Обзор фармакологических средств, применяемых при лечении эректильной дисфункции

Согласно современным представлениям, понятие «эректильная дисфункция» (ЭД) подразумевает неспособность к достижению и/или сохранению эрекции, достаточной для проведения полового акта (NIH Consensus Statement of Impotence, 1993). ЭД можно классифицировать с учетом этиологии и тяжести. С точки зрения этиологии выделяют органическую и психогенную формы. В свою очередь, органическую ЭД подразделяют на сосудистую, нейрогенную, анатомическую и эндокринную. Психогенная форма может быть генерализованной и ситуационно зависимой (Lizza and Rosen, 1999) и иметь подвиды.

1. Первичный недостаток сексуального желания.
2. Снижение сексуального желания, связанное со старением организма.

В. Перманентное угнетение либидо.

1. Промискуитет.

II. Ситуационная форма.

А. Связанная с партнершей.

1. Недостаток сексуального желания в определенных ситуациях.
2. Недостаток сексуального желания из-за сексуального предпочтения партнерши.
3. Выраженное подавление либидо, вызванное боязнью конфликта с партнершей или угрозой изменения привычного уклада сексуальной жизни.

B. Связанная непосредственно с половым актом.

1. Связанная с другой сексуальной дисфункцией (например, ускоренной эякуляцией).
2. Ситуационный напряженный негативизм (например, синдром ожидания неудачи).

C. Связанная с психологическим дистрессом (депрессивный моноидеизм).

1. Связанная с подавленным настроением (например, при депрессии) или сильным стрессом (например, в связи со смертью близкого человека).

Помимо изолированной органической и психогенной форм часто встречается ЭД смешанного происхождения. Кроме того, ЭД может возникать в результате приема некоторых лекарственных препаратов (например, β-адреноблокаторов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, диуретиков и др.) (Meinhardt et al., 1997). В зависимости от тяжести нарушений эрекции выделяют легкую, умеренной степени, средней степени выраженности и тяжелую ЭД.

Согласно Massachusetts Male Aging Study (Feldman et al., 1994), частота встречаемости ЭД у мужчин в возрасте 40–70 лет составила 52%. В другом американском исследовании (National Health and Social Life Survey; Laumann

et al., 1999) ЭД наблюдалась у 31% мужчин в возрасте от 18 до 60 лет. В ходе немецкого исследования (Cologne Male Survey, Braun et al., 2000) удалось установить, что частота ЭД увеличивалась на 10% у мужчин в возрасте 40–49 лет, на 16% — в возрасте 50–59 лет, на 34% — в возрасте 60–69 лет и более чем на 50% — в возрасте от 70 до 80 лет. В целом частота встречаемости ЭД составила 19,2% (возраст от 30 до 80 лет). Сходные результаты были получены в ходе исследований, которые проводились в Англии и во Франции (Spector and Boyle, 1986; Giuliano et al., 1996). По прогнозам Aytac et al. (BJU, Int 1999; 84:450–456), число пациентов с ЭД возрастет со 152 млн человек в 1995 г. до 322 млн к 2025 г. (в том числе составит в Европе более 11,9 млн человек, в Северной Америке — более 9,1 млн, в Африке – более 19,3 млн, в Азии – более 113 млн человек).

В прошлом считалось, что ЭД в основном обусловлена психогенными факторами, однако сегодня ученым стало известно, что она чаще развивается в результате органических причин, по крайней мере, у мужчин в возрасте старше 50 лет (Kaiser, 1999).

В литературе встречаются сообщения, авторы которых утверждают, что терапия ЭД, развившейся на фоне основного заболевания, повышает результаты его лечения. Например, C. Hultling (2000) показал, что лечение ЭД значительно улучшает качество жизни пациентов с травмами спинного мозга. E. Althof et al. (2000) сообщили, что терапия ЭД облегчает течение болезни, для которой характерны чувство краха, состояния угнетенности, неуверенности, отчаяние и волнение. E. O. Laumann et al. (1999) установили, что ЭД более чем в 4 раза повышает физическую неудовлетворенность пациентов и более чем в 2 раза эмоциональную.

