Современные представления о лечении сердечной недостаточности у детей

Согласно современным представлениям, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — это сложный клинический процесс, вызванный различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, приводящими к систолической и/или диастолической дисфункции миокарда желудочков. Он проявляется нарушениями как гемодинамики, так и нарушениями нейроэндокринной регуляции [2, 7]. ХСН является одной из основных причин инвалидизации и смертности в детском возрасте. Причиной ХСН у детей могут являться практически все органические заболевания сердца [6, 10].

В зависимости от ведущего патофизиологического механизма развития сердечной недостаточности (СН) при конкретном заболевании сердца целесообразно выделять следующие варианты этого синдрома: миокардиальный, циркуляторный (перегрузка давлением и/или объемом) и связанный с нарушением диастолического расслабления левого желудочка [13, 23].

Миокардиальная СН может носить первичный и вторичный характер. Первичная миокардиальная недостаточность возникает на фоне первичного поражения миокарда при миокардитах и дилатационной кардиомиопатии. Вторичная миокардиальная недостаточность связана с поражением миокарда на фоне гипо-или гипертиреоза, диффузных заболеваний соединительной ткани.

Перегрузка сердечной мышцы давлением, объемом или комбинированная наиболее часто является результатом врожденных или приобретенных пороков сердца. Перегрузка сердечной мышцы давлением возникает на фоне клапанных стенозов аорты или легочной артерии, стенозов митрального и трикуспидального клапанов, артериальной или легочной гипертензии. Перегрузка объемом связана с недостаточностью клапанов, наличием внутрисердечных шунтов. Комбинированная перегрузка связана со сложными врожденными пороками сердца.

Нарушение диастолического наполнения желудочков в большинстве случаев обусловлено такими патологическими состояниями, как гипертрофическая или рестриктивная кардиомиопатия, констриктивный перикардит.

В основу лечения ХСН положены представления о моделях развития сердечной недостаточности. За последние 50 лет существенную трансформацию претерпели взгляды на патогенетические механизмы реализации ХСН. Эволюция представлений о моделях развития ХСН четко отражалась на подходах к лечению этого синдрома. Существуют три основные модели развития сердечной недостаточности: кардиоренальная, кардиоциркуляторная и нейрогуморальная [13, 23].

Кардиоренальная модель развития ХСН является наиболее древней: она была предложена более 200 лет тому назад. Эта концепция активно развивалась в 40–60-е гг. XX в. Согласно этой модели, формирование отечного синдрома рассматривалось как одно из основных проявлений сердечной недостаточности. Возникновение отечного синдрома связывалось с неспособностью сердца адекватно перекачивать кровь в артерии, приводящей к уменьшению почечного кровотока и сокращению экскреции натрия и воды. Эти изменения сочетались с неспособностью сердца перекачивать кровь из периферических вен, что повышало уровень венозного давления, ухудшало венозный возврат крови от почек, почечную микроциркуляцию и в конечном счете функцию почек в целом. Данная концепция патогенеза ХСН давала веское обоснование для лечения больных сердечными гликозидами и мочегонными препаратами.

Кардиоциркуляторная модель развития ХСН была предложена в 60–80-е гг. ХХ в. Согласно этой теории, снижение сократительной способности сердца приводит к гемодинамическим нарушениям в виде стойкой констрикции периферических артерий и вен с последующим повышением пред- и постнагрузки, что способствует дальнейшему ухудшению функции сердца, развитию его гипертрофии и дилатации и уменьшению периферического кровотока в различных органах и тканях. Доказательство значения нарушения гемодинамики как основы развития сердечной недостаточности послужило основанием для широкого внедрения в клиническую практику тех лет периферических вазодилататоров и негликозидных инотропных препаратов.

Наиболее современную теорию возникновения ХСН представляет нейрогормональная модель, получившая наибольшее развитие в 80–90-е гг. ХХ в. Было доказано, что в реализации компенсаторных гемодинамических механизмов, функционирующих при сердечной недостаточности, ведущая роль принадлежит гиперактивации локальных или тканевых нейрогормонов. В основном это симпатикоадреналовая система (САС) и ее эффекторы — адреналин и норадреналин и ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) и ее эффекторы — ангиотензин II (А II) и альдостерон, а также противодействующая им система натриуретического фактора [11, 28]. Авторы данной концепции смогли преодолеть и объяснить противоречия и недостатки, имевшиеся у кардиоренальной и кардиоциркуляторной моделей ХСН, послуживших, в свою очередь, толчком для создания различных нейрогормональных модуляторов, способных благоприятно влиять на гемодинамические параметры и симптомы ХСН и, что еще более важно, реально снижать смертность в этой тяжелой категории больных. С 1980-х гг. для лечения сердечной недостаточности начали широко применяться ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), а с 1990-х гг. в клиническую практику вошли β-адреноблокаторы [11, 16, 28].

