Неотложная терапия при остром коронарном синдроме на догоспитальном этапе

Согласно данным Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), 8-летняя выживаемость мужчин, вне зависимости от возраста, во многом определяется наличием стенокардии (рис. 1). Поэтому в клинических рекомендациях ВНОК «Диагностика и лечение стабильной стенокардии» (2004) в качестве одной из целей лечения фигурирует устранение (уменьшение) стенокардии и/или ишемии миокарда, что обеспечит улучшение качества жизни пациентов. Для этого (помимо АКШ и ангиопластики) должны использоваться антиангинальные/антиишемические препараты, ранжированные в следующем порядке: нитраты, β-блокаторы, антагонисты Са и метаболические препараты. В реальной клинической практике, согласно все тем же данным ВНОК, при обследовании 1653 больных ИБС из 17 регионов РФ: 87% используют нитраты; β-блокаторы — 68%; антагонисты кальция — 36%. В то же время, согласно результатам анализа репрезентативной выборки 10 022 больных с сердечно-сосудистой патологией (ЭПОХА-ХСН, 2002 г.), нитраты используются только в 9,9 % случаев, β-блокаторы — в 9,3%, антагонисты кальция — в 1,0%. Для сравнения: число пациентов, получающих препараты раувольфии, составляет 10,1%. Наконец, согласно опубликованному аналитическому обзору, ежегодные продажи нитратов составляют 13,8 млн долл., β-блокаторов — 13,4 млн долл. и антагонистов кальция — 13,0 млн долл. (IMS AG MAT QTR 4, 2003).

По данным ННПОСМП, ежедневно вызывают скорую медицинскую помощь (СМП) по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) около 25 тыс. (!) больных ИБС (Верткин А. Л. и соавт., 2003). Одним из основных факторов, определяющих прогноз у пациентов с ОКС, является адекватность медицинской помощи в первые часы заболевания, поскольку именно в этот период отмечается наибольшая летальность. Известно, что чем раньше будет проведена реперфузионная терапия с использованием тромболитических препаратов, тем выше шансы на благоприятный исход заболевания (Wilcox R. G. et al., 1988; Braunwald E., 1989; Linderer T. et al., 1993; Boersma E.et al., 1996; Newby L. K. et al., 1996;Rawles J., 1996). В то же время, по данным Dracup K. et al. (2003), временной интервал от появления симптомов ОКС до начала терапии колеблется от 2,5 ч в Англии до 6,4 ч в Австралии (в России подобные исследования не проводились). Естественно, эта задержка во многом определяется плотностью населения, характером местности (городская, сельская), условиями проживания и др. (Bredmose P. P.et al., 2003; Ottesen M. M. et al., 2003; Верткин А. Л., 2004). Kentsch M. et al. (2002) полагают, что задержка может быть обусловлена также временем суток, года и погодными условиями, влияющими на скорость транспортировки больных. Изменить ситуацию к лучшему можно, если начинать тромболитическую терапию (ТЛТ) еще на догоспитальном этапе, тем более что преимущества подобной тактики уже доказаны в ходе многоцентровых рандомизированных клинических испытаний GREAT (1994) и EMIP (1993). Согласно данным, полученным в ходе исследования CAPTIM (2003), результаты раннего начала ТЛТ на догоспитальном этапе сопоставимы с результатами прямой ангиопластики и превосходят эффект от терапии, начатой в стационаре. Таким образом, в России урон от невозможности повсеместного распространения хирургических методов реваскуляризации при ОКС (прежде всего по экономическим причинам) может быть частично компенсирован максимально ранним началом ТЛТ.

Впервые в рамках многоцентрового открытого клинического исследования «НОКС», проводившегося на 13 станциях СМП России и Казахстана, мы оценивали эффективность тромболитической терапии у пациентов в зависимости от условий проживания. Все пациенты были разделены на три группы: жители крупных мегаполисов, небольших городов и сельской местности.

В зависимости от времени суток и года больных также разделили на две группы: день–ночь, лето–зима. В каждой группе проводилась оценка временного фактора по следующим пунктам: время от начала боли до звонка на СМП; время от звонка в СМП до приезда бригады к больному; время от начала боли до начала лечения; время от начала боли до госпитализации. Жителями мегаполиса оказались 28 (34,5%) пациентов: из них 11(13,5%) получили ТЛТ на догоспитальном этапе, а 17 (20,9%) — в стационаре. Среди жителей средних по величине городов ТЛТ была проведена 16 (19,7%) и 14 (17,3%) пациентам, а в сельской местности — 8 (9,8%) и 15 (18,5%) соответственно. Из 47 пациентов группы «день» 16 (19,7%) больным ТЛТ провели на «скорой», а 31 (38,3%) — в стационаре, в группе «ночь» эти показатели составили 19 (23,5%) и 15 (18,5%) соответственно. Оказалось, что раннее проведение ТЛТ позволяет добиться снижения летальности и частоты развития постинфарктной стенокардии в 2 раза. На задержку проведения тромболизиса на этапе СМП оказывает влияние место проживания больных, время года и суток. Однако в целом ТЛТ больным с ОКС с подъемом сегмента SТ проводится менее чем в 10% случаев, в том числе в мегаполисе в 8%, в средних городах — в 12%, в сельской местности — в 4%. Поэтому в наших условиях наиболее актуальным представляется алгоритм лечения ОКС, включающий использование нитратов, антикоагулянтов и наркотических анальгетиков (

