Бронхиальная астма (БА) традиционно считается заболеванием с сильной Th2-цитокиновой экспрессией, тогда как при инсулинзависимом сахарном диабете (1 типа) и других аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, глютеновая энтеропатия) имеется экспрессия Th1-клеток. В связи с этим логично предположить, что два типа таких заболеваний, как БА и диабет, не должны развиваться совместно из-за существующего баланса между Th1- и Th2- фенотипом иммунного ответа [1]. Хотя до сих пор не выявлен унифицированный маркер для точной идентификации субпопуляций T-хелперов, ученые беспрестанно предпринимают попытки найти и выделить особенности иммунного ответа Th1- или Th2-типа при различных заболеваниях. Так, недавно B. Rogala et al. при анализе субпопуляций Т-клеток, количества CD4
Эпидемиологические исследования возможной взаимосвязи между БА и диабетом, в патогенезе которых участвуют Т-хелперы 1-го и 2-го типов, свидетельствуют о том, что эти заболевания часто развиваются совместно. Так, по данным J. Kero et al., проанализировавших информацию о более чем 60 тыс. человек, родившихся в 1987 г., распространенность астмы среди детей с диабетом составила 5%, а при другой аутоиммунной патологии — ревматоидном артрите — 10% [1]. В результате проведенного исследования N. Wright и J. Wales получено вдвое большее число: из 226 детей с диабетом 1 типа 12,6% (n = 27) имели БА [5]. Таким образом, наличие Th1-обусловленного заболевания не снижает риска возникновения БА. В ходе большого эпидемиологического исследования, проведенного в Дании, также не было получено доказательств существования обратной связи между распространенностью ювенильного диабета и атопической экземы у детей [6].
Напротив, мета-анализ 25 рандомизированных клинических исследований, показал наличие обратной связи между распространенностью диабета 1 типа и БА [7]. При этом статистически достоверная связь была выявлена между диабетом 1 типа и атопическим дерматитом (атопической экземой) у детей, в меньшей степени — между ринитом и диабетом. В целом, по заключению исследователей, дети с диабетом 1 типа имеют меньший риск развития БА, хотя такая взаимосвязь не подтверждена в случаях, когда имеются другие атопические заболевания.
Противоречивость вышеприведенных данных, видимо, можно объяснить статистическими особенностями обработки результатов исследований.
Согласно гипотезе «гигиены», ранняя стимуляция инфекциями способствует созреванию иммунного ответа и оказывает протективный эффект на развитие в последующем как диабета [8, 9], так и БА [10–12]. Эпидемиологические исследования подтверждают также, что окружающая среда оказывает влияние на развитие как аутоиммунного (диабет 1 типа), так и иммунозависимого заболеваний (БА) [13].
У больных с БА выявлена высокая корреляционная связь обратного характера между содержанием инсулина и кортизола в крови [14].
Каковы варианты совместного «сосуществования», казалось бы, таких разных заболеваний, как БА и диабет? Прежде всего речь идет о случаях, когда пац��ент страдает и БА, и диабетом 1 типа. Как подтверждают популяционные исследования, риск возникновения БА у детей, страдающих диабетом 1 типа, даже выше, чем у пациентов без аутоиммунных заболеваний [1].
Инсулиннезависимым диабетом (2 типа) страдают в основном пожилые люди. Диабет 2 типа может наблюдаться также у детей, но его редко диагностируют у них из-за отсутствия или наличия лишь слабо выраженных признаков заболевания. В целом между БА и диабетом 2 типа патогенетической связи нет, однако современный подход к профилактике каждого из этих заболеваний имеет немало общего, особенно у взрослых больных [15].
Другой вариант — ятрогенный (стероидный) диабет, возникающий у больных, длительно применяющих для лечения БА системные глюкокортикостероиды (ГКС). Такое сочетанное течение заболеваний считается редкостью. Достаточно сказать, что в международном согласительном документе по БА — GINA — практически не рассматривается возможность развития стероидного диабета, в отличие от широко известного кортикостероидиндуцированного остеопороза [16].