Достижениями последнего времени, несомненно, следует считать установление значения иммунных механизмов в генезе СН. Была предложена цитокиновая модель развития СН, согласно которой гемодинамическая перестройка и гипоксия, являющиеся важными звеньями патогенеза развития СН, индуцируют иммунологические изменения. При этом образуются провоспалительные цитокины: фактор некроза опухоли-a, интерлейкин 1, интерлейкин 6 [1]. В 1990 г. Levine показал, что фактор некроза опухоли-a является, с одной стороны, одним из маркеров, а с другой — одной из причин развития сердечной недостаточности. Было установлено, что повышенный уровень фактора некроза опухоли-a активирует РААС, ассоциируется с IV функциональным классом СН и является независимым предиктором неблагоприятного прогноза течения заболевания [12]. Существуют несколько гипотез, объясняющих возникновение избыточной продукции цитокинов. Это гипотезы миокардиальной и экстрамиокардиальной продукции цитокинов и гипотеза бактериальных эндотоксинов [1].

Гипотеза миокардиальной продукции цитокинов объясняет образование миокардиальных цитокинов с позиций гемодинамической перестройки в виде повышенного уровня конечно-диастолического давления в полости левого желудочка, что приводит к состоянию диастолического стресса. Согласно гипотезе экстрамиокардиальной продукции цитокинов, выработку цитокинов объясняют с позиций возникновения эндотелиальной дисфункции, нарушения эндотелийзависимой дилатации сосудов, тканевой гипоксии, увеличения уровня свободных радикалов вследствие повреждения миокарда и снижения сердечного выброса. Гипотеза бактериальной продукции цитокинов связывает избыточную продукцию цитокинов с явлениями венозного застоя в кишечнике, тканевой гипоксии, способствующих повышенной проницаемости стенки для бактерий эндотоксинов. Основой данных изменений являются повреждения миокарда и снижение сердечного выброса.

Роль провоспалительных цитокинов в развитии СН сложна и может быть объяснена несколькими механизмами.

К ним относятся отрицательное инотропное действие, развитие ремоделирования сердца в виде разрушения коллагенного матрикса, возникновения дилатации желудочков, гипертрофии кардиомиоциитов, усиления явлений апоптоза, нарушения эндотелийзависимой релаксации артерий [12].

Цитокиновая модель развития сердечной недостаточности тесно связана с теорией эндотелиальной дисфункции.

В настоящее время генез развития сердечной недостаточности объясняют не только повреждением миокарда, но и повреждением эндотелия сосудистой стенки. Важной функцией эндотелия является локальный (независимый) механизм регуляции сосудистого тонуса. Причинами развития эндотелиальной дисфункции являются гемодинамическая перегрузка проводящих артерий, гиперактивация РААС и САС, нарушение рецепторного аппарата эндотелия, нарушение образования или блокада действия систем брадикинина, оксида азота и эндотелиального фактора релаксации. В качестве маркеров эндотелиальной дисфункции выступают снижение эндотелийзависимой вазодилатации, увеличение десквамированных эндотелициитов, повышение уровня эндотелиина-1, повышение эндотелиального ангиотензинпревращающего фермента, ослабление влияния брадикинина, подавление экспрессии/инактивации NO синтетазы [3, 4].

Основными целями лечения СН являются снижение нагрузки на поврежденное или гемодинамически перегруженное сердце, повышение сократительных свойств миокарда, устранение гипергидратации и отеков, предотвращение тяжелых нарушений водно-электролитного и кислотно-основного равновесия, устранение нейрогормональных сдвигов, задержка прогрессирования гипопротеинемии, профилактика тромбоэмболии. Критериями эффективности лечения СН могут считаться увеличение продолжительности жизни, уменьшение смертности, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение качества жизни, уменьшение нейрогуморальных сдвигов, замедление прогрессирования сердечной недостаточности, уменьшение выраженности клинических проявлений [15,17].

