ИНСУЛИНОМА

Инсулинома представляет собой опухоль β-клеток островков Лангерганса, секретирующую избыточное количество инсулина, что проявляется приступами гипогликемических симптомов. Впервые одновременно и независимо друг от друга Harris (1924) и В. А. Оппель (1924) описали симптомокомплекс гиперинсулинизма.

В 1927 г. Wilder и соавторы, исследуя экстракты опухоли больного инсулиномой, обнаружили в них повышенное содержание инсулина. Floyd и соавторы (1964), изучая реакцию таких же больных на толбутамид, глюкагон и глюкозу, отмечали у них высокие показатели содержания инсулина в крови.

В 1929 г. впервые была выполнена успешная операция (Graham) по удалению инсулинпродуцирующей опухоли поджелудочной железы. Потребовались годы упорных исследований, пока клиническая картина заболевания, методы его диагностики и хирургического лечения приобрели определенную очерченность. В литературе можно встретить различные термины, использующиеся для обозначения указанного заболевания: инсулома, гипогликемическая болезнь, органическая гипогликемия, относительная гипогликемия, гиперинсулинизм, инсулинсекретирующая инсулома. Общепринятым в настоящее время является термин «инсулинома». Согласно имеющимся в литературе сообщениям, это новообразование встречается с одинаковой частотой у лиц обоего пола. Данные других исследователей указывают на то, что инсулиномы встречаются почти в 2 раза чаще у женщин.

Болеют инсулиномой в основном люди наиболее трудоспособного возраста - 26-55 лет. Дети страдают инсулиномой крайне редко.

Патофизиологические основы клинических проявлений опухолей из β-клеток островков Лангерганса находят свое объяснение в гормональной активности этих новообразований. Не подчиняясь физиологическим механизмам, регулирующим гомеостаз в отношении уровня глюкозы, β-клеточные аденомы приводят к развитию хронической гипогликемии. Так как симптоматология инсулиномы есть результат гиперинсулинемии и гипогликемии, становится понятно, что выраженность клинических проявлений заболевания в каждом отдельном случае свидетельствует об индивидуальной чувствительности больного к инсулину и недостатку сахара в крови. Наши наблюдения показали, что больные по-разному переносят дефицит глюкозы в крови. Понятны и причины чрезвычайного полиморфизма симптомов, а также преобладания того или иного из них в общем симптомокомплексе заболевания у отдельных больных. Глюкоза крови необходима для жизнедеятельности всех органов и тканей организма, особенно мозга. На функцию мозга расходуется примерно 20% всей глюкозы, поступающей в организм. В отличие от других органов и тканей организма, мозг не располагает запасами глюкозы и не использует в качестве энергетического источника свободные жирные кислоты. Поэтому при прекращении поступления в кору больших полушарий глюкозы на 5-7 мин в ее клетках происходят необратимые изменения: гибнут наиболее дифференцированные элементы коры.

Gittler и соавторы выделяли две группы симптомов, развивающихся при гипогликемии. В первую группу включены обморочные состояния, слабость, дрожь, сердцебиение, чувство голода, повышенная возбудимость. Развитие этих симптомов автор связывает с реактивной гиперадреналинемией. Такие расстройства, как головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, преходящие параличи, атаксия, потеря сознания, кома, объединены во вторую группу. При постепенно развивающихся симптомах гипогликемии превалируют изменения, связанные с центральной нервной системой (ЦНС), а при остро возникшей гипогликемии - симптомы реактивной гиперадреналинемии. Развитие острой гипогликемии у больных инсулиномами является результатом срыва контринсулярных механизмов и адаптационных свойств ЦНС.

Клиника и симптоматология инсулиномы большинством авторов рассматривается с акцентом на проявления приступов гипогликемий, но не меньшее значение имеет и изучение симптомов, наблюдаемых в межприступном периоде, так как они отражают повреждающее влияние хронической гипогликемии на ЦНС.

Наиболее характерными признаками инсулиномы являются ожирение и повышение аппетита. О. В. Николаев (1962) все многообразие симптомов, имеющих место при инсулинпродуцирующих опухолях поджелудочной железы, разделяет на проявления латентного периода и на признаки периода выраженной гипогликемии. Эта концепция отражает наблюдающиеся у больных фазы относительного благополучия, которые периодически сменяются клинически выраженными проявлениями гипогликемии.

