Лечение нарушений липидного обмена у пациентов с ишемической болезнью сердца

ИБС — основная причина смертности

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое место среди сердечно-сосудистых заболеваний по частоте осложнений и количеству смертей. Так, в США ИБС страдают около 13,5 млн чел, она является причиной каждой пятой смерти [1]. По структуре смертности Россия мало отличается от стран Запада, однако абсолютные величины, касающиеся этого показателя, в нашей стране значительно выше. По данным, опубликованным недавно в журнале Heart, стандартизованный по возрасту показатель смертности от ИБС среди мужчин в 1995–98 гг. в России составлял 330,2 на 100 тыс., в то же время аналогичный показатель во Франции составил 49,1 [2].

Атеросклероз — главная причина ИБС

Основной причиной ИБС является наличие атеросклеротических бляшек в коронарных артериях. Эти бляшки, как правило, растут постепенно, сужая просвет сосуда. На ранних этапах атеросклероза бляшки никак не нарушают процесс кровотока и не проявляются клинически. Первоначально бляшка растет вне просвета сосуда, вызывая лишь увеличение его диаметра. Однако со временем атеросклеротические бляшки постепенно сужают просвет сосуда и вызывают нарушения кровообращения. Если степень сужения крупной коронарной артерии становится больше 50–70%, при определенных условиях, как правило, начинают возникать признаки ишемии миокарда. В первую очередь она начинает развиваться при физической нагрузке, когда усиливающаяся потребность миокарда в кислороде не может быть компенсирована увеличением коронарного кровотока из-за наличия стеноза в коронарной артерии. Клиническим проявлением ишемии миокарда является приступ стенокардии напряжения — синдром, характеризующийся появлением боли или чувства сжатия в загрудинной области, возникающий при физической (или эмоциональной) нагрузке и проходящий вскоре после ее прекращения.

Начало ИБС может быть различным. Иногда внезапная коронарная смерть является первым (и последним) проявлением болезни. Значительно чаще, однако, болезнь дебютирует либо острым инфарктом миокарда, либо сразу переходит в хроническую форму, проявляясь классической стенокардией напряжения. По данным Фремингемского исследования, стенокардия напряжения является первым проявлением ИБС в 40,7% случаев у мужчин и в 56,5% случаев у женщин. С острого инфаркта миокарда болезнь начинается у 52,2% мужчин и у 36,1% женщин. Оставшиеся случаи приходятся на внезапную и невнезапную коронарную смерть, а также на острую коронарную недостаточность [1].

Основной (но не единственной) причиной ИБС является повышение уровня холестерина в крови, а точнее — нарушение обмена липидов. Кроме того, факторами риска развития ИБС являются наличие артериальной гипертонии, курение, неблагоприятная наследственность, ожирение, нарушения углеводного обмена.

Давно замечено, что в популяции наблюдается прямая зависимость между уровнем холестерина в крови и вероятностью появления осложнений ИБС. Этот факт был доказан в ходе крупных эпидемиологических исследований, в частности исследования MRFIT (The Multiple Risk Factor Intervention Trial), а также Фремингемского исследования.

Уровень холестерина существенно зависит от особенностей диеты. Резкое увеличение заболеваемости и смертности от ИБС, наблюдавшееся в странах Запада в 1-й половине XX в., было напрямую связано с увеличением потребления жира, в первую очередь в виде жирных мясных продуктов. Кроме того, на этот процесс повлияли также значительное увеличение распространенности курения и существенное снижение физической активности населения.

Для практического врача крайне важно знать, что с повышением уровеня холестерина существенно возрастает риск ИБС, и напротив, снижение уровня холестерина этот риск значительно нивелирует. Так, было установлено, что снижение уровня общего холестерина в популяции на 10% приводит к сокращению смертности от ИБС на 15% и общей смертности на 11% [3]. Именно борьбой с повышенным уровнем холестерина в значительной степени объясняется снижение смертности от ИБС, зарегистрированное в последние десятилетия в США и странах Западной Европы. К сожалению, в Российской Федерации осведомленность населения об уровне своего холестерина в крови очень низка. Так, например, даже среди больных, наблюдающихся в Центре профилактической медицины в связи с наличием артериальной гипертонии (т. е. знающих о наличии у них сердечно-сосудистого заболевания, являющегося одним из основных факторов риска ИБС), лишь около 25% знали, какой у них уровень холестерина.