Кроме того, следует отметить, что ЭД может быть не только причиной, но и симптомом других серьезных заболеваний, например диабета, ИБС и депрессии (I. Goldstein et al., 1998), которые уже сами по себе снижают эффективност�� лечения ЭД (S. Duttagupta et al., 2001). Недавнее исследование Montorsi et al. (2002) показало, что из 90 пациентов, страдающих ЭД, за которыми велось наблюдение в течение 4 лет, у 36 (40%) развилась ИБС, а у 36 из 49 больных (73%) с острыми коронарными болями или инфарктом миокарда ЭД имелась до сердечного приступа (Montorsi et al., 2002). T. Roumeguere et al. сообщили о наличии у 13% их пациентов с ЭД стенокардии, у 20% — диабета, у 26% — гипертонии, а 77% больных страдали дислипидемическими расстройствами (T. Roumeguere et al., 2001).

Авторы целого ряда работ рекомендуют проводить обследование пациентов с ЭД, чтобы исключить наличие у них заболеваний органов сердечно-сосудистой системы. Другие специалисты считают, что пациенты, не страдающие ЭД, но имеющие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, например повышенное артериальное давление и гиперлипидемию, а также курящие, должны быть предупреждены о необходимости врачебного контроля, с тем чтобы предотвратить развитие ЭД.

Основные факторы, влияющие на возникновение эрекции, следующие:

• гемодинамические изменения;
• расслабление гладкой мускулатуры;
• регуляторное действие нейротрансмиттеров.

Эротические стимулы создают в базальных ганглиях коры головного мозга процессы проэректильной направленности. Возбуждение, сформированное в центральной нервной системе, реализуется благодаря периферическим механизмам эрекции. Основным из них является расслабление гладкомышечных элементов пещеристых тел и кавернозных артерий. Причиной возникновения последнего служит концентрация свободного саркоплазматического кальция. Медиаторы эрекции действуют через ее снижение, а их антагонисты, напротив, вызывают ее повышение. Основным проэректильным медиатором является оксид азота (NO), эффект которого опосредован системой гуанилатциклаза — цГМФ. Вазоактивный интестинальный пептид и простагландин Е1 играют дополнительную роль посредством аденилатциклазной системы. Среди их антагонистов необходимо назвать эндотелии, вазопрессин, кальцитонин и нейропептид Y. В развитии детумесценции принимают участие также фосфодиэстеразы (ФДЭ) — ферменты, разрушающие циклические мононуклеотиды (цГМФ и цАМФ). Наибольшее значение в гладкомышечных структурах полового члена имеет фосфодиэстераза-5. Интерес представляют механизмы регуляции кальциевой чувствительности, а также функционирование особых межклеточных контактов — нексусов. Фазные изменения в деятельности системы регуляции и соответственные колебания гладкомышечного тонуса обеспечивают ритмичное течение эрекции.

Наступление эрекции является результатом взаимодействия нейрогенных, нейрохимических и эндокринологических механизмов (Sachs, 2000). Тонус гладких мышц кавернозных тел и сосудов находится под контролем сложных биохимических механизмов, кото-рые регулируются периферической и центральной нервной системой. Этот контроль обеспечивается за счет нейроанатомических соединений, которые являются частью иннервации нижних отделов мочеполовых путей (Moreland et al., 2001).

У здоровых мужчин сексуальная стимуляция вызывает высвобождение медиатора оксида азота из неадренергических нехолинергических нейронов, которые иннервируют кавернозное тело полового члена. NO вызывает внутриклеточную активацию гуанилатциклазы, которая катализирует превращение 5-ГТФ в 3'5'-цГМФ. Последний опосредует внутриклеточную передачу сигнала, который приводит, за счет активации белковых механизмов, к снижению внутриклеточной концентрации кальция и расслаблению гладких мышц полового члена, расширению сосудов и развитию эрекции (Moreland et al., 2001).