В 1941 г. Whipple описал триаду симптомов, которая наиболее полно объединяет различные стороны клинических проявлений инсулиномы, а также опубликовал результаты исследования уровня сахара крови в момент приступа гипогликемии.

• Возникновение приступов спонтанной гипогликемии натощак или через 2-3 ч после еды.
• Падение уровня сахара крови ниже 50 мг% во время приступа.
• Купирование приступа внутривенным введением глюкозы или приемом сахара.

Нервно-психические расстройства при гиперинсулинизме, так же как при инсулиноме, занимают ведущее место и в латентной фазе. Неврологическая симптоматика при этом заболевании заключается в недостаточности VII и ХII пар черепно-мозговых нервов по центральному типу, асимметрии сухожильных и периостальных, неравномерности или снижении брюшных рефлексов. Иногда наблюдаются патологические рефлексы Бабинского, Россолимо, Маринеску-Радовича и реже другие. У некоторых больных отмечаются симптомы пирамидной недостаточности без патологических рефлексов. У части больных были выявлены нарушения чувствительности, которые заключались в появлении зон кожной гиперальгезии, С3, Д4, Д12, L2-5. Зоны Захарьина-Геда, характерные для поджелудочной железы (Д7-9) наблюдаются у единичных больных. Стволовые нарушения в виде горизонтального нистагма и парез взора вверх имеют место примерно у 15% больных. Неврологический анализ показывает, что левое полушарие головного мозга более чувствительно к гипогликемическим состояниям, чем и объясняется большая частота его поражений по сравнению с правым. При тяжелом течении заболевания наблюдались симптомы сочетанного вовлечения в патологический процесс обоих полушарий. У части мужчин параллельно с усугублением заболевания развивалась эректильная дисфункция, выраженная особенно у больных, у которых гипогликемические состояния возникали почти ежедневно. Наши данные относительно неврологических расстройств в межприступном периоде у больных инсулиномой характеризовались полиморфизмом и отсутствием каких-либо симптомов, характерных для данного заболевания. Степень этих поражений отражает индивидуальную чувствительность нервных клеток организма к уровню глюкозы крови и свидетельствует о тяжести болезни.

Нарушение высшей нервной деятельности в межприступном периоде выражалось в снижении памяти и умственной трудоспособности, безразличии к окружающему, потере профессиональных навыков, что часто вынуждало больных заниматься менее квалифицированным трудом, а иногда приводило к инвалидности. В тяжелых случаях больные не помнят произошедших с ними событий, а иногда не могут назвать даже свою фамилию и год рождения. Изучение течения болезни показало, что решающее значение в развитии расстройств психики имеет не продолжительность заболевания, а его тяжесть, которая, в свою очередь, зависит от индивидуальной чувствительности больного к недостатку глюкозы крови и выраженности компенсаторных механизмов.

На электроэнцефалограммах больных, записанных вне приступа гипогликемии (натощак или после завтрака), выявлялись высоковольтные разряды О-волн, локальные острые волны и разряды острых волн, а во время приступа гипогликемии, наряду с описанными изменениями ЭЭГ, появлялась высоковольтная медленная активность, которая у большинства больных на высоте приступа отражалась на протяжении всей записи.

Одним из постоянных симптомов, характерных для инсулиномы, принято считать чувство голода. Так, у большинства наших больных был повышенный аппетит с выраженным чувством голода перед приступом. У 50% из них отмечался избыток массы тела (от 10 до 80%) из-за частого приема пищи (в основном углеводов). Следует подчеркнуть, что некоторые больные съедали до 1 кг и более сахара или конфет в сутки. В противоположность этим наблюдениям часть пациентов испытывали отвращение к пище, требовали постоянного ухода и даже внутривенного вливания глюкозы и белковых гидролизатов из-за крайнего истощения.

Таким образом, ни повышенный аппетит, ни чувство голода нельзя считать симптомами, характерными для данного заболевания, хотя они могут встречаться в отдельных наблюдениях. Более ценно в диагностическом отношении указание больного на то, что он постоянно имеет при себе что-нибудь сладкое. Большинство наших больных всегда имели при себе конфеты, сдобные мучные изделия, сахар. У некоторых пациентов через определенное время возникало отвращение к такого рода пище, но они не могли отказаться от ее приема.