Наконец, при так называемом синдроме Alstrom — редком аутосомно-рецессивном заболевании — наряду с сочетанием БА и диабета у детей наблюдаются также ретинопатия, ожирение, нейросенсорная тугоухость [17].
Клиника и диагностика
Диагноз диабета 1 типа ставит эндокринолог на основании таких типичных клинических симптомов заболевания у ребенка, как полиурия и полидипсия (симптомы могут исчезать и появляться периодически). Если диагноз вовремя не установлен, ребенок начинает терять в весе. Тошнота, абдоминальная боль и рвота — симптомы кетоацидоза — могут привести к тяжелой дегидратации. Гипергликемия (уровень глюкозы натощак выше 6,1 ммоль/л или ё 7,8 ммоль/л через 2 ч после перорального теста на толерантность к глюкозе) подтверждают диагноз диабета 1 типа. Дополнительные критерии: наличие специфических антител, повышение уровня гликолизированного гемоглобина, наследственная отягощенность по инсулинзависимому диабету — помогают уточнить диагноз, хотя их отсутствие не исключает возможности развития заболевания (the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 1997).
Поскольку диабет 2 типа у детей и подростков протекает обычно асимптоматично, в детском возрасте его диагностируют редко.
Диагностические критерии БА: семейная отягощенность атопией (наличие БА, атопического дерматита, поллиноза, аллергического ринита), положительный аллергоанамнез (указания на такие провоцирующие факторы, как возникновение симптомов аллергии после контакта с животными, пыльцой и т. д.). У детей раннего возраста, имеющих атопический фон (часто связанный с атопическим дерматитом), симптомы БА возникают, как правило, в связи с ОРВИ. Во всех возрастных группах БА может проявляться ночным кашлем, провоцироваться физической нагрузкой, переменой температуры воздуха и т. п. [16]. Наличие БА подтверждает аллерготестирование (положительные кожные пробы, серологически — повышение общего и специфических IgE-антител).
Для астматических больных, страдающих стероидным диабетом, характерно тяжелое течение БА, в связи с чем они вынуждены длительно применять системные ГКС. Между тем такой подход является неоправданным и противоречит современным рекомендациям по лечению БА. Давно принятая на Западе ингаляционная гормональная терапия, а также назначение больным с тяжелым обострением БА преднизолона коротким курсом, без сомнения, способствуют предотвращению развития ятрогенного синдрома Иценко-Кушинга и других серьезных осложнений, включая стероидный диабет.
Прием системных ГКС в высоких дозах или длительными курсами часто приводит к развитию ожирения, что, в свою очередь, может вызвать у больного предрасположенность к ночному апноэ или ухудшению функции респираторных мышц [18]. Не менее опасно и ожирение как серьезный фактор риска развития стероидного диабета.
Как известно, большинство пациентов с БА хорошо отвечают на терапию ингаляционной формой ГКС, которая помогает установить контроль над течением заболевания [16, 19, 20]. Однако ~1–5% от общей популяции больных астмой, помимо высоких доз ингаляционных ГКС, периодически нуждаются также в пероральном приеме стероидов [16, 20]. Более того, у части этих пациентов не удается достичь желаемого бронхорасширяющего эффекта и улучшения клинического состояния даже в ответ на прием системных ГКС. Таких больных принято считать стероидорезистентными. Определение «стероидорезистентной астмы» было дано Charmichael J. еще в 1981 г.: «Стероидорезистентная астма — это астма, при которой объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) не повышается более чем на 15% в ответ на ингаляцию b-агониста после 1–2-недельного приема больным преднизолона в дозе 40 мг/сут» [21]. Больные с большим приростом ОФВ1 соответственно считаются стероидочувствительными.
Если термин «стероидорезистентная астма» (изменение ОФВ1<15% и шкалы симптомов после курса перорального преднизолона) вполне понятен, то в определении стероидозависимой астмы ясности нет, а значит, нет и четкой характеристики таких больных. По-видимому, таковыми следует считать астматиков, длительно и/или почти постоянно принимающих ГКС в высоких дозах в ингаляционной форме, а также перорально.
