Сравнение эффективности и безопасности длительной терапии варфарином и аценокумаролом у больных мерцательной аритмией

Тромбоэмболические осложнения — ишемический инсульт (ИИ) и системные эмболии (СЭ) — являются наиболее грозными осложнениями у больных мерцательной аритмией (МА) без поражения клапанов сердца [1]. Источником тромбоэмболий у данной категории больных в большинстве случаев является тромбоз ушка левого предсердия (УЛП), визуализация которого возможна только с помощью чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) [2]. Препаратами первичной и вторичной профилактики тромбоэмболий (ТЭ) у больных МА являются непрямые антикоагулянты (НАКГ). В настоящее время в широкой клинической практике преимущественно используют непрямые антикоагулянты кумаринового ряда из-за лучших фармакологических свойств. Однако не все кумариновые производные одинаковы, и различия в фармакодинамике различных производных могут иметь клиническое значение. Целью нашего исследования явилось сравнение эффективности и безопасности длительной терапии двух доступных на отечественном рынке НАКГ кумаринового ряда — варфарина и аценокумарола у больных МА без поражения клапанов сердца.

Материалы и методы

В Институте кардиологии на протяжении последних 3 лет осущест��ляется мониторное наблюдение за больными МА без поражения клапанов сердца, получающими терапию НАКГ. В проспективное наблюдение включено 135 пациентов (95 мужчин и 40 женщин) в возрасте от 32 до 78 лет (средний возраст 61,6±0,89 года), 100 из которых получали аценокумарол, 35 — варфарин. С целью сравнения эффективности и безопасности лечения обоими антикоагулянтами из 100 больных, получающих терапию аценокумаролом, были отобраны 35 чел., соответствующих по своим клинико-демографическим характеристикам больным, находящимся на терапии варфарином. Группы не отличались по полу, возрасту, длительности анамнеза и форме МА, клиническим характеристикам и распространенности факторов риска ТЭ.

Всем больным перед включением в исследование и через 1 год терапии НАКГ проводилась ЧПЭхоКГ для определения наличия тромбоза и степени спонтанного эхоконтрастирования (0–IV степень, по Fatkin) в УЛП. Терапия НАКГ назначалась под контролем международного нормализованного отношения (МНО) крови, целевой уровень которого был 2,0–3,0.

В период годового наблюдения фиксировались тробоэмболические осложнения (ИИ, преходящее нарушение мозгового кровообращения, СЭ), смерть и геморрагические осложнения (по классификации TIMI).

Результаты исследований

Исходно ЧПЭхоКГ была проведена 65 больным, при этом группы больных, получавших варфарин и аценокумарол не различались по частоте обнаружения тромбоза УЛП и степени спонтанного эхоконтрастирования (СЭК) (табл. 1).

Через 1 год терапии НАКГ у 62 больных была проведена повторная ЧПЭхоКГ, по результатам которой в обеих подгруппах отмечено почти 2-кратное снижение частоты тромбоза УЛП — с 74,2 до 40,6 % в группе аценокумарола и с 63,4 до 33,3% в группе варфарина. Различия не достигли статистической значимости, что, по-видимому, связано с малым объемом выборки. Достоверных различий при оценке динамики тромбоза между группами выявлено не было.

На протяжении 1 года терапии средний уровень антикоагуляции находился в терапевтическом диапазоне и не различался в подгруппах: МНО в группе аценокумарола составило 2,46±0,06, а в группе варфарина — 2,31 ±0,04. Различий в уровне антикоагуляции у пациентов с исходным наличием тромбоза в УЛП и отсутствием его не было. В группе аценокумарола у 85,7% больных средние значения МНО были в пределах целевого диапазона от 2,0 до 3,0. При этом у 8,6% среднее МНО было менее 2,0, а у 5,7% — более 3,0. В группе варфарина среднее МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0–3,0 было зарегистрировано у 91,4% больных и у 8,6% среднее МНО было менее 2,0, а больных со средним МНО > 3,0 не было.

При оценке показателей, характеризующих антикоагуляцию, в подгруппах было выявлено следующее (

табл. 2). Средняя суточная доза у варфарина была выше, чем у аценокумарола: 6,25±1,0 мг и 2,5±0,6 мг соответственно (р = 0,001). Средний период времени, потребовавшийся для достижения адекватной антикоагуляции при использовании аценокумарола, был короче, чем при использовании варфарина, соответственно 4,6±0,33 дней, и в группе варфарина — 8,1±0,81 дней (р = 0,002).

