Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в педиатрической практике

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — большая группа лекарственных средств, нашедших свое широкое применение в различных областях медицины благодаря уникальному сочетанию противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. В связи

с практически полным прекращением использования препаратов, содержащих метамизол натрия (анальгин), ввиду их исключительно высокой токсичности, после появления ряда сообщений о высокой частоте неблагоприятных побочных реакций на фоне приема ацетаминофена (парацетамол), особенно у детей, НПВП все чаще стали применяться в ситуациях, когда требуется достичь обезболивающего и анальгетического эффекта. Это особенно актуально для педиатрии, поскольку гипертермические состояния, обусловленные различными инфекционными заболеваниями, у детей наблюдаются значительно чаще, чем у взрослых.

Благодаря революционному научному открытию механизма действия НПВП, заключающемуся в ингибиции фермента циклооксигеназы (ЦОГ), блокирующей синтез простагландинов, за последние 10—15 лет синтезирован ряд принципиально новых НПВП. Эта группа препаратов с преимущественным влиянием на «провоспалительную» изоформу ЦОГ-2 обладает значительно лучшим профилем переносимости, особенно гастроэнтерологической. Список НПВП, использующихся у детей, весьма ограничен и, к сожалению, включает лекарственные средства (индометацин, аспирин, диклофенак натрия), применяющиеся много лет и достаточно скомпрометировавшие себя из-за высокой частоты неблагоприятных побочных реакций.

Показаниями к применению НПВП у детей являются различные состояния, сопровождающиеся болью, лихорадкой и воспалением при инфекциях, различных болезнях, травматических повреждениях костей и суставов, невралгиях, альгодисменорее, головной и зубной боли. НПВП также могут использовать в предоперационной и послеоперационной аналгезии. Примечательно, что НПВП традиционно применяются в педиатрической практике и более широко, так, например, известно, что ранее индометацин назначался в неонатальном периоде у детей с открытым артериальным протоком.

Выбор эффективного НПВП подразумевает ориентацию врача на преобладающее воздействие препарата.

Наиболее выраженными обезболивающими и жаропонижающими эффектами обладают ибупрофен, нимесулид, диклофенак натрия. Тогда как индометацин, являющийся самым мощным противовоспалительным препаратом, гораздо менее эффективен при острых болях и лихорадке. Выраженности противовоспалительного эффекта у различных НПВП следует уделять особое внимание при лечении пациентов с воспалительными заболеваниями суставов. Проблема фармакотерапии ювенильных артритов (ЮА) представляет исключительную актуальность в связи с неуклонным ростом данной патологии у детей и подростков в последние годы, а также необходимостью длительного, часто многолетнего приема лекарственных средств.

В практике педиатра-ревматолога в странах бывшего СССР наиболее часто используются диклофенак натрия в дозе 2-3 мг/кг, ибупрофен — 20—30 мг/кг, индометацин — 2-3 мг/кг, напроксен — 10—15 мг/кг. Среди селективных ЦОГ-2-ингибиторов только дженерики нимесулида (например, найз) могут применяться практически без возрастных ограничений у детей и назначаются в дозе 5 мг/кг в сутки. Мелоксикам в настоящее время разрешен к применению только у детей старше 15 лет и используется в дозе 0,15-0,2 мг/кг в сутки.

Препарат найз успешно прошел предрегистрационные клинические испытания в детском отделении Института ревматологии РАМН в 1999 г., постмаркетинговые исследования в последующие годы и хорошо зарекомендовал себя в клинической практике у детей с ревматическими заболеваниями. Увеличение доли стационарных и амбулаторных пациентов с ЮА, длительно принимающих найз в виде монотерапии или в составе комплексного лечения (с 5–10% в 2000-2001 гг. до 45–65% в 2003 г.), свидетельствует о том, что за последнее время этот препарат завоевал популярность среди врачей и пациентов.

Важным преимуществом найза перед другими НПВП является то, что он выпускается не только в стандартной лекарственной форме (таблетка 100 мг), но и в виде суспензии (10 мг/1 мл), а также диспергируемых таблеток по 50 мг, что значительно облегчает применение препарата у детей благодаря возможности оптимального дозирования. Надо сказать, что отечественный рынок лекарственных средств в настоящее время испытывает острый дефицит противовоспалительных препаратов для лечения детей с массой тела 10—30 кг, а эту группу составляют не только дети младшего возраста, но и более старшие дети с ЮА, у которых длительное течение заболевания приводит к торможению физического развития. На практике врачи вынуждены использовать таблетированные формы, дробя их и тем самым нарушая защитную оболочку, что усугубляет агрессивное действие препарата на ЖКТ.