Прежде чем определить, считать ли БА стероидорезистентной, следует:
выяснить, действительно ли у больного имеется астма (исследовать функцию легких, определить индекс Тиффно);- определить коэффициент бронходилатации после вдыхания 200 мкг сальбутамола;
- оценить бронхопровокационный тест метахолином или гистамином;
- оценить правильность вдыхания ингаляционных препаратов, комплаентность (другие факторы);
- оценить данные бронхоскопии (характер пролабирования голосовых связок, уровень эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, данные цитологии, биопсии для уточнения толщины базальной мембраны и исключения эндобронхиальной опухоли);
- оценить эффективность 2-недельной терапии преднизолоном с повторным исследованием функции внешнего дыхания, бронхиальной гиперчувствительности и комплаентности;
- исключить другие заболевания (исследование сна по выявлению индекса частоты апноэ и гипопноэ, 24-часовой рН-мониторинг, гипервентиляционный тест, психологическое тестирование и т. д. [18, 22–25].
Итак, основной критерий постановки диагноза стероидорезистентной астмы — это неспособность больного отвечать на 7–14-дневный курс перорального преднизолона в дозе 40 мг приростом ОФВ1 более чем на 15% (или 200 мл) от исходных показателей. 2-недельный прием преднизолона предпочтительнее недельного курса [21], однако у некоторых больных сохраняются низкие показатели ОФВ
Для оценки терапевтической эффективности системных ГКС определяют индекс бронходилатационного ответа с помощью следующей формулы: [ОФВ1 после лечения — ОФВ1 до лечения х 100%] : ОФВ1 до лечения.
Всем больным стероидорезистентной астмой следует провести общие исследования, рекомендуемые при тяжелой форме БА (правильная оценка степени тяжести заболевания, радиологических и аллергологических данных, фармпроб, диагностика и терапия сопутствующих патологий, исключение альтернативных диагнозов и т. д.).
Анализируя клиническую картину больных стероидорезистентной БА, зарубежные авторы практически не указывают на наличие у них типичного синдрома Иценко-Кушинга или стероидного диабета [23–25]. Для больных стероидорезистентной астмой характерно тяжелое течение заболевания с частыми обострениями и госпитализациями (в том числе в реанимационные отделения), резкое снижение качества жизни [23–25]. В связи с неоднократными эпизодами выраженной бронхиальной обструкции, нередко развивающимися в ночное время, врачи вынуждены назначать таким больным системные ГКС, даже на фоне продолжающегося лечения ингаляционными кортикостероидами в высоких дозах. В основном такое течение заболевания характерно для женщин в возрасте 18–30 лет [18].
Препараты, обладающие стероидосберегающим эффектом |
Wambolt et al. не выявили каких-либо особенностей в клиническом течении стероидорезистентной астмы при длительном наблюдении за 34 детьми, однако исследователи пришли к выводу, что отсутствие у больных чувствительности к ГКС было связано с обострением течения самой тяжелой формы БА [25]. По данным другого автора [23], при наблюдении на протяжении одного года за 11 пациентами со стероидорезистентной астмой проба с ингалированием b2-агониста после приема 40 мг преднизолона менялась со временем, т. е. стероидорезистентные больные становились стероидочувствительными и наоборот.
Хотя этот феномен редко встречается среди пациентов с астмой, с этой группой больных связана серьезная медико-социальная проблема, поскольку, например, на Западе на их лечение тратится более 50% от общей стоимости лечения БА [20]. Если учесть также тот факт, что кортикостероидорезистентность характерна и для больных ревматоидным артритом и воспалительными заболеваниями кишечника, становится ясна социально-финансовая значимость терапии таких пациентов в целом для здравоохранения страны.
Антиастматическая терапия при диабете
Эффект, который основные средства терапии БА — β-агонисты и системные ГКС — оказывают на уровень глюкозы крови, хорошо известен: эти препараты обладают способностью повышать уровень глюкозы в крови [26–28]. Глюкокортикоиды увеличивают содержание гликогена в печени и способствуют синтезу глюкозы в ней (глюконеогенез). Установлено, что небулизированный сальбутамол достоверно повышает уровень глюкозы в крови и даже вероятность развития кетоацидоза у больных с диабетом [27, 28]. Другой b-агонист — тербуталин — влияет на уровень глюкагона у взрослых; в экспериментальных условиях подтвержден его протективный эффект в возникновении ночной гипогликемии [29, 30].