К основным лекарственным препаратам, применяемым для лечения ХСН во всем мире, эффект которых доказан в ходе многоцентровых рандомизированных международных исследований, относятся ИАПФ, диуретики, β-адреноблокаторы, сердечные гликозиды [13, 15, 20]. В настоящее время для лечения СН у детей делаются попытки использовать те же группы препаратов, которые назначаются взрослым для медикаментозного лечения этого синдрома [5, 6]. Однако применение многих препаратов для лечения СН у детей и подростков осложнено из-за недостаточной научной базы данных, касающейся применения современных лекарственных средств. В частности, рекомендации со стороны производителей лекарств по применению многих препаратов в детском и подростковом возрасте отсутствуют. Существенно затрудняет лечение СН у детей и отсутствие четких возрастных формулярных рекомендаций.

Следует выделять два основных подхода к фармакологическому лечению СН — это лечение декомпенсированной СН и стабильной формы ХСН. Цели при терапии этих двух форм заболевания различны. Лечение декомпенсированной СН проводится для достижения клинической стабилизации пациента, восстановления перфузии в жизненно важных органах (сердце, головной мозг, печень, почки), нормализации уровня системного артериального давления, подготовки пациента к переходу на длительную терапию хронической сердечной недостаточности. Целью же лечения пациента со стабильной ХСН являются увеличение продолжительности жизни и минимизация выраженности клинических симптомов. Диуретики, вазодилататоры и позитивные инотропные препараты используются в двух случаях, в то же время нейрогормональные препараты (ИАПФ и β-адреноблокаторы), ингибиторы цитокинов назначаются именно для увеличения продолжительности жизни [1, 15].

Диуретики занимают одно из важных мест в лечении СН у детей: они уменьшают пред- и постнагрузку на сердце, устраняют застойные явления во внутренних органах и периферические отеки. Их эффективность зависит от того, на какой отдел нефрона они воздействуют.

Петлевые диуретики (фуросемид, лазикс, фуросемид-ратиофарм, фуросемид-тева, урегит) являются наиболее мощными препаратами этой группы, так как они действуют на всем протяжении петли Генле, в которой происходит основная реабсорбция натрия. Наиболее часто в детской практике используется фуросемид. Препарат обязательно применяется при лечении декомпенсированной СН, соответствующей НК IIБ согласно классификации Н. Д. Стражеско, В. Х. Василенко. Фуросемид вызывает быстрый мощный, но непродолжительный диуретический эффект. Действие препарата начинается через 1 ч и продолжается 4–6 ч, назначается он из расчета 2 мг/кг массы тела. Формой для внутривенного применения препарата является лазикс, выпускаемый в ампулах по 2 мл 1% раствора, доза рассчитывается как 1 мг/кг массы, эффект наступает через 10–15 мин и продолжается от 2 до 3 ч. Следует учитывать и тот факт, что препарат обладает достаточно выраженным синдромом отмены. При сопутствующей почечной недостаточности доза фуросемида увеличивается до 5 мг/кг. К побочным действиям препарата относятся гипокалиемия, гиперурикемия, гипергликемия, гиперхлоремический алкалоз. В связи с чем при назначении фуросемида рекомендуется диета, богатая калием, и/или препараты, содержащие калий (панангин). Хорошо зарекомендовала себя комбинация фуросемида с калийсберегающими мочегонными препаратами, а именно верошпироном, веро-спиронолактоном.

Этакриновая кислота (урегид) назначается в тех же случаях, что и фуросемид, особенно при длительном применении фуросемида и развитии рефрактерности к препарату. Доза 1–2 мг/кг назначается 1 раз утром (1 таблетка содержит 50 или 100 мг). Следует подчеркнуть, что из-за побочного действия препарата на желудочно-кишечный тракт этакриновая кислота хуже переносится детьми.

Менее выражен эффект тиазидовых диуретиков, оказывающих свое действие лишь в кортикальном сегменте петли Генле. Следует иметь в виду, что эти препараты неэффективны при почечной недостаточности. Гидрохлотиазид (гипотиазид, капозид, барофан зидрекс, веро-триамтезид, ко-диован, трирезид К, энап Н, энап НЛ) может применяться при IIА стадии СН изолированно или в сочетании со спиронолактоном. Начинают с дозы 12,5–25 мг 1–2 раза в день, максимальная доза 1 мг/кг, поддерживающая доза составляет 12,5 мг/сут однократно. Эффект наступает через 1–2 ч и продолжается 6–12 ч. К побочным действиям относятся электролитный дисбаланс в виде гипокалиемии, гипонатриемии, гипокальциемии, гипомагниемии, уменьшение минутного объема кровообращения, метаболический алкалоз. Также возникают метаболические изменения: гипергликемия, гиперурикемия, повышение холестерина липопротеидов низкой плотности (атерогенная фракция), возможны аллергические реакции. Для коррекции гипокалиемии назначается диета, богатая калием, и/или препараты, содержащие калий (панангин).