Предупреждение и лечение ИБС

ИБС желательно предупреждать, для чего в первую очередь необходимо бороться со всеми факторами риска ее развития, в том числе с повышенным уровнем холестерина. Для снижения уровня холестерина в крови традиционно используют методы немедикаментозного воздействия: в первую очередь модификацию диеты, снижение массы тела, увеличение физической активности, отказ от курения. Коррекция диеты подразумевает снижение общей калорийности пищи и потребления животных жиров и одновременное увеличение потребления растительных жиров, клетчатки. Следует помнить, однако, что большая часть холестерина, содержащегося в организме, поступает не с пищей, а синтезируется в печени. И хотя с помощью диеты уровень холестерина действительно может быть снижен, этот показатель обычно не превышает 10–15%.

Попытки повлиять на возникновение ИБС и ее прогноз с помощью воздействия только на факторы риска (в первую очередь на диету) еще ни разу не позволили добиться снижения смертности от ИБС. Так, например, в исследовании «The Los Angeles Veterans Administration study» приняли участие 846 чел. (возраст 55–89 лет) с повышенным уровнем холестерина в крови (у 25% были признаки ИБС). С помощью рандомизации их разделили на две группы: пациенты первой группы (контрольной) продолжали соблюдать обычную диету, содержащую в среднем 40% жира (большую часть из которого составляют насыщенные жирные кислоты). Второй группе (экспериментальной) рекомендовали диету со сниженным на 50% содержанием холестерина и с соотношением полиненасыщенных жирных кислот к насыщенным жирным кислотам 2 : 1. Через 8 лет наблюдения было отмечено, что уровень холестерина в экспериментальной группе снизился на 13%. Коронарные события несколько реже регистрировались в экспериментальной группе, однако различие с контрольной группой оказалось статистически недостоверным. Различий в смертности между двумя группами также выявлено не было, более того, наблюдалась тенденция к более высокой смертности от некардиологических причин в группе, получавшей гипохолестериновую диету.

В исследовании, проводившемся в Норвегии (The Oslo Study Diet and Antismoking Trial), приняли участие 1232 здоровых мужчин среднего возраста с повышенным уровнем холестерина в крови (290–380 мг/дл). Пациентам, входящим в экспериментальную группу, рекомендовали соблюдать диету со сниженным содержанием холестерина, отказаться от курения и нормализовать уровень артериального давления. Частота инфаркта миокарда (как фатального, так и нефатального) и внезапной смерти среди них оказалась достоверно (на 47%) ниже, чем в контрольной группе. Этот эффект объяснили в первую очередь снижением содержания холестерина в крови (в среднем на 13%), а также уменьшением частоты курения.

Современное лечение ИБС является комплексным. Оно направлено как на устранение симптомов заболевания (в первую очередь на борьбу с ишемией миокарда и приступами стенокардии), так и на течение самого заболевания, т. е. на улучшение его прогноза. Последняя цель достигается с помощью самых разнообразных методов, в числе которых коррекция нарушений липидного обмена, которой отводится очень значительная роль. Препараты, снижающие уровень холестерина в крови, появились еще в 60-х гг. XX в. Для этого использовали никотиновую кислоту, фибраты, а также секвестранты желчных кислот. Были проведены контролируемые рандомизированные исследования, в ходе которых эти препараты назначались длительно в основном больным с уже установленным диагнозом ИБС. Большинство этих исследований, однако, не позволили выявить существенного влияния этих препаратов на показатели общей смертности (наиболее «жесткую конечную точку» с позиций доказательной медицины).

