Детская абсансная эпилепсия

Эффективность лечения эпилепсии определяется в первую очередь адекватной диагностикой конкретной формы эпилепсии или эпилептического синдрома. От формы эпилепсии или эпилептического синдрома зависит очень многое как в прогнозе течения заболевания (сохранность интеллекта, чувствительность к антиконвульсантам), так и в тактике лечения. Именно нозологический диагноз диктует то, как быстро надо начинать противосудорожную терапию, какими именно препаратами осуществлять лечение, какими должны быть дозы антиконвульсантов и продолжительность лечения [1].

Детская абсансная эпилепсия (ДАЭ) — форма идиопатической генерализованной эпилепсии, проявляющаяся в основном типичными абсансами с дебютом в детском возрасте и наличием на ЭЭГ специфического паттерна (генерализованной спайк-волновой активности с частотой 3 Гц) [2]. Это одна из самых изученных форм эпилепсии. Несмотря на широкую распространенность ДАЭ, а также длительное ее изучение, диагностика ДАЭ только на первый взгляд кажется простой. Имеется немало нерешенных вопросов, касающихся как этиологии, так и дифференциального диагноза и прогноза этого заболевания. В отечественной литературе существует множество обзоров, посвященных ДАЭ. Прежде всего, это главы в больших монографиях по эпилепсии, авторами которых являются М. Ю. Никанорова и К. Ю. Мухин [3, 4]. Однако следует отметить, что большинство обзоров построено на литературных данных и не учитывает внедрение видео- ЭЭГ-мониторинга в широкую клиническую практику. В настоящее время в ходе подготовки новой Международной классификации эпилепсий и эпилептических синдромов эпилептологи пытаются сформулировать более четкие критерии диагноза ДАЭ. Вышесказанное позволило нам еще раз затронуть как известные, так и малоизученные аспекты этой проблемы.

В Международной классификации эпилепсий и эпилептических синдромов 1989 г. приводятся следующие критерии диагноза детской абсансной эпилепсии [2, 3, 4]:

• начало эпилептических приступов в возрасте 6-7 лет;
• генетическая предрасположенность;
• более широкая распространенность у девочек;
• частые (от нескольких до множественных в течение дня) абсансы;
• билатеральные, синхронизированные симметричные спайк-волны, обычно частотой 3 Гц, на фоне нормальной основной биоэлектрической активности на ЭЭГ в момент приступа;
• возможное развитие генерализованных тонико-клонических приступов (ГТКС) в подростковом возрасте.

Ниже мы остановимся на том, как видоизменяются эти критерии диагноза в свете современных знаний о ДАЭ.

В общей популяции больных с эпилепсией детская абсансная эпилепсия встречается в 2–8% случаев [2]. Считается, что ДАЭ составляет 10–12,3% всех эпилепсий в возрасте до 16 лет. Ежегодно регистрируются 6,3/100 тыс. — 8,0/100, 000 случаев заболевания в популяции детей до 15 лет. От 60 до 70% всех пациентов — девочки.

Детская абсансная эпилепсия относится к разряду идиопатических, т. е. таких, при которых нет другой причины эпилепсии, кроме наследственной предрасположенности. Тип наследования точно не установлен. Раньше предполагался аутосомно-доминантный тип наследования с пенетрантностью, зависящей от возраста. Позднее была выдвинута гипотеза о полигенном наследовании. P. Loiseau и соавт. считают наиболее вероятным тот факт, что генетически детерминированы эпилептический ЭЭГ-паттерн и предрасположенность к возникновению эпилепсии, а сама ДАЭ мультифакториальна и является результатом взаимодействия генетических и экзогенных факторов [2]. Установлено, что наследственная отягощенность по эпилепсии отмечается только у 17–20% пациентов [2]. В таких случаях у родственников пробанда отмечаются как типичные абсансы, так и генерализованные типы приступов. Большинство же случаев ДАЭ носит спорадический характер. A. V. Delgado-Escueta и соавт. [5] приводят несколько локусов, ассоциированных с ДАЭ (

Из таблицы следует, что только немногие семьи с локусом 8q24 соответствуют классическим критериям диагноза ДАЭ, а пациенты с локусом 1p или 4p, скорее всего, страдают ювенильной миоклонической эпилепсией с атипичным вариантом течения.

Тем не менее у 75% монозиготных близнецов, чьи сибсы болели ДАЭ, наблюдается в дальнейшем развитие той же формы эпилепсии. P. Loiseau и соавт. считают, что риск развития эпилепсии у ребенка, чьи родители страдают ДАЭ, составляет всего 6,8% [2].

Клинические проявления

Считается, что эпилептические приступы при ДАЭ могут начинаться в возрасте от 4 до 10 лет. Максимальное число случаев заболевания приходится на 5–7 лет. Начало данной формы эпилепсии до четвертого года жизни маловероятно, а после 10 лет наблюдается исключительно редко [2].

