ФАРМАКОТЕРАПИЯ ОСТЕОАРТРОЗА

Остеоартроз (по международной классификации — остеоартрит) (ОА) — самое частое заболевание суставов, клинические проявления которого отмечаются почти у 20% населения земного шара — является одной из основных причин временной нетрудоспособности и инвалидности, уступая только ишемической болезни сердца.

В современной ревматологии остеоартрит рассматривается как «гетерогенная группа заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящим к полной потере хряща и повреждению субхондральной кости, синовиальной оболочки, внутрисуставных связок, суставной капсулы и периартикулярных мышц» [2, 3, 4].

Сложность патогенеза ОА обусловлена особым строением хрящевой ткани, важнейшая функция которой заключается в адаптации сустава к механической нагрузке и обеспечении движения. Гиалиновый суставной хрящ состоит из соединительно-тканного матрикса и клеточных элементов — хондроцитов, которым отводится ключевая роль в поддержании равновесия между синтетическими (анаболическими) и деструктивными (катаболическими) процессами [5]. При возникновении ОА преобладают катаболические процессы [6]. Значительную роль при этом играют провоспалительные цитокины, прежде всего интерлейкин-1 (ИЛ-1), под действием которого хондроциты продуцируют протеолитические ферменты (матриксные металлопротеиназы), вызывающие дегенерацию коллагена и протеогликанов. При ОА происходит гиперпродукция хондроцитами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) — фермента, индуцирующего синтез простагландинов, принимающих участие в развитии воспаления и индуцибельной формы синтетазы оксида азота (фермент, который регулирует образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ и вызывающего апоптоз хондроцитов) [7]. О важной роли воспаления в развитии ОА свидетельствуют: наличие гиперплазии и мононуклеарной инфильтрации синовиальной оболочки, неотличимой от таковой при ревматоидном артрите; увеличение экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-kB, регулирующего синтез провоспалительных медиаторов; определенная связь между стойким повышением уровня С-реактивного белка (СРБ) и прогрессированием ОА [8]. Выделение особого типа «воспалительного» ОА [9], для которого характерны стойкая утренняя скованность, стойкий синовит (нередко с выпотом в полость сустава), хроническая (в том числе ночная) боль умеренной и даже выраженной интенсивности свидетельствует о необходимости проведения адекватной антивоспалительной терапии.

Лечение ОА в конечном итоге может рассматриваться как противовоспалительное, несмотря на то что противовоспалительный эффект различных лекарственных средств реализуется неодинаковыми механизмами.

Эффект лечения ОА в значительной мере зависит от того, на какой стадии болезни начата терапия. В условиях клинической практики врачу следует учитывать, что основными клиническими симптомами ОА являются: боли в суставах, возникающие при физической нагрузке и исчезающие в покое (при прогрессировании ОА боль может принимать постоянный характер); утренняя скованность («чувство геля») до 30 мин; ощущение нестабильности суставов; затруднение при выполнении обычных движений; крепитация и пальпаторная болезненность в местах прикрепления сухожилий; «тугоподвижность» суставов.

Рентгенологическая диагностика ОА основана на выявлении основных признаков, прежде всего сужения суставной щели, а также остеофитоза, субхондрального склероза и субхондральных кист. Кроме того, для получения более точной информации о состоянии всех структур сустава, особенно при отсутствии характерных рентгенологических признаков, в последние годы применяется артросонография и магниторезонансная томография, а также артроскопия суставов (прежде всего коленных).

Спектр препаратов, используемых для лечения ОА, достаточно разнообразен, однако наиболее широко врачами используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Механизм действия НПВП заключается в том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты препаратов данной группы зависят от ингибиции ЦОГ-2, а развитие побочных реакций определяется подавлением ЦОГ-1 — изоформ ЦОГ, регулирующих провоспалительные и цитопротективные простагландины [10]. Данное положение послужило основой для разработки нового класса НПВП, так называемых селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нимесил, немулид, апонил, целебрекс), позволяющих диссоциировать понятие эффективности и безопасности при избирательном подавлении ЦОГ-2.

В последние годы получены новые факты о роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в норме и патологии, а также о ЦОГ-независимых механизмах эффективности действия НПВП: ингибиция провоспалительных цитокинов; образования супероксидных радикалов оксида азота, фосфолипазы С; фактора транскрипции NF-kB, участвующего в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, что служит дополнительным (пока на уровне эксперимента) обоснованием применения НПВП при ОА [11, 12, 13].