Так, в исследовании WHO (World Health Organization Trial) назначение клофибрата более чем 15 тыс. больным способствовало существенному снижению уровня холестерина в крови и частоты нефатальных инфарктов миокарда. Однако общая смертность в группе лечения клофибратом достоверно возросла (на 25%) за счет увеличения числа смертей, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями; кроме того, в этой группе значительно чаще выполнялись операции холецистэктомии. Такой неблагоприятный эффект был расценен как побочное действие клофибрата.

В исследовании CDP (Coronary Drug Project) для снижения уровня холестерина у более чем 8 тыс. больных, перенесших инфаркт миокарда, изучали действие нескольких препаратов — никотиновой кислоты, клофибрата, эстрогена и декстротироксина. Исследование было прервано досрочно из-за увеличения смертности, вызванного побочными действиями используемых лекарств. Последующий анализ показал, что в группе, получавшей никотиновую кислоту, частота нефатального инфаркта миокарда была на 27% ниже, чем в группе, получавшей плацебо. Показатель смертности в этой группе оказался на 10% ниже, по сравнению с группой плацебо. Именно после этого исследования никотиновую кислоту стали рассматривать как наиболее перспективный гиполипидемический препарат, способный повлиять на исходы ИБС. Однако частое развитие побочных эффектов и достаточно широкий круг противопоказаний ограничивали широкое применение никотиновой кислоты.

В 1980-е гг. в клинике стали использовать принципиально новую группу гиполипидемических препаратов — статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А-редуктазы). В настоящее время доступны шесть препаратов этой группы. Два из них — ловастатин (кардиостатин, медостатин, ровакор) и правастатин (липостат) — являются продуктами жизнедеятельности грибков, симвастатин (зокор, симвастол, симвор) представляет собой полусинтетический препарат, остальные — флувастатин (лескол), аторвастатин (аторис, липримар, тулип) и розувастатин (крестор) — синтетические препараты.

Показано, что эти препараты способны снизить содержание наиболее атерогенной фракции холестерина — липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 20–30%, максимально — до 60%. Этот эффект статинов зависит от дозы. Снижение уровня ЛПНП под влиянием статинов сопровождается снижением уровня общего холестерина и некоторым повышением антиатерогенной фракции холестерина — липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Содержание триглицеридов также несколько уменьшается, этот эффект в большей степени присущ препаратам нового поколения.

Очень важно, что в ходе нескольких крупных контролируемых исследований была доказана способность статинов снижать общую смертность больных. В первую очередь речь идет об исследованиях по вторичной профилактике ИБС (т. е. проводившихся у пациентов с уже появившимися признаками заболевания). Первой работой такого рода стало исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), в котором симвастатин назначали больным с доказанной ИБС и достаточно выраженным повышением уровня холестерина в крови (5,5–8,0 ммоль/л) в течение 5 лет. Было показано, что лечение симвастатином (в дозе 20–40 мг в сут) сопровождается снижением уровня холестерина ЛПНП в среднем на 35%, одновременно регистрировалось уменьшение общей смертности на 30% и снижение риска главных коронарных событий на 34%. Эти данные были подтверждены в исследованиях CARE (Cholesterol and Recurrent Events) и LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), проводившихся с использованием правастатина. Результаты исследования CARE продемонстрировали, что уровень холестерина ЛПНП у больных ИБС в 115–175 мг/дл, безусловно, является повышенным, а снижение этого показателя приводит к существенному улучшению прогноза заболевания. Следовательно, больным с подтвержденным диагнозом ИБС и нормальным уровнем холестерина необходимо назначать статины.

В исследовании HPS (Heart Protection Study) ставилась задача определить долгосрочные преимущества симвастатина и/или антиоксидантов у широкого круга пациентов, либо у больных с наличием ИБС; у лиц с высоким риском ИБС или без такового, независимо от уровня холестерина в крови (уровень общего холестерина в этом исследовании должен был превышать 3,5 ммоль/л) [4]. Назначение симвастатина (в отличие от плацебо и витаминов) существенно снижало частоту осложнений ИБС (нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть, реваскуляризация миокарда) и частоту инсультов. Очень важно, что этот эффект наблюдался и у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина в крови. Этот факт впоследствии послужил основанием для того, чтобы рассматривать необходимость назначения статинов, не столько ориентируясь на исходный уровень холестерина, сколько учитывая исходные показатели риска сердечно-сосудистых осложнений.