Наиболее часто в детской практике применяется комбинация гидрохлортиазида с калийсберегающим мочегонным препаратом триамтереном в виде триампура (апо-триазид, веро-триамтезид, триам-ко). Препарат назначается для детей до 6 лет из расчета 1/2 таблетки 2 раза в день, старше 10 лет — 1 таблетка 2 раза в день.

Калийсберегающие диуретики (верошпирон, веро-спиронолактон, триамтерен, триампур, апо-треазид, веро-триамтезид, триам-ко) обладают слабой диуретической активностью, однако, в отличие от других диуретиков, задерживают калий в организме, их эффективность повышается при вторичном гиперальдостеронизме. Спиронолактон (верошпирон) является конкурентным антагонистом альдостероновых рецепторов, располагающихся в миокарде, артериальной стенке, почках. Блокируя эти рецепторы, спиронолактон предотвращает задержку натрия и воды и тем самым предупреждает развитие отеков, а также повышенную экскрецию калия и магния, таким образом проводится профилактика возникновения аритмий. Диуретический эффект спиронолактона прямо пропорционален уровню альдостерона в плазме крови [13]. Следует подчеркнуть, что альдостерон способствует развитию кардиосклероза, усиливая отложения коллагена в миокарде и сосудистой стенке. Основной особенностью препарата является нейрогормональная модуляция активированной РААС. При лечении ХСН его назначают в комбинации с фуросемидом или гидрохлортиазидом после того, как диуретический эффект более активных тиазидовых и петлевых диуретиков через 1–2 нед терапии ослабевает. Препарат целесообразно принимать в утренние часы, во время максимального циркадного подъема уровня альдостерона.

Ранее спиронолактон назначали из расчета 2–3 мг/кг массы тела. Однако исследования последних лет показали недопустимость комбинации высоких доз препарата (3 мг/ кг массы) с ингибиторами АПФ. В то же время было продемонстрировано, что низкие дозы спиронолактона (0,5–1 мг/кг массы) обладают модуляцией нейрогормонального профиля. Применение малых доз спиронолактона в комбинации с ингибиторами АПФ предотвращает или уменьшает развитие фиброза и ремоделирования сердца [11, 13]. Побочными эффектами калийсберегающих диуретиков являются электролитный дисбаланс в виде гиперкалиемии, гипонатриемии, ацидоза, скелетно-мышечные нарушения (крампи, слабость), кожные аллергические реакции, гирсутизм, гинекомастия. Противопоказанием к назначению препарата является хроническая почечная недостаточность.

Действие инотропных препаратов направлено на улучшение сократительной способности сердца. Выделяют две группы инотропных препаратов: сердечные гликозиды и негликозидные инотропные препараты. К последним относятся β₁-адреномиметики (добутамин, добутамин солвей, доксаминол, ксамотерол, бутопамин, преналтерол, тазолол), β₂-адреномиметики (пирбутерол), допаминергические средства (допамин, леводопа), ингибиторы фосфодиестеразы (амрион, милринон, эноксимон, адибендан) [18].

Препараты дигиталиса более 200 лет, после их первого применения английским врачом W. Whithering в 1785 г., занимали ведущее место в лечении СН. Длительное время сердечные гликозиды наряду с диуретиками были единственными средствами, использовавшимися для лечения СН. Только с конца 1980-х гг., когда стали очевидны новые аспекты патогенеза СН и в связи с этим были внедрены в широкую клиническую практику новые препараты для лечения ХСН, возникла активная дискуссия относительно целесообразности применения сердечных гликозидов в лечении СН. В ходе проспективных исследований у взрослых пациентов было показано, что назначение дигоксина практически не влияет на продолжительность жизни, увеличивает число госпитализаций, приводит к развитию таких серьезных осложнений, как нарушение сердечного ритма, инфаркт миокарда [30]. Вместе с тем дигоксин и до настоящего времени остается препаратом первой линии в лечении СН у детей.

Гемодинамическое действие дигоксина характеризуется повышением сердечного выброса, увеличением фракции выброса левого желудочка, снижением конечно-диастолического давления в полости левого желудочка, повышением толерантности к физической нагрузке, увеличением натриуреза. Нейрогуморальными эффектами препарата являются снижение уровня норадреналина плазмы, уменьшение активности периферической нервной системы, уменьшение активности РААС, снижение тонуса вагуса, нормализация активности артериальных барорецепторов.