Тем не менее имеющаяся доказательная база касается только возможности догоспитального применения тромболитиков и не содержит аргументации в пользу традиционно применяющихся у пациентов с ОКС доноров оксида азота — нитратов, в том числе различных их форм.

Нитраты применяются в медицине около 130 лет. Механизм действия нитроглицерина (НГ) хорошо известен и ни у кого не вызывает сомнения, что он является практически единственным и наиболее эффективным средством для купирования приступа стенокардии.

В основополагающем труде Д. Мерилла (1879) о нитроглицерине (НГ) говорится как о средстве для купирования острых приступов стенокардии и единственном веществе для лечения коронарной болезни. Концепция, согласно которой НГ обладает прямым коронарным эффектом, начала формироваться в 30-е гг. прошлого века. 30 лет спустя объектом изучения стало действие НГ на периферическое сосуды. Позже было открыто существование эндотелиального фактора релаксации. Нобелевский комитет изо всех ученых, занимавшихся проблемой оксида азота, выбрал троих, ставших лауреатами 1998 г.: Роберта Ферчготта, Луиса Игнарро и Ферида Мурада, — вклад которых в выяснение биологической роли оксида азота действительно велик. Оксид азота (NO) непрерывно продуцируется ферментативным путем в организме животных и человека из аминокислоты аргинина и является одним из универсальных регуляторов метаболизма. Оксид азота вызывает расслабление гладкой мускулатуры стенок кровеносных сосудов, подавляет агрегацию тромбоцитов и их адгезию. Он необходим и для нормальной работы центральной и вегетативной нервной системы. NO регулирует деятельность органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Наряду с регуляторными функциями, оксид азота проявляет и цитотоксическую (цитостатическую) активность как один из основных компонентов клеточного иммунитета. Образование этого агента иммунокомпетентными клетками обеспечивает защиту организма от бактериальных и злокачественных клеток. Весьма интересны также данные об участии NO в процессе апоптоза — запрограммированной смерти клеток.

В 1980 г. Furchgott и Zawadzki впервые описали релаксацию кусочков аорты с интактным эндотелием как реакцию на ацетилхолин (АХ). В ответ на различные стимулы эндотелий выделяет так называемый эндотелиальный фактор релаксации сосудов (ЭФР). В 1986 г. Р. Ферчготт и Л. Игнарро первыми выдвинули предположение, что активным началом ЭФР служит оксид азота. Дилатирующее влияние нитратов на сосуды обусловлено активацией гуанилатциклазной системы и продукцией циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к изменению работы мембранных ионных каналов и фосфорилированию белков и, как следствие, к расслаблению гладкомышечных клеток. Нитроглицерин и другие органические нитраты, используемые в медицине, являются донаторами NO, который и обусловливает их разнообразные клинические эффекты. На рисунке 3 приведены механизмы антиангинального действия НГ.

При этом отмечаются и некоторые другие свойства выделяемого NO: антитромбоцитарный эффект, способность устранять явления вазоспазма при вариантной стенокардии, уменьшение различий в длительности рефрактерных периодов нормальных и ишемизированных отделов миокарда, — снижающие вероятность развития аритмий по механизму reentry.

В настоящий момент в медицине применяются три группы органических нитратов: препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата. Основными различиями между ними служат скорость наступления и продолжительность эффекта. Собственно НГ используется в пяти формах: аэрозольная, сублингвальные таблетки, таблетки для перорального приема, буккальные и внутривенные формы. Эффект нитроглицерина развивается быстро, но сохраняется непродолжительное время. Показаниями к применению НГ являются стенокардия низких функциональных классов (купирование приступа и профилактика); острый инфаркт миокарда, в том числе осложненный отеком легких; нестабильная и постинфарктная стенокардия. Показанием для назначения препаратов длительного действия (изосорбида динитрат и мононитрат) является стенокардия высокого функционального класса, требующая постоянного приема нитратов. Показаниями для использования изосорбида динитрата также являются: купирование стенокардии; инфаркт миокарда, в том числе осложненный отеком легких; спазм коронарных артерий — профилактика и лечение; отек легких (в сочетании с фуросемидом); легочная гипертензия, легочное сердце (комбинированная терапия); спазм периферических артерий. Показаниями для применения изосорбида мононитрата могут служить: профилактика стенокардии; безболевая ишемия миокарда; легочная гипертензия; легочное сердце (комбинированная терапия); спазм периферических артерий, ангиоспастический ретинит. Ошибочным является назначение препаратов длительного действия больным с редкими приступами стенокардии, равно как и нитроглицерина для многократного приема в сутки.