К основным факторам риска развития ЭД относятся:

• возраст;
• сахарный диабет;
• артериальная гипертензия;
• побочное действие лекарственных препаратов;
• сердечно-сосудистые заболевания;
• болезни предстательной железы;
• травмы спинного мозга;
• депрессия;
• прием алкоголя и курение.

В большинстве случаев ЭД обусловлена несколькими причинами. Исследования C. B. Johannes et al. (J. Urol. 163.460) показали, что в возрасте 40–49 лет эректильная дисфункция была выявлена у 12,4% пациентов; в возрасте 50–59 лет – у 29,8%, а в 60–69 лет – уже у 46,6% больных. Таким образом, с 40 до 70 лет риск развития ЭД возрастает почти в 4 раза. Наиболее важное значение имеют сердечно-сосудистые факторы риска. По данным немецких авторов (Braun et al., 2000), 20% больных ЭД страдают сахарным диабетом, 30% — артериальной гипертензией, 30% — курят и 38% — регулярно употребляют алкоголь. Сходные результаты были получены Pritzker (1999). В ходе исследований, выполненных этим автором, удалось установить, что у 20% больных ЭД имелся недиагностированный сахарный диабет, у 48% — артериальная гипертония и у 70% — гиперхолестеринемия. Roumeugere et al. (2001) диагностировали сахарный диабет у 20% больных ЭД, артериальную гипертонию у 26% и гиперлипидемию у 76%.

Диагностика ЭД включает установление факта наличия ЭД (выяснение истории заболевания, включая опросники IIEF и QoL; осмотр и пальпация наружных половых органов; rigiscan-тест; ригидометрия) и выяснение причины развития ЭД (цветная ультразвуковая доплерография; исследование гормонального статуса; психологическое обследование; лабораторные тесты; нейрофизиологическое обследование; кавернозография; УЗИ полового члена; электромиография мышц тазового дна).

Лечение ЭД

Так как многие пациенты и даже врачи уверены в том, что ЭД не болезнь, а естественный процесс, сопровождающий старение мужского организма, а также вследствие особой деликатности проблемы к врачебной помощи прибегают лишь немногие больные, страдающие этим недугом. M. Sand et al. (ISSIR, 2002) установили, что лекарственные препараты принимали 21% пациентов, страдающих эректильной дисфункцией, тогда как в группе больных сахарным диабетом этот показатель составил 74%, при ишемической болезни сердца – 54%, а при депрессии – 37%.

При назначении лечения ЭД пациент должен активно участвовать в выборе вида терапии. При этом в принятии решения, помимо традиционных критериев эффективности и безопасности, определенную роль играют культурные, религиозные, социальные мотивы, а также следующие факторы:

• легкость проведения терапии;
• инвазивность;
• возможность отмены терапии;
• стоимость курса лечения;
• механизм действия препарата (периферический или центральный).

У больных ЭД в первую очередь следует установить этиологию и по возможности устранить причины развития заболевания, вместо того чтобы проводить сугубо симптоматическое лечение (Wespes et al., 2002). Однако показано, что воздействие только на органические факторы риска не приводит к значительному улучшению эректильной функции (Montorsi et al., 2002).

Методы симптоматического лечения эректильной дисфункции включают в себя использование пероральных лекарственных препаратов, вакуумных устройств и/или проведение психотерапии (Montorsi et al., 2002). Если ни один из этих методов не позволяет добиться успеха, можно использовать вазоактивные средства, вводимые различными способами (Montorsi et al., 2002): перорально, буккально, трансдермально, интрауретрально, интракавернозно, подкожно, трансректально.

Наиболее распространенными являются пероральное и интракавернозное введение.