Принципиально важным представляется вопрос о том, до какого уровня снижать уровень холестерина при назначении гиполипидемической терапии. На него дают ответ данные нескольких недавно завершенных исследований, в частности GREACE (The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation Study) . В ходе этого исследования сравнивались две стратегии в лечении больных ИБС. Одной группе больных (800 чел.) назначали статины (аторвастатин) в дозах, позволяющих достичь уровня холестерина ЛПНП менее 100 мг/дл (менее 2,59 ммоль/л). Другая группа (800 чел.) получала «обычное лечение», назначаемое практикующими врачами (статины были назначены всего 13% больных) и являлась контрольной [5]. Доза аторвастатина, необходимая для достижение «целевых» уровней холестерина, в первой группе составила в среднем 24 мг. Срок наблюдения в исследовании GREACE составил в среднем 3 года.

В исследовании GREACE было отмечено, что в группе активного лечения общая смертность и смертность от ИБС были достоверно меньше (на 43 и 46% соответственно), чем в контрольной группе. Кроме того, активное лечение статинами способствовало достоверному снижению нефатального инфаркта миокарда и мозгового инсульта.

Современные рекомендации по лечению гиперхолестеринемии у больных ИБС

Данные крупных контролируемых исследований являются основой для формирования современных практических рекомендаций для врачей. Именно потому, что в ряде недавно выполненных исследований была доказана целесообразность применения статинов даже у больных с незначительно повышенным уровнем холестерина в крови, так называемые «целевые уровни холестерина» в последнее время также были существенно уменьшены. На сегодняшний день стало очевидно и то, что снижение уровня холестерина до рекомендуемых значений абсолютно безопасно и не связано с увеличением риска других заболеваний, в частности онкологических, как опасались ранее.

В 2004 г. Всероссийским научным обществом кардиологов были опубликованы «Рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» [6]. Этот важный документ основан на современных международных рекомендациях по данной проблеме. В таблице приводятся целевые уровни холестерина ЛПНП у различных категорий больных, а также у лиц, имеющих только факторы риска ИБС. Для оценки риска в этой таблице используется европейская модель, разработанная в рамках проекта SCORE.

Система SCORE определяет риск развития смертельных сердечно-сосудистых осложнений в течение ближайших 10 лет с учетом следующих показателей: пол, возраст, курение, уровень систолического АД и уровень общего холестерина. Высоким считается риск более 5%.

Современные рекомендации по гиполипидемической терапии достаточно четко определяют и комплекс мер, соблюдение которых обеспечивает безопасность лечения статинами. Хотя побочные эффекты в результате применения этих препаратов возникают редко, они могут представлять существенную опасность для больного (наиболее опасное побочное действие статинов — рабдомиолиз, т. е. распад мышечной ткани, и последующее повреждение почек с развитием почечной недостаточности).

Таким образом, при назначении статинов врач должен проконтролировать, не возникает ли у больного головная боль и диспепсические явления (наличие этих симптомов необходимо оценить исходно, а затем через 6–8 нед после начала терапии, далее при каждом визите больного). Необходимо также контролировать функцию печени (определять АСТ и АЛТ до начала терапии, затем через 12 нед после начала терапии, впоследствии ежегодно). Особое внимание следует уделить таким симптомам, как боль или напряжение в мышцах: при их появлении всякий раз необходимо определять уровень КФК в крови. Этот показатель в любом случае необходимо определять до начала терапии, затем через 12 нед после ее начала, впоследствии ежегодно.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

С. Ю. Марцевич, доктор медицинских наук, профессор
ГНИИЦ профилактической медицины МЗСР РФ, Москва