Время введения и величина дозы насыщения зависят от состояния миокарда (выраженности кардиосклероза, вида аритмии), почек и печени (при олиго- и анурии сначала назначаются диуретики), электролитных нарушений (гипокалиемия предрасполагает к развитию аритмии, гиперкальциемия способствует побочным действиям сердечных гликозидов). Доза насыщения дигоксина вводится в течение 2–3 дней, кратность приема — 3 раза в сутки. Расчет дозы насыщения представлен в таблице 1. При достижении эффекта от лечения (уменьшение частоты сердечных сокращений и одышки, сокращение печени, положительный диурез) переходят на поддерживающую дозу дигоксина.

Факторы риска токсического воздействия дигоксина непременно следует учитывать при назначении препарата, отдавая предпочтение более низким дозировкам. К таким факторам относятся глубокое поражение миокарда, вовлечение в процесс коронарных сосудов, снижение диуреза, гипокалиемия, брадикардия, резкая гипертрофия миокарда, желудочковая экстрасистолия. Непереносимость сердечных гликозидов возникает при форсированной дигитализации, особенно в случае сниженного диуреза, гипогликемии, ацидоза, кардиосклероза. Следует помнить о симптомах токсического действия сердечных гликозидов, к которым относятся нарастание брадикардии, появление непароксизмальной тахикардии из атриовентрикулярного узла, экстрасистолии, удлинение атриовентрикулярного проведения, корытообразное смещение сегмента ST ниже изолинии, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (снижение аппетита, тошнота, рвота, жидкий стул), нарушения со стороны нервной системы (бессонница, головокружение).

Для лечения декомпенсированной СН при развитии острой левожелудочковой недостаточности, предотеке легких необходимо внутривенное капельное введение сердечных гликозидов короткого действия, а именно строфантина или коргликона. Препараты вводятся внутривенно медленно капельно; дозировка представлена в таблице 2.

Строфантин является представителем полярных (гидрофильных) сердечных гликозидов, малорастворим в липидах, плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Вводится медленно капельно на изотоническом растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы, объем вводимой жидкости не превышает 100 мл. Эффект строфантина проявляется через 5–10 мин, максимальное воздействие наблюдается через 25–30 мин, период полувыведения из плазмы крови составляет 23 ч. Выводится строфантин преимущественно через почки, в связи с чем при нарушении выделительной функции почек доза строфантина должна быть уменьшена.

Коргликон по механизму действия близок к строфантину, не уступает ему по быстроте действия, инактивируется в организме несколько медленнее, оказывая более продолжительный эффект. По сравнению со строфантином оказывает более выраженное вагусное действие. Вводится медленно капельно на изотоническом растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Объем вводимой жидкости не превышает 100 мл.

В детской практике при лечении декомпенсированной СН в критических случаях применяют короткие курсы внутривенного капельного введения добутамина и допамина, направленные на повышение контрактильности и перераспределение артериолярного кровотока. Длительное использование этих препаратов недопустимо из-за опасности развития ряда негативных явлений: увеличивается ишемия миокарда, развивается метаболическое истощение миокарда, индуцируется апоптоз кардиомиоцитов, возможно возникновение аритмий.

Добутамин — β₁-адреномиметик, оказывает положительное инотропное действие на сердце, умеренно увеличивает ЧСС, а также ударный и минутный объемы сердца, снижает общее периферическое и сосудистое сопротивление малого круга кровообращения, при этом системное АД имеет тенденцию к повышению, уменьшает давление наполнения желудочков сердца, увеличивает коронарный кровоток, улучшает снабжение кислородом миокарда. Увеличение сердечного выброса улучшает перфузию почек и повышает экскрецию натрия и воды [25]. Препарат применяют при сниженном почечном кровотоке и сердечном выбросе, умеренной гипотонии. Учитывая возможный тахикардитический и аритмогенный эффект стимулятора β-рецепторов допамина, препарат применяется очень короткими курсами, только в крайне тяжелых случаях и при полном истощении симпатико-адреналовой системы, при нарастании сердечной недостаточности до III степени. Следует помнить, что препарат эффективен в очень малых дозах. Существует очень маленький диапазон доз между клинически эффективным и токсическим воздействием. Назначают препарат в дозе 2,5 мкг/кг/мин, затем возможно постепенное увеличение скорости перфузии до 10 мкг/кг/мин в изотоническом растворе или в 5% растворе глюкозы под постоянным мониторным контролем АД и ЭКГ.