Тип эпилептического приступа. Согласно Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов 1989 г., для ДАЭ считаются характерными два типа генерализованных приступов — типичные абсансы и ГТКС. Исследования последних лет показали, что эти два типа приступов не могут возникать одновременно при ДАЭ. Для начала ДАЭ характерны только типичные абсансы, а ГТКС могут наблюдаться в подростковом возрасте (после 12 лет), когда абсансы уже исчезают.

Как известно, типичный абсанс — это короткий (в течение нескольких секунд) генерализованный тип приступа

с внезапным началом и окончанием на фоне нарушенного сознания. Типичные абсансы имеют свои клинические и ЭЭГ-особенности при различных абсансных эпилепсиях (см. дифференциальный диагноз). Ребенок прекращает целенаправленную деятельность (разговор, ходьбу, еду), становится неподвижным, а его взгляд — отсутствующим. Часто отмечаются негрубые автоматизмы, особенно в первые секунды приступа, а также клонический или тонический компонент приступа. Возможна бледность. Исключительно редко отмечается мочеиспускание. Ребенок никогда не падает во время приступа и возобновляет целенаправленную деятельность через несколько секунд после конца приступа.

Для ДАЭ типичен абсанс, имеющий следующие характеристики:

• провоцирующие приступ факторы — гипервентиляция (в 100% всех случаев), эмоциональное напряжение (злость, страх, удивление, восхищение, огорчение), интеллектуальные факторы (отсутствие интереса, рассеянность внимания);
• приступы могут исчезать или частота их может уменьшаться при физических и интеллектуальных нагрузках;
• продолжительность приступа составляет от 4 до 20 с;
• высокая частота приступов (пикнолептическое течение); истинную частоту приступов без видео-ЭЭГ-мониторинга установить трудно, но может отмечаться от нескольких десятков до сотен приступов в день;
• приступы, как правило, учащаются после пробуждения или к вечеру;
• сознание утрачивается полностью (после приступа — амнезия);
• часто наблюдаются автоматизмы (сложный характер абсанса).

Согласно P. Loiseu et al. (2002), клиническими критериями исключения диагноза ДАЭ являются [2]:

• одновременное наличие в клинической картине абсансов и ГТКС;
• неполное нарушение сознания или сохранность сознания в момент приступа;
• выраженные миоклонии век, единичные или неритмичные миоклонии головы, туловища или конечностей во время абсанса.

Последнее утверждение спорно, и с ним соглашаются далеко не все авторы. В то же время все исследователи сходятся на том, что наличие миоклонического компонента типичного абсанса, как правило, достоверно чаще отмечается при ДАЭ, резистентной к антиконвульсантам.

Данные по частоте генерализованных тонико-клонических приступов у подростков с ДАЭ противоречивы. Считается, что они отмечаются в 30–60% всех случаев. Возможно, такой высокий процент судорожных приступов обусловлен тем, что исследователи не всегда жестко соблюдают критерии диагноза ДАЭ, и часть наблюдавшихся пациентов страдали другими абсансными эпилепсиями. ГТКС начинаются через 5–10 лет после начала абсансов. Исследователи отмечают тот факт, что приступы носят редкий характер и хорошо купируются с помощью антиконвульсантов [2]. У части пациентов могут возникать единичные приступы после недосыпания или на фоне стрессорной ситуации. Факторами, повышающими риск возникновения ГТКС в подростковом возрасте, являются мужской пол пациента, относительно поздний дебют эпилепсии (в возрасте 9–10 лет) и позднее начало лечения (в 68% случаев) [2].

Нервно-психический статус у большинства больных с детской абсансной эпилепсией остается нормальным. Интеллектуальные нарушения отсутствуют [3, 4]. Тем не менее синдром гиперактивности и/или дефицита внимания наблюдается у 30–50% детей, что значительно превышает популяционную частоту, равную 5–7%. У большинства пациентов имеются трудности в обучении [6], которые, как и поведенческие особенности, могут быть вызваны разными причинами: и самими приступами, и влиянием антиконвульсантов, и психологическими изменениями, наблюдающимися у родителей пациентов [2].

Статус абсансов. У части детей с ДАЭ (в 7–24% всех случаев) возможно возникновение эпизодов статуса абсансов. При этом частота абсансов увеличивается, что приводит к развитию особого состояния, характеризующегося прежде всего различной степенью нарушения сознания: от легкой сонливости до ступора и летаргии. Подобное состояние продолжается от одного часа до нескольких суток и часто заканчивается генерализованным тонико-клоническим приступом.