Однако больные, получавшие варфарин, отличались более стабильным уровнем антикоагуляции на протяжении всего периода наблюдения. При сравнении показателя d, представляющего собой среднее квадратичное отклонение МНО больных и отражающего разброс значений МНО от измерения к измерению, было обнаружено его достоверное снижение в группе варфарина, по сравнению с больными, получавшими аценокумарол: соответственно 0,5±0,04 и 0,84±0,07 (р = 0,01). Кроме того, в группе больных, получавших варфарин, по сравнению с группой аценокумарола достоверно реже регистрировались эпизоды повышения МНО выше 4,0 — соответственно 11,4 и 48,6 % (р = 0,013).

Частота тромбоэмболических осложнений на фоне терапии непрямыми антикоагулянтами в нашем исследовании не отличалась от результатов крупных рандомизированных исследований. Всего за год у больных, включенных в исследование, произошло два ишемических инсульта, что составило частоту 2,85% в каждой группе (табл. 3). В группе аценокумарола ИИ был фатальным и развился на фоне терапевтических значений антикоагуляции. В группе варфарина ИИ был нефатальным и случился при МНО = 1,6.

В группе варфарина была зарегистрирована одна внезапная смерть у больного с дилатационной кардиомиопатией, низкой фракцией выброса, сложными нарушениями ритма сердца, тромбозом ушка левого предсердия и рецидивирующими системными тромбоэмболиями в анамнезе. Учитывая, что аутопсия не проводилась, нельзя полностью исключить инсульт как причину смерти. Однако внезапная потеря сознания, отсутствие неврологических расстройств и сложные желудочковые нарушения ритма сердца в анамнезе позволяют с большей вероятностью говорить о внезапной сердечно-сосудистой смерти.

За время наблюдения смертельных геморрагических осложнений и внутричерепных кровоизлияний зарегистрировано не было. Частота всех геморрагических осложнений составила 25,7 % в группе аценокумарола и 20% в группе варфарина (табл. 3).

Частота больших кровотечений была одинакова — 2,85% в год, и в обоих случаях была представлена макрогематурией. При этом кровотечение в группе аценокумарола случилось на фоне МНО — 2,3, в то время как в группе варфарина гематурия произошла у больного на фоне повышения уровня МНО до 5,0.

Частота малых геморрагий значимо не отличалась в двух группах, при этом отмена непрямых антикоагулянтов потребовалась лишь в небольшом проценте случаев в обеих подгруппах. Встречавшиеся варианты локализации малых геморрагий не отличались в обеих подгруппах и представлены в таблице 3.

Обсуждение

Препаратами выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных МА без поражения клапанов сердца являются НАКГ. Большинство крупных исследований, касающихся эффективности НАКГ в первичной и вторичной профилактике ТЭ, проводились с использованием варфарина [3–6]. На отечественном фармацевтическом рынке варфарин появился лишь осенью 2003 г. В Институте клинической кардиологии с 1998 г. ведется наблюдение за больными мерцательной аритмией, получающими другой антикоагулянт кумаринового ряда — аценокумарол. Целью настоящей работы было сравнение эффективности и безопасности 12-месячной терапии варфарином и аценокумаролом.

При сравнении эффективности двух препаратов не было выявлено различий по их влиянию на частоту тромбоза УЛП и тромбоэмболические осложнения. Частота тромбоза УЛП через 1 год терапии снизилась почти в два раза, что совпадает с нашими данными, полученными на большой выборке больных [7]. Однако в настоящей работе статистической значимости выявлено не было, что, вероятно, связано с малой выборкой пациентов.

Одинаковая эффективность препаратов, по-видимому, обусловлена достижением адекватного уровня антикоагуляции у большинства больных обеих групп. Так, в терапевтическом режиме антикоагуляции (МНО 2,0–3,0) находилось 85,7% больных в группе аценокумарола и 91,4 % в группе варфарина. Данные показатели оказались выше отмеченных в крупных исследованиях [3–6], что, вероятно, было обусловлено регулярностью врачебного и лабораторного контроля за больными. Кратность измерения МНО при постоянной дозе НАКГ составила 1 раз в мес, в случае изменения суточной дозы контроль за уровнем МНО осуществлялся через 1 нед.

Однако при одинаковой эффективности варфарин и аценокумарол имеют свои клинически значимые особенности фармакодинамики.

Известно, что НАКГ различаются по наступлению пика действия: у варфарина он приходится на 3–6-е сут, а у аценокумарола — на конец 1–2-х сут [8]. Это было подтверждено в нашем исследовании. Среднее время, потребовавшееся для достижения адекватного уровня антикоагуляции на фоне терапии аценокумаролом, составило 4,6 дня, что было существенно короче аналогичного показателя в группе варфарина, составившего 8,1 дней.

Группа варфарина отличалась более стабильным уровнем антикоагуляции, проявившимся достоверно меньшим значением δ- — среднего квадратичного отклонения показателей МНО больных, отражающим разброс значений МНО от измерения к измерению. В группе больных, получавших варфарин, также достоверно реже регистрировались эпизоды повышения МНО выше 4,0.