Допамин — кардиотоническое средство, агонист допаминовых рецепторов вызывает возбуждение α- и β-адренорецепторов, усиливает выделение норадреналина в синаптическую щель, увеличивает силу сокращений сердца и сердечный выброс, влияние препарата на ЧСС незначительно. Препарат способствует перераспределению общего сосудистого периферического сопротивления, вызывая дилатацию почечных и мезентериальных сосудов и вазоконстрикторный эффект; улучшение почечной перфузии способствует увеличению диуреза. Применяется в случае декомпенсированной рефрактерной СН для увеличения сердечного выброса, стабилизации уровня системного АД, увеличения диуреза. Инфузия допамина проводится в отделении реанимации под непрерывным мониторным контролем с помощью дозатора в дозе от 5 до 10 мкг/кг/мин в течение 24–48 ч. Действие наступает через 5 мин, его пик — через 5–7 мин.

Создание ИАПФ, используемых в клинической практике с середины 1970-х гг., до сих пор остается самым большим достижением в кардиологии последнего времени [14]. Результаты крупных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований убедительно показали, что применение ИАПФ при лечении ХСН у взрослых пациентов значительно снижает смертность, частоту госпитализаций, повышает качество жизни [24, 32]. С физиологической точки зрения эффект ИАПФ заключается в том, что препараты этого класса блокируют активность АII, являющегося мощным вазоконстриктором, стимулятором пролиферации клеток и, кроме того, способствующего активации других нейрогормональных систем. ИАПФ представляют собой мощные нейрогормональные модуляторы, они тормозят активацию РААС, при этом по механизму обратной связи происходит торможение САС. Благодаря наличию в молекуле сульфгидрильной группы ингибиторы АПФ способны уменьшать объем левого желудочка [27].

Вазодилатирующий эффект ИАПФ связан с блокадой разрушителя брадикинина. Повышение содержания брадикинина как в плазме, так и локально в органах и тканях организма блокирует процессы ремоделирования сердца, возникновение необратимых изменений, происходящих при ХСН в миокарде, почках, гладкой мускулатуре сосудов. Препараты этой группы стимулируют образование кининов, благодаря чему косвенным образом увеличивается поступление в кровь простагландинов I2 и E2, обладающих вазодилатирующим, натриуретическим, кардио- и цитопротективными свойствами и стимулирующих выход расслабляющего фактора из клеток сосудистой стенки [32].

Эффекты ИАПФ начинают проявляться с 3–4-й недели лечения. Под действием этих препаратов возникает дилатация артериол, снижается общее периферическое сопротивление и АД, улучшается функция почек, увеличивается диурез, повышается кровоток в работающих мышцах и толерантность к физической нагрузке, уменьшаются дилатация полостей сердца и систолическая дисфункция миокарда, снижается ЧСС, уменьшается электрическая нестабильность в миокарде. Антипролиферативное действие ИАПФ заключается в обратном развитии гипертрофии миокарда. Оказывая действие на системную вазодилатацию, ИАПФ способствуют уменьшению пред- и постнагрузки, длительный прием препаратов не ведет к развитию толерантности в отношении вазодилатирующего эффекта [11].

ИАПФ имеют два уровня действия: немедленный, связанный с блокадой циркулярных нейрогормонов, и отсроченный, объясняющийся постепенной блокадой локальных нейрогормонов. Органопротекторные свойства ИАПФ связаны с блокадой РААС на тканевом уровне. Положительным свойством применения этих препаратов являются возможность снижения дозы диуретиков, пролонгирование действия сердечных гликозидов.

Обладая уникальным спектром клинических и гемодинамических эффектов, ИАПФ стали средствами первой линии при лечении ХСН. В настоящее время известно более 20 ингибиторов АПФ. Все их можно разделить в зависимости от химической структуры части их молекул, отвечающей за связывание АПФ, на три группы: содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл); содержащие карбоксильную группу (эналаприл, квинаприл, периндоприл); содержащие фосфильную группу (фозиноприл).

Каптоприл является первым представителем ингибиторов АПФ. Именно этот препарат получил наибольшее применение при лечении ХСН в педиатрической практике. Показанием для назначения каптоприла является сердечная недостаточность I–III степени. Каптоприл снижает пост- и преднагрузку, определяя уменьшение застоя в малом круге кровообращения и возрастание сердечного выброса. Эффективность действия этого средства нарастает по мере увеличения продолжительности лечения, что позволяет снизить дозы мочегонных. Это обусловлено триггерным механизмом эффективности препарата, включающим воздействие на все нейрогуморальные звенья патогенеза СН. С целью профилактики гипотензивного эффекта каптоприла препарат назначается в дозе 0,5 мг/кг. По нашим данным, терапия СН с применением каптоприла более чем в 3,7 раза эффективнее стандартной терапии препаратами дигиталиса и мочегонными средствами [5].