Среди новых форм препаратов НГ заслуживает внимание нитроспрей (нитрокор-спрей). Среди его преимуществ можно выделить: более быстрое наступление эффекта (по сравнению с таблетированной формой); точность дозировки — при нажатии на клапан баллончика высвобождается четко определенная доза нитроглицерина; он более удобен в использовании, специальная пластиковая упаковка аэрозоля обеспечивает сохранность препарата, срок годности аэрозольного нитроглицерина (до 2 лет) значительно выше, чем у таблетированной формы. Эффективность нитроглицерина в виде спрея не снижается при сухости слизистой полости рта. Нитроспрей может эффективно использоваться при затрудненном контакте с пациентом, а также у больных, находящихся без сознания. Его антиангинальная активность не уступает парентеральным формам при меньшем числе побочных эффектов.

В рамках исследования ННПОСМП на догоспитальном этапе у больных с ОКС была проведена оценка эффективности различных форм нитратов для внутривенного и сублингвального применения. Методика исследования заключалась в оценке клинического состояния, а также наличии болевого синдрома, измерении АД, ЧСС исходно и через 3, 15 и 30 мин после парентерального или сублингвального введения нитратов, регистрации ЭКГ. Проводился также мониторинг нежелательных эффектов лекарственных препаратов. Кроме того, оценивался 30-дневный прогноз: летальность, частота развития Q-инфаркта миокарда у пациентов, имеющих исходно ОКС без подъема сегмента ST.

Как следует из таблицы, различий в 30-суточной летальности выявлено не было, равно как и значимых различий в частоте случаев эволюции ОКС без подъема ST в инфаркт миокарда (ИМ) с зубцом Q, а также в частоте наступления комбинированной конечной точки (развитие ИМ или летальный исход).

По результатам исследования было выявлено, что у 54 пациентов I группы использование 1 дозы аэрозоля способствовало быстрому купированию болевого синдрома (менее 3 мин), 78 пациентам потребовалось дополнительное введение 2-й дозы препарата с хорошим эффектом у 21 чел., через 15 мин боль сохранялась у 57 пациентов, что, согласно протоколу, потребовало введения наркотиков. Через 30 мин болевой синдром сохранялся только у 11 пациентов.

Во II группе антиангинальный эффект внутривенной инфузии нитроглицерина был отмечен значительно позже. В частности, к 3-й мин боль исчезла только у 2 пациентов, к 15-й мин боль сохранялась у 71 пациента, из которых 64 получили наркотическую аналгезию. К 30-й мин болевой синдром отмечался у 10 пациентов. Очень важным представляется тот факт, что частота рецидивирования болевого синдрома была одинаково небольшой в обеих группах.

Применение нитроглицерина в обеих группах привело к значимому снижению уровня систолического АД, а у пациентов, получавших нитроглицерин per os, к небольшому снижению уровня диастолического АД. У пациентов, получавших инфузию нитроглицерина, было отмечено статистически значимое снижение показателей диастолического АД. Статистически значимых изменений ЧСС не отмечалось. Как и следовало ожидать, инфузионное введение нитроглицерина сопровождалось значимо большей частотой развития побочных явлений, связанных со снижением АД (8 эпизодов клинически значимой гипотензии), однако все эти эпизоды носили преходящий характер и не требовали назначения вазопрессорных агентов. Во всех случаях гипотензии достаточно было приостановить инфузию — и через 10–15 мин АД возвращалось к приемлемому уровню. В двух случаях продолжение инфузии в более медленном темпе вновь привело к развитию гипотензии, что потребовало окончательной отмены нитроглицерина. При сублингвальном применении нитроглицерина гипотензия была получена лишь в двух случаях.

На фоне терапии нитратами побочные эффекты в виде гипотонии отмечались при использовании аэрозоля в 1,3% случаев, при использовании внутривенной формы — в 12%; гиперемия лица — в 10,7% и 12% соответственно; тахикардия в 2,8% и в 11% случаев соответственно, головная боль при сублингвальном введении препарата отмечалась у 29,9% пациентов, а при внутривенном введении — у 24%.

Таким образом, у пациентов с ОКС без подъема ST сублингвальные формы нитроглицерина в виде спрея в отношении интенсивности обезболивающего эффекта не уступают парентеральным формам; побочные явления в виде гипотонии и тахикардии при внутривенном введении нитроглицерина возникают в большем числе случаев, чем при сублингвальном введении, а гиперемия лица и головная боль при внутривенном введении диагностируются столь же часто, как и при сублингвальном применении.

А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
В. А. Мошина
А. В. Тополянский, кандидат медицинских наук, доцент
М. И. Шухман
ННПОСМП, МГМСУ, Москва