По данным ряда работ [9–10], в том числе и выполненных в нашей клинике, установлено, что бессимптомное повышение уровня МНО выше 4,0 и среднее значение δ для показателя МНО > 1,0 являются предикторами развития геморрагических осложнений на терапии НАКГ. Таким образом, по нашим данным, терапия варфарином характеризуется более стабильным уровнем антикоагуляции, что обеспечивает ее большую безопасность.

Вероятнее всего, причиной более стабильного уровня антикоагуляции на фоне терапии варфарином являются различия в фармакодинамике двух сравниваемых препаратов. Производные кумарина прочно, но обратимо связываются с плазменным альбумином, а выведение НАКГ из организма тем быстрее, чем слабее эта связь. Варфарин обладает большей тропностью к альбумину плазмы и медленнее метаболизируется в печени [8, 11]. Кроме того, варфарин обладает способностью к энтеропеченочной рециркуляции. Это и определяет период полужизни для каждого из них, у варфарина он дольше и составляет 40–50 ч против 9 ч у аценокумарола. Все это, по-видимому, обеспечивает более стабильный уровень антикоагуляции на терапии варфарином.

Основная опасность назначения НАКГ проявляется развитием кровотечений, частота которых, по данным крупных проспективных исследований, составляет от 9,0 до 26,5%, а частота больших геморрагий — 0,3–4,2% в год [3–6, 9, 12]. В нашем исследовании ежегодная частота всех кровотечений составила 25% в группе аценокумарола и 20% в группе варфарина, при этом частота больших геморрагий была одинаковой в обеих группах и составила 2,85% в год.

Таким образом, наши результаты демонстрируют сопоставимую эффективность аценокумарола и варфарина. Оба препарата могут быть рекомендованы для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца. Однако терапия варфарином отличается более стабильным уровнем антикоагуляции, что обеспечивает большую безопасность при длительном лечении.

Выводы

• Непрямые антикоагулянты кумаринового ряда — аценокумарол и варфарин одинаково эффективны в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца.
• Частота геморрагических осложнений при 12-месячной терапии аценокумаролом и варфарином у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца была сопоставима.
• Терапия варфарином отличается более стабильным уровнем антикоагуляции, что обеспечивает большую безопасность при длительном лечении.

Литература

1. Wolf P. A., Dawber T. R., Thomas E. Jr. et al. Epidimiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: The Framingham Study. — Neurology, 1978; 28:973–977.
2. Атьков О. Ю., Атауллаханова Д. М., Быкова Е. С. Возможности чреспищеводной эхокардиографии в диагностике тромбоза ушка левого предсердия при мерцательной аритмии // Кардиология. — 1999.— № 12, том 39, стр. 58—63.
3. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J, Andersen E. D., Andersen B. «Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study» Lancet 1989 Jan 28;1(8631):175–9.
4. «Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study Group Investigators; Preliminary report of Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study» N Engl J Med, 1990; 322:863–868.
5. Michael D. Ezekowitz, M. D., Ph.D., Samuel L. Bridgers, M. D., Kenneth E. Javes, Ph.D., et al. «Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation» NEJM 1992 Nov 12 Vol 327 N 20: 1406–13.
6. «Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation and transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group». Lancet 1993; 342: 1255–1262.
7. Е. С. Кропачева, А. А. Заграй, С. А. Бакалов, Е. С. Быкова, Д. М. Атауллаханова, С. П. Голицын, Е. П. Панченко. Случай восстановления синусового ритма у больного мерцательной аритмией после лизиса тромбов в левом предсердии и его ушке на фоне длительной терапии непрямыми антикоагунтами // Ангиология. – 2002. – № 4. — С. 4–6.
8. Ферстрате М., Фермилен Ж.. Тромбозы.- М.:Медицина.: 1986.
9. Fihn S. D., McDommel M., Matin D. et al «Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop» Ann Intern Med 1993 Apr1;118(7);511-20.
10. Palareti G., Leali N., Coccheri S., Poggi M., et al. «Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of a prospective multicenter study ISCOAT (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy)» G Ital Cardiol. 1997 Mar;27(3):231–43.
11. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. — М., 1996.
12. Mhairi Copland, B. S., MBChB, MRCP; Isobel D. Walker, MD, FRCP, FRCPath; R. Campbell Tait, BSc, FRCP, MRCPath «Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation» Arch Inter Med Vol. 161 N17, September 24, 2001.

---

Е. С. Кропачева, кандидат медицинских наук
Е. П. Панченко, доктор медицинских наук, профессор
Д. М. Атауллаханова, кандидат медицинских наук
Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК МЗСР РФ, Москва