Побочные эффекты ИАПФ сводятся к гипотонии, гиперкалиемии. Возможны ангионевротический отек, кожные реакции, нейтропения, тромбоцитопения, кашель.

История назначения β-адреноблокаторов начинается с 1948 г., когда впервые было показано существование двух типов адренергических рецепторов — α и β, в 1964 г. появился всем хорошо известный препарат пропранолол. В дальнейшем было показано, что β-адреноблокаторы не только приносят симптоматическое улучшение, но и благоприятно влияют на прогноз, а также на продолжительность жизни при ИБС,способны предотвращать повторный инфаркт миокарда. В 1988 г. создателям β-блокаторов была присуждена Нобелевская премия. Вопрос о возможности лечения ХСН β-блокаторами дискутировался на протяжении 25 лет. В середине 1980-х гг. была доказана прямая связь риска смерти декомпенсированных больных с концентрацией норадреналина плазмы. Следует подчеркнуть, что высокий уровень норадреналина повышает риск развития жизнеугрожаемых аритмий [16].

β-блокаторы улучшают функцию сердца, снижают прямой токсический эффект норадреналина, уменьшают частоту сердечных сокращений, удлиняя при этом диастолу, оказывают антиаритмический эффект, способны предотвращать ремоделирование и диастолическую дисфункцию левого желудочка. Следует помнить, что при развитии ХСН меняется соотношение β₁- и β₂-адренорецепторов. Так, если у здорового человека число β1-адренорецепторов преобладает над количеством β₂-адренорецепторов, то при развитии ХСН это соотношение меняется, что связано с резким уменьшением числа β₁-адренорецепторов. Начало терапии β-блокаторами приводит к перестройке рецепторного аппарата и, как следствие, к резкому снижению сократительной способности миокарда. Именно этот факт объясняет трудности первого периода терапии сердечной недостаточности с помощью β-адреноблокаторов. Продолжительность первого этапа составляет примерно 2 нед, после чего начинается период увеличения числа свободных β-адренорецепторов, что отражается в клинике усилением сократительной способности миокарда. По завершении трех крупных многоцентровых исследований была однозначно доказана целесообразность использования β-адреноблокаторов в терапии ХСН дополнительно к ингибиторам АПФ [19, 21].

β-адреноблокаторы весьма гетерогенны по своим характеристикам. При этом следует учитывать следующие их свойства: кардиоселективность, липофильность, гидрофильность, симпатикомиметическую активность, вазодилатирующие воздействия.

Кардиоселективность — избирательное действие на β-адренорецепторы сердца, с минимальным воздействием на β-адренорецепторы сосудов, бронхов, поджелудочной железы, почек. По кардиоселективности β-блокаторы можно распределить следующим образом: небиволол = бисопролол = бетаксолол > атенолол Ё талинолол > метопролол > ацебутол = целипролол. Селективные β-адреноблокаторы имеют преимущества при облитерирующих заболеваниях артерий, хронических обструктивных болезнях легких, сахарном диабете 2 типа, портальной гипертензии.

После открытия механизма взаимоотношений САС и РААС идея использования β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ для лечения СН приобрела прочную патофизиологическую основу. Так, повышение активности ангиотензина II через стимуляцию АТ1 рецепторов приводит к усилению синтеза и смыва норадреналина из постсинаптических окончаний. В свою очередь, норадреналин через β-адренорецепторы стимулирует выработку ренина. Таким образом, формируется порочный нейрогормональный круг, не разорвав который невозможно проводить успешное лечение ХСН.

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, разработанным в 2001 г., [20] β-адреноблокаторы рекомендуются к использованию у всех пациентов со стабильным течением легкой, умеренной и тяжелой ХСН ишемической и неишемической природы, низкой фракцией выброса, II–IV функциональных классов по классификации NYHA. Основными β-адреноблокаторами, рекомендованными для лечения ХСН на основании крупных многоцентровых исследований, являются бисопролол, метопролол, карведилол [19, 21, 28].