Согласно опыту, накопленному в детском отделении Института ревматологии РАМН, на фоне приема найза отмечалась отчетливая положительная динамика показателей суставного синдрома, как субъективных (индекс болезненности), так и объективных (число активных суставов, индекс припухлости, интегративный суставной индекс). В результате лечения было достигнуто снижение средних величин всех перечисленных показателей на 40—50% от исходного уровня. Максимум терапевтического потенциала найза (это общее свойство селективных ЦОГ-2-ингибиторов) достигается в течение 10—20 дней приема, хотя анальгетическое и жаропонижающее действие может проявиться уже в течение нескольких минут. После достижения терапевтического эффекта противовоспалительное действие препарата практически идентично эффективности диклофенака натрия и, в отличие от последнего, даже может усиливаться по мере увеличения длительности приема в течение нескольких месяцев. Существует определенная категория больных с высокой степенью активности заболевания. Это, как правило, пациенты с системной формой ювенильного ревматоидного артрита и с серонегативными спондилоартритами, которые избирательно отвечают только на индометацин. Высокая противовоспалительная активность и доступность в экономическом отношении индометацина обусловливают достаточно широкое применение этого препарата у детей (доза 2–3 мг/кг), несмотря на практически самую высокую среди НПВП частоту побочных реакций.

Внутримышечный или ректальный способ введения НПВП позволяет достичь более быстрого и выраженного анальгетического и жаропонижающего эффекта, тогда как для стойкого подавления воспаления необходимо поддержание адекватной концентрации препарата в течение суток, что может обеспечить только пероральный прием. Особенностями фармакокинетики различных НПВП обусловливаются рекомендации по кратности приема, которых также необходимо придерживаться для достижения стойкого противовоспалительного действия. Сочетанное применение 2 и более различных НПВП, вне зависимости от способа введения, приводит к ослаблению действия каждого препарата в силу конкуренции в связывании с альбумином сыворотки, кроме того, и побочные эффекты препаратов в этом случае суммируются. Это следует подчеркнуть, поскольку, к сожалению, до настоящего времени нередко одновременно назначаются, например, индометацин в таблетках и диклофенак в виде внутримышечных инъекций.

Помимо роста популярности НПВП следует отметить, что в последние годы появилось много доказательств неблагоприятного влияния НПВП на различные органы и системы.

Наибольшую значимость представляет патология слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Длительное время считалось, что НПВП-индуцированные гастропатии не характерны для детей, и только после активного внедрения эндоскопического метода исследования ЖКТ в повседневную ревматологическую практику стало очевидно, что эрозии и язвы слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ на фоне приема НПВП развиваются у детей практически с той же частотой (20—30%), что и у взрослых, при этом редко приводя к серьезным осложнениям.

За последнее десятилетие в детской клинике Института ревматологии были получены убедительные доказательства важности изучения этой проблемы для педиатрии. Высокая частота развития эрозий и язв гастродуоденальной зоны (17—23%), в том числе на фоне морфологически неизмененной слизистой ЖКТ, отсутствие ассоциаций эрозивно-язвенных изменений с инфицированностью H. pylori у пациентов, получающих лечение НПВП, могут служить свидетельствами негативного влияния НПВП, как преобладающего в механизме развития гастроэнтерологической патологии у детей с ЮА. Рациональный подход к выбору НПВП у детей с ЮА предусматривает выбор препаратов с меньшей ульцерогенностью, и в этом смысле преимущества селективных ЦОГ-2-ингибиторов неоспоримы. Примечательно, что в аналогичных исследованиях, выполненных в детском отделении Института ревматологии в 1998, 2000, 2001 гг., частота развития эрозий и язв у детей с ЮА составляла 20,9–22,8%. Можно предположить, что одной из причин уменьшения частоты эрозивно-язвенных изменений за последние годы стало появление новых НПВП, в частности рост популярности найза.

Следует, однако, отметить, что симптоматические гастроэнтерологические побочные эффекты в виде тошноты, гастралгий, диареи могут наблюдаться, хотя и с невысокой частотой, и на фоне приема селективных ЦОГ-2-ингибиторов. У единичных наших пациентов, как правило, имевших анамнестические указания на плохую переносимость других НПВП, на фоне терапии найзом иногда наблюдались минимальные диспепсические расстройства (преимущественно при приеме суспензии). Эти явления обычно были незначительно выражены и быстро купировались после отмены препарата или даже временного снижения дозы.

Проблема гепатотоксичности НПВП послужила поводом для широкой дискуссии в медицинской литературе, как отечественной, так и зарубежной, развернувшейся в течение последних 2 лет. Следует подчеркнуть, что диклофенак натрия и аспирин, применяющиеся в настоящее время в педиатрической практике, обладают доказанным токсическим действием на печень. Именно по этой причине диклофенак натрия практически не используется у детей с ревматическими заболеваниями в большинстве стран Европы и Северной Америки. Возможное гепатоксическое действие нимесулидов оказалось в центре внимания мировой медицинской общественности благодаря серии статей, размещенной на Internet-сайте BMJ. Отдельные материалы этой серии, касающиеся применения нимесулида у детей, представляются достаточно тенденциозными и неубедительными. Кроме того, известно, что наиболее популярным НПВП, разрешенным для применения у детей в США, до сих пор является аспирин, гепатотоксичность которого не вызывает сомнений.