Препараты, вводимые интракавернозно, и их действие:

• папаверин (неспецифическое ингибирование ФДЭ5-Ca антагонистов);
• простагландин (активация аденилциклазы, ингибирование высвобождения норадреналина);
• фентоламин (используется в комплексе с другими препаратами; неспецифическая блокада α-рецепторов);
• феноксибензамин (связывание α₁+ α₂-рецепторов);
• вазоактивный интестинальный полипептид (активация аденилциклазы) и др.

Однако большинство больных испытывают значительный дискомфорт и болезненные ощущения при инъекциях. Поэтому 74% пациентов в качестве препаратов первого ряда выбирают пероральные.

К лекарственным средствам разных групп, применяемым при ЭД, относят адреноблокаторы (йохимбин, фентоламин), антагонисты рецепторов допамина (апоморфин), блокаторы поглощения серотонина (тразодон), нейролептики (сонапакс), андрогены (тестостерон, андриол, местеролон (провирон)), адаптогены (пантокрин, элеутерококк), периферические вазоактивные препараты (нитромазь), доноры NO (L-аргинин), фитопрепараты (гербион урологические капли, копривит, лаверон, милона 11, пермиксон, простамол уно, простанорм) и др. В целом эффективность лекарственных средств разных групп не превышает 30% и оказывается ненамного выше, чем при использовании плацебо (I. Iribarren et al., 1999).

Лекарственные средства, предназначенные для приема внутрь, могут оказывать центральное и периферическое действие. К препаратам центрального действия относятся агонист допаминергических рецепторов апоморфин, тестостерон и селективный блокатор α₂-адренорецепторов йохимбин. Последний является агонистом центральных адренергических рецепторов и блокатором периферических α₂-адренорецепторов (Hatzichristou, 2001). В ходе контролируемых исследований установлено, что по эффективности он существенно не отличался от плацебо. Возможные побочные эффекты: повышение артериального давления (АД), тревога, учащенное мочеиспускание (S.Tam et al., 2001). В связи с этим в рекомендациях Американской урологической ассоциации по лечению органической ЭД указано, что йохимбин недостаточно эффективен (Montague et al., 1996).

Название «апоморфин» происходит от названия препарата морфина (от греч. apo – «от»). Однако молекула апоморфина структурно и, что наиболее важно, химически отличается от молекулы наркотического препарата. Поэтому апоморфин не является опиатом и не обладает никаким наркотическим действием. Эффект апоморфина, агониста допамина, обусловлен стимуляцией центральных допаминергических рецепторов (в основном D2 и, в меньшей степени, D1) в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и стволе мозга, которая обеспечивает активацию эректильных механизмов (включая NO и окситоцин), приводящих посредством периферического вазодилатирующего эффекта к развитию эрекции (Hatzichristou, 2001). В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании (Dula et al., 2001) развитие эрекции, достаточной для полового акта, было отмечено у 46,9% больных ЭД, получавших сублингвально апоморфин (исходно она наблюдалась у 21,9% больных). В группе плацебо частота адекватных эрекций составила 32,3%. Увеличение ее на 14,6% в основной группе нельзя расценивать как приемлемый результат лечения. В пользу этого свидетельствует и низкая доля препаратов апоморфина на рынке средств для лечения ЭД, которая в Европе составляет менее 5% (IMS, апрель 2002).

Препараты периферического действия включают простагландины Е₁, фентоламин, а также ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа.