Нерациональное питание постепенно приводило к прибавке массы тела и даже к ожирению. Однако не у всех больных отмечался избыток массы тела, у некоторых из них она была нормальной и даже ниже нормы. Похудание мы чаще отмечали у лиц со сниженным аппетитом, а также у пациенток, испытывающих отвращение к пище.

У отдельных больных можно было отметить мышечные боли, которые многие авторы связывают с развитием различных дегенеративных процессов в мышечной ткани и замещением ее соединительной тканью.

Малая осведомленность врачей об этом заболевании часто приводит к диагностическим ошибкам - и больные с инсулиномой длительно и безуспешно лечатся от самых разнообразных заболеваний. Ошибочные диагнозы ставятся более чем половине больных.

Диагностика инсулиномы

При обследовании таких больных из анамнеза выясняется время возникновения приступа, его связь с приемом пищи. Развитие гипогликемического приступа в утренние часы, а также при пропуске очередного приема пищи, при физическом и психическом напряжении, у женщин накануне менструаций свидетельствует в пользу инсулиномы. Физикальные методы исследования в диагностике инсулиномы не играют существенной роли ввиду малого размера опухоли.

Большое значение при диагностике инсулиномы придается проведению функционально-диагностических тестов.

При исследовании уровня сахара крови натощак до лечения было выявлено снижение его ниже 60 мг% у подавляющего большинства больных. Следует отметить, что у одного и того же пациента в разные дни уровень сахара крови варьировал и мог быть нормальным. При определении уровня инсулина в сыворотке крови натощак у подавляющего большинства было отмечено повышение его содержания, однако в некоторых случаях при повторных исследованиях наблюдались и нормальные его значения. Такие колебания уровня сахара и инсулина крови натощак, по-видимому, можно связать с неодинаковой гормональной активностью инсулиномы в разные дни, а также с неоднородной выраженностью контринсулярных механизмов.

Резюмируя результаты исследований, полученные в отношении больных инсулиномами при проведении проб с голоданием, лейцином, толбутамидом и глюкозой, можно сделать вывод, что наиболее ценной и доступной диагностической пробой при инсулиномах является проба с голоданием, которая у всех больных сопровождалась развитием приступа гипогликемии с резким снижением уровня сахара крови, хотя уровень инсулина при этой пробе нередко остается неизменным по сравнению с его значением до приступа. Проба с лейцином и толбутамидом у больных инсулиномами приводит к выраженному повышению уровня инсулина сыворотки крови и значительному снижению уровня сахара крови с развитием приступа гипогликемии, однако эти пробы дают положительные результаты не у всех пациентов. Нагрузка глюкозой менее показательна в диагностическом отношении, хотя и имеет определенное значение при сопоставлении с другими функциональными пробами и клинической картиной заболевания.

Как показали наши исследования, не во всех случаях, когда диагноз инсулиномы можно считать доказанным, имеют место повышенные значения инсулина.

Исследования последних лет показали, что более ценными при диагностике инсулиномы являются показатели секреции проинсулина и С-пептида, а значения иммунореактивного инсулина (ИРИ) принято оценивать одновременно с уровнем гликемии.

Определяется коэффициент отношения инсулина к глюкозе. У здоровых людей он всегда ниже 0,4, в то время как у большинства больных с инсулиномами он превышает этот показатель и нередко достигает 1.

В последнее время большое диагностическое значение придается тесту с подавлением С-пептида. В течение 1 ч больному внутривенно вводят инсулин из расчета 0,1 ЕД/ кг. При снижении С-пептида менее чем на 50% можно предположить наличие инсулиномы.

Подавляющее большинство инсулинпродуцирующих опухолей поджелудочной железы не превышает в размере 0,5-2 см в диаметре, что затрудняет их обнаружение во время операции. Так, у 20% больных при первой, а иногда и второй, и третьей операции опухоль обнаружить не удается.

Злокачественные инсулиномы, треть из которых метастазирует, встречаются в 10-15% случаев. В целях топической диагностики инсулином используются в основном три метода: ангиографический, катетеризация портальной системы и компьютерная томография поджелудочной железы.