Из многочисленных публикаций, посвященных гепатотоксичности НПВП, можно сделать вывод, что неблагоприятные побочные реакции со стороны печени относятся к редким непредсказуемым идиосинкразическим осложнениям и могут развиться при приеме любого из НПВП, в том числе селективных ЦОГ-2-ингибиторов, особенно в условиях полипрагмазии и сочетании с приемом алкоголя. За 4 года клинического применения дженериков нимесулида, в частности найза, в нашей клинике у более чем 250 детей с ЮА не было зарегистрировано повышения трансаминаз, не было также получено других свидетельств гепатотоксичности препарата, в том числе у пациентов, одновременно получающих метотрексат, а также имевших в анамнезе гиперферментемию на фоне приема диклофенака и других НПВП.

Автор наблюдал несколько случаев развития интерстициального нефрита на фоне приема самых различных НПВП, но не может привести ни одного свидетельства нефротоксичности нимесулида или мелоксикама. Вместе с тем, у 3 девушек-подростков, принимавших найз, отмечался свойственный селективным ЦОГ-2-ингибиторам умеренный отечный синдром с локализацией на нижней трети голеней без каких-либо изменений со стороны анализов мочи и/или биохимических показателей крови, купировавшийся на фоне уменьшения дозы препарата. Механизм развития нефротоксичных эффектов у селективных ЦОГ-2-ингибиторов в настоящее время не до конца ясен. В ходе недавно проведенных исследований было установлено, что в отношении почек, репродуктивной системы и центральной нервной системы ЦОГ-2 может выступать в качестве конституитивного изофермента, обусловливающего физиологические эффекты простагландинов.

Побочные реакции со стороны центральной нервной системы на фоне приема НПВП наиболее характерны для индометацина и проявляются в виде головных болей, вазомоторных нарушений, крайне редко могут наблюдаться спутанность сознания, галлюцинации, нейропатия.

К числу редких осложнений НПВП-терапии относятся гематологические нарушения в виде угнетения костно-мозгового кроветворения с развитием анемии и/или цитопении, а также возможные нарушения агрегации тромбоцитов с повышенным риском кровотечений.

Мы наблюдали единственного пациента с гематологической побочной реакцией в виде анемии, лейкопении, резко выраженного палочкоядерного сдвига без нейтрофилеза, получавшего лечение найзом, которая очень напоминала аналогичные примеры побочных реакций, ранее наблюдавшиеся нами у пациентов, начавших лечение сульфасалазином. Можно предположить, что эти феномены имеют общие патогенетические механизмы, поскольку найз является производным сульфонанилида и, по-видимому, имеет сходные с сульфасалазином побочные эффекты вследствие наличия генетически детерминированного биохимического дефекта и, возможно, медленного типа ацетилирования. Гематологические побочные реакции НПВП развиваются, как правило, вскоре после начала приема препарата и при надлежащем клинико-лабораторном мониторинге переносимости легко выявляются и полностью обратимы.

Только в последние годы стало известно, что некоторые из НПВП (индометацин и, возможно, диклофенак) способны усиливать хондродеструкцию и тормозить репаративные процессы в костной ткани при переломах. В связи с этим важно наличие хондропротективных свойств у нимесулидов и других селективных ингибиторов ЦОГ-2 благодаря способности к подавлению синтеза металлопротеаз.

Развитие аллергических кожных реакций возможно на фоне приема любых НПВП, так же как и других лекарственных средств. Препаратом выбора в ряду НПВП у пациентов с аллергическими заболеваниями являются нимесулиды, обладающие антигистаминной и антибрадикининовой активностью. В нашей клинической практике в последние годы стали нередки случаи сочетанной патологии в виде хронического артрита и бронхиальной астмы у детей, у которых успешно применялся препарат найз. Особо следует отметить отличные органолептические свойства препарата, приятный вкус, не вызвающий негативных реакций у детей, в том числе у самых маленьких. Это особенно важно для педиатрической практики, поскольку позволяет сделать лечебный процесс не только полезным, но и приятным.

В заключение следует сказать, что взвешенный подход к назначению НПВП, учет всех многогранных эффектов, действия этой группы лекарственных средств позволяют оптимизировать подходы к применению НПВП в педиатрической практике. Благоприятный профиль переносимости и адекватная эффективность селективных ЦОГ-2-ингибиторов группы нимесулидов, успешный опыт длительного применения найза у больных ЮА дают основания к тому, чтобы рассматривать препарат найз как альтернативу НПВП-терапии у детей.