Фентоламин для перорального применения (вазомакс) был предложен в качестве терапевтического средства для улучшения естественного эректильного ответа на сексуальную стимуляцию у пациентов с умеренно выраженной эректильной дисфункцией. Фентоламин — неселективный ингибитор постсинаптических α-адренорецепторов гладкомышечных структур кавернозных тел. Данные исследования (Padma-Nathan et al., 2002), в котором приняли участие более 2 тыс. пациентов с эректильной дисфункцией, показали, что 51% пациентов, применявших фентоламин в дозировке 40 мг, и 38% больных, принимавших по 80 мг/сут, отметили существенное улучшение качества эрекции. Таким образом, на момент окончания терапии 87% всех пациентов отметили улучшение эректильной функции. По данным других авторов, пероральная терапия фентоламином оказалась эффективной в 42— 69% случаев (A. Zorgniotti, 1994). Интересен тот факт, что прием фентоламина мезилата длительным курсом не оказывает существенного влияния на другие составляющие копулятивного цикла: либидо, оргазм, эякуляцию.

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина антидепрессант тразодон (азона, триттико) также улучшает эректильную функцию за счет прямого α₁-адреноблокирующего действия; не случайно среди побочных действий препарата описан приапизм. R. Lance et al. (1995) сообщили об улучшении эрекции у 78% пациентов моложе 60 лет, однако другие авторы не выявили значимого влияния тразодона на эректильную функцию по сравнению с плацебо (R. Costabile et al., 1999; RLance et al., 1995).

Ингибиторы ФДЭ – силденафил (виагра), варденафил (левитра) и тадалафил (сиалис) — являются селективными конкурентными ингибиторами ФДЭ5 — фермента, который разрушает цГМФ в различных тканях. Последний представляет собой вторичный меди-атор NO (Bolell et al., 1996). Препараты этой группы усиливают расслабляющее действие NO на гладкие мышцы и проявляют активность только при активации синтеза цГМФ (за счет NO) (Ballard et al., 1998; Jeremy et al., 1997). При сексуальной стимуляции происходит высвобождение NO в нервах кавернозного тела, эндотелии сосудов и гладкомышечных клетках, что приводит к расширению сосудов полового члена и кавернозного тела и наступлению эрекции (Burnett, 1997). Препятствуя разрушению цГМФ, ингибиторы ФДЭ5 усили-вают сосудорасширяющий эффект NO и восстанавливают эрекцию у больных ЭД. В настоящее время известны 11 групп изоферментов ФДЭ (ФДЭ1-11), которые, в свою очередь, разделяют на 21 подгруппу и примерно 53 варианта.

Изоферменты ФДЭ участвуют в осуществлении различных функций организма (Francis et al., 2001; Osteloh, 2001), в частности:

• ФДЭ-1 (гладкомышечные волокна сосудов, мозг, сердце, легкие) — вазодилятация и тахикардия;
• ФДЭ-5 (гладкомышечные волокна кавернозных тел полового члена и сосудов, легкие, тромбоциты, ЖКТ) — вазодилятация, гипоаггрегация тромбоцитов;
• ФДЭ-6 (сетчатка глаза) — изменение цветового восприятия;
• ФДЭ-11 (яички, сердце, скелетные мышцы, простата, печень, почки) — возможное влияние на сперматогенез и сердце.

Результаты проведенных исследований подтвердили эффективность всех трех ингибиторов ФДЭ5 (в эквипотентных дозировках левитра и сиалис по эффективности примерно сопоставимы с виагрой). Прямые сравнительные исследования их не проводились. Сравнивать эффективность этих препаратов на основании данных различных (напрямую не сопоставимых) исследований затруднительно, учитывая различия в критериях эффективности и отборе больных. Например, из некоторых исследований варденафила и тадалафила исключали пациентов, не отвечавших на силденафил (Porst et al., 2001; Brock et al., 2001; Brock et al., 2002), что делает невозможным сравнение количества ответивших на лечение.