Ангиографическая диагностика инсулином основана на гиперваскуляризации этих новообразований и их метастазов. Артериальная фаза опухоли представлена наличием гипертрофированной, питающей опухоль артерии и тонкой сети сосудов в области очага поражения. Капиллярная фаза характеризуется локальным скоплением контрастного вещества в области новообразования. Венозная фаза проявляется наличием дренирующей опухоль вены. Чаще всего инсулинома обнаруживается на капиллярной стадии. Ангиографический метод исследования дает возможность диагностировать опухоль в 60-90% случаев. Наибольшие трудности возникают при маленьких размерах опухоли, диаметром до 1 см, и при их локализации в головке поджелудочной железы.

Сложности локализации инсулином и их небольшие размеры создают трудности их выявления с помощью компьютерной томографии. Подобные опухоли, располагаясь в толще поджелудочной железы, не изменяют ее конфигурации, а по коэффициенту поглощения рентгеновских лучей не отличаются от нормальной ткани железы, что делает их негативными. Надежность метода составляет 50-60%. В некоторых случаях прибегают к катетеризации портальной системы с целью определения уровня ИРИ в венах различных отделов поджелудочной железы. По максимальному значению ИРИ можно судить о локализации функционирующего новообразования. Этот метод из-за технических сложностей обычно используется при отрицательных результатах, полученных при проведении предыдущих исследований.

Эхография в диагностике инсулином не получила широкого распространения из-за избыточной массы тела у подавляющего большинства больных, поскольку жировая прослойка является значительным препятствием для ультразвуковой волны.

Следует отметить, что топическая диагностика с помощью современных методов исследования у 80-95% больных с инсулиномами позволяет до операции установить локализацию, размер, распространенность и определить злокачественность (метастазы) опухолевого процесса.

Дифференциальный диагноз инсулиномы проводится с непанкреатическими опухолями (опухоли печени, надпочечников, различные мезенхимомы). При всех этих состояниях наблюдаются гипогликемии. Непанкреатические опухоли отличаются от инсулином своими размерами: как правило, они большие (1000-2000 г). Такие размеры имеют опухоли печени, коры надпочечников и различные мезенхимомы. Подобного размера новообразования легко выявляются при физикальных методах исследования или обычных рентгенологических.

Большие трудности возникают в диагностике инсулиномы при скрытом экзогенном применении препаратов инсулина. Основными доказательствами экзогенного использования инсулина является наличие в крови больного антител к инсулину, а также низкого содержания С-пептида при высоком уровне общего ИРИ. Эндогенная секреция инсулина и С-пептида всегда находится в эквимолярных соотношениях.

Особое место в дифференциальной диагностике инсулиномы занимают гипогликемии у детей, обусловленные тотальной трансформацией протокового эпителия поджелудочной железы в b-клетки. Это явление получило название незидиобластоза. Последний можно установить только морфологически. Клинически он проявляется тяжелыми, трудно поддающимися коррекции гипогликемиями, что вынуждает принять срочные меры к уменьшению массы ткани поджелудочной железы. Общепринятый объем операции - резекция железы на 80-95%.

Лечение инсулиномы

Консервативная терапия при инсулиноме включает купирование и профилактику гипогликемических состояний и воздействие на опухолевый процесс благодаря применению различных гипергликемизирующих средств, а также более частому питанию больного. К традиционным гипергликемизирующим средствам относятся адреналин (эпинефрин) и норадреналин, глюкагон (глюкаген 1 мг гипокит), глюкокортикоиды. Однако они дают кратковременный эффект, и парентеральный способ применения большинства из них ограничивает их использование. Так, гипергликемизирующий эффект глюкокортикоидов проявляется при применении больших доз препаратов, которые вызывают кушингоидные проявления. Некоторые авторы отмечают положительное влияние на гликемию дифенилгидантоина (дифенина) в дозе 400 мг/сут, а также диазоксида (гиперстат, прогликем). Гипергликемизирующий эффект этого недиуретического бензотиазида основан на торможении секреции инсулина из опухолевых клеток. Применяется препарат в дозе 100-600 мг/сут в 3-4 приема. Выпускается в капсулах по 50 и 100 мг. Препарат благодаря выраженному гипергликемизирующему действию способен годами поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови. Он обладает свойством задерживать воду в организме путем снижения экскреции натрия и приводит к развитию отечного синдрома. Поэтому прием диазоксида необходимо сочетать с мочегонными средствами.