Обосновано предположение, что препараты со «сбалансированной» ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ-2 (так называемые коксибы), поскольку имеются данные, что в развитии воспаления и боли участвует не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, и установлена физиологическая роль ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов в заживлении язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, овуляции, образовании простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия (снижение антитромботического эффекта) [14].

Углубление знаний и накопление клинических данных о механизмах действия НПВП позволили сформировать рабочую классификацию [15] и разделить все существующие НПВП на четыре группы:

• селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);
• неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП);
• преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид);
• специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб).

Данная классификация должна учитываться при назначении НПВП пациентам с ОА, поскольку основной целью терапии являются достижение максимального лечебного эффекта и минимизация частоты и тяжести побочных реакций (ПР), т. е. безопасность лечения, так как хронический характер боли вынуждает пациентов принимать НПВП по существу непрерывно на протяжении всей жизни. Однако и кратковременный прием НПВП (даже в низких дозах) может приводить к развитию побочных реакций, угрожающих здоровью и жизни больных ОА. Проблема безопасности применения НПВП особенно актуальна для пациентов с ОА, которые часто страдают другими болезнями (у 50% больных ОА отмечается, в частности, артериальная гипертензия) и вынуждены принимать различные лекарственные препараты. Необходимо знать, что большинство НПВП обладают способностью повышать артериальное давление и нивелировать эффективность гипотензивной терапии, а также усугублять (или выявлять) застойную сердечную недостаточность. Следует учесть, что совместный прием НПВП и малых кардиопротективных доз ацетилсалициловой кислоты, с одной стороны, увеличивает риск развития гастропатий, с другой — является необходимым у лиц с поражением сердечно-сосудистой системы (антитромботический эффект) [16, 17]. Поэтому применение НПВП при ОА является сложной и неоднозначной проблемой. При выборе НПВП для лечения больных ОА следует учитывать [15] факторы риска возникновения побочных реакций (пожилой возраст, наличие «язвенного» анамнеза, наличие сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, прием непрямых антикоагулянтов и низких доз аспирина), селективность препаратов в отношении ЦОГ-2, совместимость с другими лекарственными средствами (см.

табл.) и возможное негативное влияние на хрящ. Единого мнения о воздействии НПВП на гиалиновый хрящ нет. По последним обобщенным данным [18], в исследованиях in vitro индометацин и салицилат натрия подавляют синтез компонентов матрикса хряща, а мелоксикам и нимесулид увеличивают синтез компонентов матрикса хряща и предотвращают апоптоз хондроцитов. В клинических исследованиях отрицательное влияние на течение ОА подтверждено только для индометацина, в связи с чем он не показан для терапии данного заболевания. Наибольшими негативными свойствами из «стандартных» НПВП обладает пироксикам, в связи с чем его применение следует максимально ограничить при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов риска ПР. Очень высок риск возникновения тяжелых гастроэнтерологических осложнений у кеторолака триметамина [19], поэтому его применение для уменьшения «хронической» боли нежелательно.

При выборе «стандартных» НПВП следует отдавать предпочтение препаратам короткого действия (быстрое всасывание и быстрая элиминация), к которым относятся ибупрофен (ибупрофен, долгит, нурофен — средняя доза 1600 мг в день) и кетопрофен (кетопрофен, кетонол, флексен — 100–200 мг/сут). Следует отметить, что общая частота ПР при приеме кетопрофена не зависит от возраста [20], и при парентеральном введении достигается высокая анальгетическая активность. До настоящего времени не только не потерян интерес к диклофенаку (диклоран, диклофен — 75–150 мг в день), но он считается современным мировым стандартом лечения и препаратом сравнения при проведении сравнительных клинических исследований при ОА. Определенная роль отводится в терапии ОА препарату лорноксикам, обладающему (наряду с кетопрофеном) центральным анальгетическим действием, приводящему к быстрому обезболивающему эффекту при относительно низкой токсичности. Эффективная лечебная доза лорноксикама (4–16 мг в день) примерно сопоставима с 100–150 мг диклофенака и 1000 мг напроксена [21]. Данные по гастроэнтерологической и общей безопасности лорноксикама пока ограничены специальными эндоскопическими исследованиями на здоровых добровольцах и метаанализом результатов клинических исследований [21], из которых следует, что частота гастроэнтерологических побочных эффектов сопоставима с другими «стандартными» НПВП и не зависит от возраста больных.