Метопролол представляет собой высокоселективный β-адреноблокатор. По данным опубликованного в 1999 г. исследования MERIT-HF, получено снижение смертности на 34% при применении этого препарата. Предпочтительнее форма, характеризующаяся длительным контролируемым высвобождением препарата (форма сукцината — метопролол CR/XL).

Карведилол (дилатренд) — β- и α₁-адреноблокатор с антиоксидантными свойствами — снижает преднагрузку на сердце, тормозит нейрогормональную вазоконстриктурную активацию, обладает длительным антигипертензивным и антиангинальным действием, не имеет собственной симпатико-миметической активности, замедляет пролиферацию гладкомышечных клеток.

Следует подчеркнуть, что, к сожалению, до настоящего времени в детской кардиологии не проводились многоцентровые исследования по лечению СН с применением β-адреноблокаторов. В настоящее время в отделе кардиологии МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ накоплен эмпирический опыт по применению β-адреноблокаторов (метопролол, карведилол) в лечении ХСН .

Основные правила терапии β-адреноблокаторами: до начала лечения пациенты должны получать ингибиторы АПФ; препараты назначаются при достижении клинической стабилизации состояния больного, начиная с небольшой, до 1/8 от максимальной разовой, дозы; при условии хорошей переносимости доза препарата удваивается не ранее чем через 2 нед [15, 20].

Патофизиологической основой применения антогонистов кальция для лечения ХСН является положительное влияние на пред- и постнагрузку, однако их назначение ограничено отрицательным инотропным действием и нежелательной нейрогормональной активацией. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, разработанным в 2001 г. [20], не существует специфических показаний для применения вазодилататоров при ХСН (уровень доказательности А). Антагонисты кальция в настоящее время для лечения сердечной недостаточности у детей используются редко.

Появление нарушений сердечного ритма является показанием для назначения антиаритмических препаратов, в этом случае предпочтение следует отдавать кордарону [13,15].

Сердечная декомпенсация тесно сопряжена с нарушением клеточной энергетики. При ишемическом повреждении, обусловленном СН, энергообеспечение клеток нарушается на трех основных этапах: синтеза АТФ, транспорта энергии от места продукции к эффекторным структурам клеток, утилизации энергии АТФ. Основной причиной нарушения синтеза АТФ являются обусловленное дефицитом кислорода подавление окислительных процессов и развивающееся вторично повреждение структуры и ферментов митохондрий [7, 8]. Коррекция нарушения энергетических процессов в миокарде достигается благодаря назначению кардиотрофической терапии. С этой целью используются предуктал, L-карнитин, цитохром С, коэнзим Q10 [8, 22].

Исследованиями последних лет установлена важная роль L-карнитина в процессе энергообеспечения клетки в организме в целом и кардиомиоцита в частности. Получены убедительные данные о том, что концентрация карнитина резко снижается в условиях ишемии и недостаточности кровообращения. Применение L-карнитина для лечения СН у взрослых больных с кардиомиопатиями с СН III, IV функционального класса (NYHA) увеличивало продолжительность жизни пациентов [31]. Показан благоприятный клинический эффект использования L-карнитина в комплексной терапии СН при кардиомиопатиях у детей [9, 26].

Цитохром С (цитомак) является донатором цепи дыхательных ферментов в митохондриях, коррегирует энергетическую недостаточность вследствие первичной или вторичной митохондриальной дисфункции. Курсовое (пятикратное) внутривенное капельное введение 8,0 мл (30 мг) цитохрома С способствует значительному улучшению обменных процессов в миокарде, а также улучшает сократительную способность левого желудочка.

В заключение следует подчеркнуть, что, к сожалению, до настоящего времени в детской кардиологии не проводились многоцентровые рандомизированные исследования по лечению СН, касающиеся эффективности лекарственных препаратов и особенностей их фармакокинетики у детей. Это крайне затрудняет современное патогенетически обоснованное лечение СН у детей, которое должно проводиться с учетом основных патогенетических моделей развития СН. В связи с чем при лечении этой тяжелой группы пациентов каждый врач вынужден решать вопрос: оказывать ли помощь детям с учетом патофизиологических законов развития СН, вступая тем самым в конфликт с законодательной базой, или придерживаться старых принципов терапии и использовать лишь сердечные гликозиды и мочегонные? Назрела неотложная необходимость проведения крупномасштабных многоцентровых исследований, на основании которых будут приняты рекомендации по лечению СН у детей и подростков с позиций доказательной медицины, что является неотложным требованием к терапии на современном этапе.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

И. В. Леонтьева, доктор медицинских наук, профессор
НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ, Москва