Известно, что, в силу своего влияния на NO/цГМФ, эти препараты потенциируют вазодилатирующий эффект и антикоагулянтное действие нитратов и донаторов NO (Angulo et al., 2001; Bischoff et al., 2001). Например, варденафил (левитра) оказывает слабое гипотензивное действие и снижает АД максимум на 5–10 мм рт. ст. (Sache and Rohde, 2000), а также увеличивает частоту сердечных сокращений при применении в дозе 40 мг (Sachse and Rohde, 2000). По этим причинам ингибиторы ФДЭ5 не следует назначать при выраженной артериальной (в том числе ортостатической) гипотонии. Лечение пожилых пациентов ингибиторами ФДЭ5 необходимо начинать с малых доз вследствие повышения у этих больных максимальных концентраций препарата в плазме и длительности периода полувыведения (Porst et al., 2001).

Наряду с ингибиторами ФДЭ5 при лечении органической и психогенной ЭД в последние годы широко применяются аффинно очищенные антитела к эндотелиальной NО-синтазе (eNOS) в сверхмалых дозах — препарат импаза. Препарат отличается хорошей переносимостью, безопасностью и отсутствием побочных эффектов и существенно превосходит плацебо: эффективен у 60 — 85% пациентов, повышает интегральные по-казатели международного индекса эректильной функции («эректильная функция», «удовлетворенность половым актом», «оргазм», «либидо», «общая удовлетворенность») до 72 — 78%.

Для лечения ЭД применяется также множество средств природного происхождения, таких как, например, тентекс форте, лаверон, эректин, тесталамин. Интерес к методам так называемой биологической медицины во всем мире велик. Это обусловлено тем, что данные препараты имеют значительно меньше побочных эффектов по сравнению с химиопрепаратами, не вызывают привыкания и синдрома отмены. Многие из них не являются лекарствами, а относятся к биологически активным добавкам.

Проблема диагностики и лечения ЭД сложна и многогранна. По мере проведения научных исследований и накопления практического опыта лечения сексуальных нарушений у мужчин вскрываются все новые, неизвестные ранее этиологические, патогенетические, патофизиологические и другие факторы, что, в свою очередь, ставит перед исследователями новые вопросы. Возможно, XXI век пройдет под знаком окончательного решения этой проблемы. n

Литература

1. Andersson K.E., Wagner G. Physiology of erection. Physiol Rev 75, 1995; 191–236.
2. Andersson K. E. Pharmacology of penile erection. Pharmacol Rev 2001. — Vol. 53:417–450.
3. Braun et al. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the «Cologne Male Survey», Int J Impot Res 12(6): 305-31J, 2000.
4. Laumann E. O., Paik A., Rosen R. C. The epidemiology of erectile dysfunction: results from the National Health and Social Life Survey. Int J ImpotRes 1999; 11 (Suppl.l): S. 60–64.
5. Mc Kinsey A. C., Pomeroy W., Martin C. et al. Sexual Behaviour in the Human Male (Philadelphia, WB Saunders), 1948.
6. Rosen R. C., Riley A., Wagner G. et al. The International Index of Erectile Function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997; 49(6): 822–30.
7. Петров С. Б., Лоран О. Б., Велиев Е. И. Современные аспекты лечения эректильной дисфункции. Consilium medicum. — 2003. — № 2.— С. 3–6.
8. Rosen R. C. et al. Int J Impot Res., 1999; 11:319–326.
9. Rosen R. C. et al.: Urology, 1997;49:822–830.
10. Эпштейн, Штарк, Воробьева, 1998.
11. Петров В. И., Дыгай А. М., Мартюшев А. В., Сергеева С. А., Эпштейн О. И. Новый российский пре-парат для лечения эректильной дисфункции. Ма-териалы Медико-фармацевтического форума. — М., 2002. — С. 86–87.
12. Smolenov I. V., Dygai A. M., Epshtein O. I. et al.: Ultralow doses of antibodies to endothelial NOS are effective in erectile dysfunction. Pharmacologist. – Vol. 44, № 2 (Suppl. 1). — 2002. — A 167.

А. А. Камалов, доктор медицинских наук, профессор
С. Д. Дорофеев, кандидат медицинских наук
Е. А. Ефремов
НИИ урологии, Москва