У пожилых пациентов с ОА с факторами риска возникновения ПР, а также у лиц с сопутствующей патологией, препаратами выбора, несомненно, являются ингибиторы ЦОГ-2, которые в настоящее время рекомендованы Американской коллегией ревматологов в качестве препаратов «первой линии» для лечения ОА крупных суставов [23].

К препаратам данной группы относятся нимесил (нимесулид), применяемый в суточной дозе 200 мг и проявляющий анальгетическую и антивоспалительную активность, сопоставимую с диклофенаком и пироксикамом. По спектру и частоте ПР (особенно у лиц старше 65 лет при наличии артериальной гипертензии и сердечной недостаточности) препарат близок к группе так называемых коксибов [22]. Из ряда коксибов в клиническую практику первым был внедрен целекоксиб (в суточной дозе 100–200 мг), обладающий лучшим гастроэнтерологическим профилем переносимости по сравнению с ибупрофеном и диклофенаком, а также низкой частотой печеночных и почечных ПР [24]. Для снижения риска тромботических осложнений, как следует из опубликованных исследований [9], пациентам с факторами риска целекоксиб следует сочетать с низкими дозами аспирина.

Наиболее широко и разносторонне изученным является первый селективный ингибитор ЦОГ-2 — мелоксикам (мовалис, мелокс). По анальгетической и антивоспалительной активности мелоксикам в дозе 7,5–15 мг при ОА сопоставим с пироксикамом, напроксеном и диклофенаком. Мелоксикам, как свидетельствуют результаты опубликованного метаанализа, обладает в высшей степени благоприятным соотношением эффективности и безопасности, не приводя к увеличению гастроэнтерологических (в том числе тяжелых) осложнений. Существенно, что при его назначении не возрастает частота развития артериальной гипертензии, тромбоэмболических осложнений (инфарктов и инсультов), застойной сердечной недостаточности у лиц, имеющих факторы риска возникновения подобных осложнений [25, 26].

Дозу любых НПВП следует увеличивать постепенно, оценивать эффективность в течение 10–14 дней, и при отсутствии лечебного действия менять препарат. Противопоказано одновременное назначение двух НПВП, поскольку резко возрастает риск возникновения ПР. Следует помнить, что частота и характер ПР не зависят от пути введения НПВП, в связи с чем назначение препарата парентерально или ректально не предотвращает осложнений [27].

Использование НПВП местно в форме мазей, кремов и гелей (финалгон, финалгель, диклобене, диклоран плюс, немулид гель и др.) может оказаться полезным при изолированном поражении суставов при ОА в целях уменьшения дозы системно применяемых НПВП, но и в этом случае следует строго придерживаться назначения во избежание нежелательных явлений [28].

При непереносимости НПВП для купирования боли могут быть использованы трамадола гидрохлорид (трамадол, трамал, залдиар), синтетический анальгетик центрального действия, в дозе 50–100 мг каждые 6 ч, но не более 300 мг/сут и парацетамол (ацетаминофен, панадол, аффералган) в дозе не более 4 г/сут. Последний показан больным с умеренно выраженными болями, возникающими периодически и при отсутствии симптомов воспаления. Однако следует учитывать, что при назначении парацетамола также возможно появление нефро- и гепатотоксических реакций и удлинение периода полужизни непрямых антикоагулянтов [29].

Кроме того, с целью подавления при ОА воспаления коленных суставов с синовитом возможно разовое (не более 3 раз в год) назначение кортикостероидов внутрисуставно (при отсутствии противопоказаний).

При стойком и выраженном болевом синдроме в отсутствии признаков синовита показано введение в коленные суставы (3–5 инъекций) препаратов гиалуроновой кислоты (синвиск, остенил). Подкожное или периартикулярное введение гиалуроновой кислоты неэффективно и небезопасно, так как увеличивает риск местных побочных реакций.

Особую группу препаратов, способных замедлить прогрессирование ОА, представляют дона, структум, хондро. Препараты обладают очень хорошей переносимостью, возможно курсовое лечение, так как действие сохраняется в течение нескольких месяцев.

Таким образом, можно утверждать, что в лечении ОА существуют различные направления, основанные на современных представлениях о патогенезе данного заболевания.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

---

В. А. Насонова, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
Е. С. Цветкова, кандидат медицинских наук
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва