 50% [7].

Побочные эффекты эпоэтина

Среди побочных эффектов лечения эпоэтином: артериальная гипертензия, дефицит железа, гриппоподобный (flu-like) синдром, повышение вязкости крови, болезненность подкожных инъекций, гиперкалиемия, гиперфосфатемия [1, 7]. Артериальная гипертензия является самым частым дозозависимым осложнением. К факторам риска развития эпоэтинассоциированной гипертензии относятся: наличие артериальной гипертензии в анамнезе, начало лечения с высоких доз эпоэтина, внутривенный способ введения, быстрая коррекция анемии (ежемесячный прирост Нb >2 г/дл, Нt > 2%) [7]. Гипертензия приcоединяется в первые недели лечения эпоэтином, может сопровождаться острой энцефалопатией с гипервискозным синдромом, негативно влиять на остаточную функцию почек. Для профилактики усугубления артериальной гипертензии у больных с ХПН следует начинать лечение с низких доз эпоэтина, вводить его подкожно, мониторировать артериальное давление и не допускать высокого прироста Нb, контролируя дозу эпоэтина. При наличии факторов риска систолической артериальной гипертензии дозу эпоэтина следует повышать не чаще 1 раза в месяц и не более чем на 20 ЕД/кг массы тела, чтобы ежемесячный прирост Hb был ниже 1 г/дл (соответственно прирост Ht не более 0,5%). Для коррекции эпоэтинассоциированной гипертензии в первую очередь нужно интенсифицировать режим гемодиализа. Если этого недостаточно, присоединяют антигипертензивные препараты (антагонисты кальция) и антиагреганты (дипиридамол). В случае если антигипертензивная терапия не позволяет полностью контролировать дозозависимую гипертонию, доза эпоэтина должна быть снижена еще в фазе коррекции уровня Hb. При развитии острой энцефалопатии необходима временная отмена эпоэтина [1, 7].

Таким образом, препараты эпоэтина как средство патогенетической заместительной терапии существенно увеличивают выживаемость и повышают качество жизни больных с ХПН. Безопасность и эффективность лечения эпоэтином определяются правильностью выбора дозы препарата, целевого Hb (Ht), адекватностью контроля за гипертензией, скоростью прироста Hb (Ht) и содержанием железа в организме больного.

Литература

1. Revised European Best Practice Guidelines for the Management of anemia in Patients with Chronic Renal Failure. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19; 2: 2-45.
2. Hsu C. Y., McCulloch C. E., Curhan G. C. et al. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 504–510.
3. Horl W. H., Macdougall I. C., Rossert J. et al. Predialysis survey on anemia management: patient referral. Am. J. Kidney Dis. 2003; 41: 49–61.
4. Cody J., Daly C., Campbell M. et al. Recombinant human erythropoieetin for chronic renal failure anemia in pre-dialysis patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Issue 3, 2003. Update Software, Oxford.
5. Hue J. L., St Peter W. R., Ebben J. P. et al. Anemia treatment in the pre-ESRD period and associated mortality in elderly patients. Am. J. Kidney Dis. 2002; 40: 1153–1161.
6. Волгина Г. В., Перепеченных Ю. В., Бикбов Б. Т. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных с хронической почечной недостаточностью// Нефрология и диализ. 2000; 2, 4: 252–259.
7. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am. J. Kidney Dis. 2001; 37; 1: 182–238.
8. Weiss G., Goodnough L. T. Anemia of Chronic Disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1011–23.
9. Милованова Л. Ю., Николаев А. Ю., Козлова Т. А. и др. Прогностическое значение ранней коррекции анемии у больных хронической почечной недостаточностью// Нефрология и диализ. 2004; 1: 54–57.
10. Ермоленко В. М., Филатова Н. Н. Физиология метаболизма железа// Анемия. 2004. 1. 3–10.
11. Drueke T., Witko-Sarsat V., Massy Z. et al. Iron therapy, advanced oxidation protein products, and carotid artery intima-media thickness in end-stage renal disease. Circulation. 2002; 106: 2212–2217.
12. Cavill I. Iron status as measured by serum ferritin: the marker and its limitations. Am. J. Kidney Dis. 1999; 34: 12–17.
13. Roth D. Smith R., Schulman G. et al. Effect of rhEPO on renal funtion in predislysis patients. Am. J. Kidney Dis. 1994; 24: 777–784.

Ю. С. Милованов, кандидат медицинских наук, доцент
Л. В. Козловская, доктор медицинских наук, профессор
А. Ю. Николаев, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Фомин, кандидат медицинских наук
Л. Ю. Милованова
ММА им. И. М. Сеченова, Москва