N. Wright и J. Wales изучали влияние антиастматических препаратов на гипогликемию и возможность контроля гликемии у детей с диабетом 1 типа [5]. По данным авторов, 12% детей, страдающих диабетом 1 типа, одновременно лечились также от БА: все они принимали β-агонист хотя бы 1 раз в неделю, а 11 больных из 27 — еще и ингаляционные ГКС. В конце 3-месячного наблюдения частота гипогликемии была на 20% ниже в группе детей, принимавших антиастматические препараты (52% против 72% у тех, кто страдал только диабетом, p < 0,05). Кроме того, у астматиков с диабетом лучше удавалось контролировать уровень сахара в крови (HbA1c 8,8%) по сравнению с маленькими пациентами, страдающими только диабетом (HbA1c 9,3%). Разницы в частоте эпизодов ночных, в том числе тяжелых, гипогликемий между группами пациентов отмечено не было. В группе детей, принимавших ингаляционные ГКС, наблюдалась тенденция к повышению частоты развития гипогликемии по сравнению с теми, кто не принимал стероиды. Более того, чем чаще больные пользовались β-агонистами, тем меньше у них регистрировалось эпизодов гипогликемии.
Исследователи не могут дать точный ответ на вопрос, способствует ли патологический процесс, наблюдаемый при БА, развитию гипогликемии или же в возможной связи между астмой и диабетом играют роль другие факторы (например, изменение комплайенса, уровня физической нагрузки, влияние, которое оказывают родители на таких детей, и т. п.).
Вообще, гипергликемия считается довольно редким осложнением терапии ГКС. До сих пор не ясно, при какой дозе и длительности применения ГКС у больных может развиться стероидный диабет. Также не уточнены молекулярные механизмы развития кортикостероидной резистентности, в том числе у больных БА [20, 31].
Лечение
Прежде всего, пациенты, страдающие БА и диабетом, должны наблюдаться у специалистов — эндокринолога и пульмонолога-аллерголога.
Наличие двух таких серьезных хронических заболеваний, как БА и диабет, требует тщательного подбора лечения и мер, направленных на предотвращение осложнений каждой из этих патологий.
Сегодня в США 7 летальных случаев из 10 связаны с такими заболеваниями, как сахарный диабет, БА, ожирение [15]. Одной из главных причин этого является недооценка факторов риска развития данных серьезных заболеваний. К этим факторам, в частности, относятся неправильное питание, ограничение физической активности и табакокурение. Первые два из них чаще всего приводят к развитию диабета, тогда как табакокурение является одной из важных причин, способствующих возникновению БА. Кроме того, табакокурение вызывает нарушение циркуляции крови и способствует развитию коронарных заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа. Современные исследования подтверждают прямую связь между табакокурением и не только обострением, но и возникновением БА. Курение способствует также развитию таких диабетсвязанных осложнений, как нейропатия и нефропатия.
Американские медики призывают всех врачей активно пропагандировать здоровый образ жизни (повышение физической активности, коррекция питания, отказ от табакокурения и т. п.) [15]. Такой подход позволил бы значительно снизить заболеваемость БА, диабетом и ожирением. Для этого следует улучшить медицинское обслуживание, качество лечения; проводить активное обучение среди лиц, имеющих риск развития того или иного заболевания; на государственном уровне поддерживать программы по снижению факторов, способствующих их возникновению. Что касается профилактики развития стероидного диабета у больных БА, принимающих системные ГКС, то в этом вопросе решение должно быть однозначным: при точной верификации диагноза БА таких пациентов как можно быстрее следует перевести на ингаляционные ГКС в сочетании с другими современными антиастматическими препаратами (табл.) [16, 18]. Такой подход является самым щадящим и безопасным, хотя и не позволяет полностью исключить необходимость назначения системных ГКС.
Следует по возможности строго придерживаться современных рекомендаций по назначению системных ГКС больным БА.