У больных со злокачественными метастазирующими опухолями поджелудочной железы успешно применяется химиотерапевтический препарат - стрептозотоцин (L. E. Broder, S. K. Carter, 1973). Его действие основано на избирательной деструкции островковых клеток поджелудочной железы. К препарату в той или иной степени чувствительны 60% больных.

Объективное уменьшение в размерах опухоли и ее метастазов отмечено у половины больных. Препарат вводится внутривенно инфузионно. Применяемые дозы - суточная до 2 г, а курсовая до 30 г, ежедневно или еженедельно. Побочные эффекты стрептозотоцина - тошнота, рвота, нефро- и гепатотоксичность, диарея, гипохромная анемия. При отсутствии чувствительности опухоли к стрептозотоцину можно использовать доксорубицин (адриамицин, адриабластин, растоцин) (R. C. Eastman et al., 1977).

Анатомические особенности поджелудочной железы, расположенной в труднодоступной области, в непосредственном соседстве с рядом жизненно важных органов, ее повышенная чувствительность к операционной травме, переваривающие свойства сока, близость к обширным нервным сплетениям, связь с рефлексогенными зонами значительно затрудняют выполнение хирургических операций на этом органе и усложняют купирование последующего раневого процесса. В связи с анатомо-физиологическими особенностями поджелудочной железы вопросы снижения операционного риска приобретают первостепенное значение. Уменьшение риска при хирургическом вмешательстве достигается путем соответствующей предоперационной подготовки, выбора наиболее рационального метода обезболивания, достижения минимальной травматичности манипуляций при поисках и удалении опухоли и проведения профилактических и лечебных мероприятий в послеоперационном периоде.

Таким образом, по нашим данным, уровень инсулина в крови у подавляющего большинства больных инсулиномами повышен, а содержание сахара крови снижено. Гипогликемические приступы при пробе с голоданием возникали от 7 до 50 ч с момента начала голодания, у большинства больных через 12-24 ч.

Пероральный прием лейцина в дозе 0,2 г на 1 кг массы тела почти у всех больных сопровождался повышением уровня инсулина и резким снижением уровня сахара крови через 30-60 мин после приема препарата с развитием приступа гипогликемии.

Внутривенное введение толбутамида у подавляющего большинства больных вызывало выраженное повышение в крови инсулина и снижение содержания сахара с развитием приступа гипогликемии через 30-120 мин от начала пробы.

Сравнение диагностических проб у больных инсулиномами показало наибольшую ценность пробы с голоданием.

Содержание сахара и инсулина в крови у больных инсулиномами после радикальной операции, как правило, нормализовалось. Показатели проб с голоданием, лейцином, толбутамидом и глюкозой в отдаленные сроки после удаления инсулиномы в случае клинического выздоровления носили такой же характер, как у здоровых людей.

В случае возникновения рецидива заболевания в послеоперационном периоде изменение уровня сахара и инсулина крови при проведении проб с голоданием, лейцином, толбутамидом было таким же, как и до операции.

Сравнение данных электроэнцефалографических исследований, проведенных до и после оперативного лечения, показало, что у части больных с большей длительностью заболевания и часто повторяющимися приступами гипогликемии оставались необратимые органические изменения в головном мозгу. При ранней диагностике и своевременном хирургическом лечении изменения со стороны центральной нервной системы исчезают, о чем свидетельствуют данные ЭЭГ-исследований.

Катамнестический анализ говорит о высокой эффективности хирургического метода лечения инсулином и относительной редкости рецидивов этих новообразований после их удаления. У 45 (80,3%) из 56 больных после удаления инсулиномы наступило клиническое выздоровление.

Основным радикальным методом лечения инсулином является хирургический. Консервативная терапия назначается неоперабельным пациентам, в случае отказа больного от операции, а также при неудачных попытках обнаружения опухоли во время операции.

Р. А. Манушарова, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Москва

По вопросам литературы обращаться в редакцию.