Назначение ГКС per os показано:
- пациентам с частыми неконтролируемыми симптомами и обострениями БА;
- больным с интермиттирующей БА, не контролируемой приемом высоких доз ингаляционных ГКС;
- больным, уже получавшим ранее таблетированный ГКС, которым для поддержания контроля над астмой или лечения тяжелого обострения требуется более высокая доза гормона [18].
При этом крайне важно соблюдать основное правило: пациентам с БА преднизолон следует назначать коротким курсом из расчета 1–2 мг/кг/сут, сроком не более 10 дней, с постепенным снижением дозы на фоне ингаляционных ГКС [32]. Низкая доза преднизолона, обычно используемая в острых случаях БА, не оказывает клинически выраженных побочных эффектов на костную ткань, рост, гипофизарно-адреналовую ось больного [33]. В то же время ни ингаляционные, ни системные ГКС не предотвращают возникновения структурных изменений дыхательных путей при любой степени тяжести течения БА.
Совершенно недопустимо использование в лечении больных БА депонированных стероидов (дексаметазон, кеналог, полькортолон) из-за вызываемой ими выраженной супрессии надпочечниковой функции и невозможности их назначения по альтернирующей схеме. Эти же препараты являются самой частой причиной возникновения стероидного диабета.
Не доказан стероидосберегающий эффект у кромонов (интал, тайлед) и кетотифена (задитен).
Наиболее безопасным ингаляционным ГКС для детей, беременных женщин и взрослых пациентов с БА давно признан будесонид [34].
Сухой порошок пульмикорт-турбухалер назначают детям с БА в возрасте старше 6 лет, а суспензию пульмикорт-небулы — больным 1 года жизни. Длительное применение препарата (более 52 нед) в лечении взрослых и детей, страдающих персистирующей и тяжелой степенью тяжести течения БА, не вызывало супрессии гипофизарно-адреналовой оси и способствовало полной отмене системных ГКС у 91% таких больных [35].
J. Price et al. подтвердили стероидосберегающий эффект другого небулайзерного ГКС — флютиказона пропионата в лечении 31 ребенка (средний возраст — 8 лет) со стабильной БА, которых разделили на две группы: больные 1-й группы принимали небулы флютиказона (0,5 мг/2 мл 2 раза в сут), другой — преднизолон — 1 раз (в дозе 2 мг/кг/сут 4 дня [максимум 40 мг], затем 1 мг/кг/сут 3 дня [максимум 20 мг])[36]. Небулы флютиказона супрессировали гипофизарно-адреналовую ось достоверно в меньшей степени, чем таблетированный преднизолон.
В последнее время высказывается предположение о протективном эффекте ультрафиолетовых лучей в возникновении Th1-опосредованных заболеваний, в том числе и диабета 1 типа [37]. Возможно, здесь играет роль синтез витамина D в коже. Известно, что более 90% плазменного уровня витамина D у человека продуцируется эндогенно через кожу за счет экспозиции УФ-лучей [38]. Высказываются предположения о связи между снижением частоты возникновения диабета 1 типа и приемом витамина D детьми в возрасте до 1 года [39, 40].
Современная медицина обосновала необходимость назначения витамина D всем больным БА, принимающим системные ГКС и имеющим в связи с этим высокий риск развития ГКС-индуцированного остеопороза [16].
В последние годы появились сообщения о новых группах лекарственных средств (ингибиторы активности ядерного фактора — NF-kappa B, активаторы PPAγ-рецепторов и т. п.), которые могут влиять на сложные иммунопатологические реакции, развивающиеся при БА, сахарном диабете и других заболеваниях [40, 41].
Таким образом, больным, страдающим БА и диабетом, следует как можно раньше проводить профилактику развития осложнений, своевременную коррекцию терапии, желательно с максимальным исключением необходимости приема системных ГКС. В достижении контроля над течением БА и диабета наибольшее значение следует придавать таким факторам, как питание больного, исключение гиподинамии, борьба с ожирением и табакокурением.
Больным, страдающим БА и диабетом, необходимо своевременно назначить оптимальную антиастматическую терапию с использованием современных препаратов, позволяющих применять как можно более низкие дозы ГКС.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
Детская городская поликлиника № 102, Москва