Электроэнцефалографическая характеристика ДАЭ

Приступная ЭЭГ. Характерен билатеральный, синхронный, симметричный разряд комплексов «спайк-медленная волна». Частота пароксизмальных аномалий на ЭЭГ значительно возрастает при гипервентиляции и во время сна (при переходе REM в NonREM-фазу). Для провокации эпилептического паттерна можно использовать как гипервентиляцию, так и запись ЭЭГ бодрствования после депривации сна. Необходимо подчеркнуть, что различные ЭЭГ-варианты типичного абсанса при ДАЭ встречаются гораздо чаще, чем некий «идеальный» усредненный ЭЭГ-паттерн, описанный в большинстве руководств по эпилептологии [7].

Для ДАЭ характерны следующие особенности спайк-волнового комплекса:

• в структуре комплекса «спайк-медленная волна» может быть от 1 до 2 спайков;
• в течение первых 2 с приступа возможно наличие только полиспайков (без медленных волн). Такое начало, как правило, сопряжено с миоклоническим компонентом абсанса;
• частота разряда колеблется от 2,7 до 4 Гц;
• наблюдается снижение частоты разряда к концу приступа (на 0,5–1 Гц);
• амплитуда комплекса наиболее выражена в лобно-центральных ЭЭГ-отведениях. Амплитуда спайка может уменьшаться к концу приступа, иногда спайк совсем исчезает;
• возможна непостоянная асимметрия разряда по амплитуде, в особенности у пациентов, проходящих курс лечения;
• продолжительность разряда не менее 4, но и не более 20 с (в среднем 10–12 с). Комплекс продолжительностью более 5 с, как правило, имеет клинические проявления;
• эпилептический разряд начинается резко и заканчивается постепенно.

P. Loiseau et al. (2002) считают, что для ДАЭ не характерны фрагментация (разрыв) разряда на ЭЭГ, наличие множественных спайков и фоточувствительность. Последнее утверждение представляется не очень правильным. Фоточувствительность (или фотосенситивность) — это возникновение комплексов «полиспайк–медленная волна» на ЭЭГ в ответ на фотостимуляцию. Фоточувствительность, по всей видимости, наследуется отдельно от ДАЭ и может при ней наблюдаться, но с частотой, не превышающей таковую в общей детской популяции. Считается, что пик частоты фотопароксизмального ответа приходится на возраст детей от 7 до 14 лет — он наблюдается у 14% мальчиков и 6% девочек. После пубертатного возраста частота фотосенситивности в популяции здоровых людей составляет 1%. Во всяком случае, по-видимому, бесполезно подвергать детей с ДАЭ повторным тестам на фоточувствительность при отрицательном первом исследовании. Для того чтобы запретить ребенку с ДАЭ смотреть телевизор или играть на компьютере, необходимо доказать не саму фоточувствительность, а факт наличия у него фотогенной эпилепсии (с развитием эпилептических приступов в ответ на специфический провоцирующий фотогенный фактор). У ребенка в такой ситуации следует провести тщательное тестирование с целью определения характера фотогенного провоцирующего фактора, а он может быть самым разным (мелькание солнечного света, мигающий искусственный свет на дискотеке, мерцание экрана телевизора или компьютера и т. д.).

Предполагается, что генерализованный разряд «спайк-медленная волна» генетически детерминирован, но наследуется отдельно от ДАЭ [7]. Поэтому он может встречаться при самых разных генерализованных формах эпилепсии и у здоровых людей. Гипотеза об аутосомно-доминантном типе наследования этого ЭЭГ-паттерна в настоящее время считается несостоятельной. Необходимо учитывать данные о том, что генерализованный разряд «спайк-медленная волна» может встречаться примерно у 1,5-2% детей, не страдающих эпилепсией. Как правило, это здоровые сибсы детей, больных эпилепсией. В этих случаях (при отсутствии клинических приступов) разряды не имеют клинического значения, но отражают генетическую предрасположенность к развитию приступов. Лечение, по мнению H. Doose [7], необходимо только в тех случаях, когда частота и выраженность этих ЭЭГ-проявлений нарастает с течением времени. Поэтому диагноз ДАЭ должен ставиться не по энцефалографическим данным, а исключительно на основании совокупности клинической и энцефалографической картины.

Межприступная ЭЭГ при ДАЭ обычно описывается как «нормальная». Однако возможны некоторые варианты нарушений основной биоэлектрической активности. Довольно часто отмечаются теменно-затылочные дельта-ритмы, которые уменьшаются при открывании глаз [7]. Данный феномен расценивается как благоприятный прогностический симптом — у таких пациентов в дальнейшем реже отмечаются ГТКС. Если имеет место диффузное замедление основной биоэлектрической активности, то в первую очередь мы должны исключить передозировку лекарственных средств, наличие вальпроатной энцефалопатии. Замедление может быть и при неадекватном лечении ДАЭ фенитоином.

На ЭЭГ во время статуса абсансов регистрируется непрерывная генерализованная эпилептическая активность, часто, но не всегда похожая на ту, которая характерна для единичного типичного абсанса.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с другими формами эпилепсий, для которых характерны типичные абсансы. В «континуум» абсансных эпилепсий кроме ДАЭ входят следующие формы эпилепсий:

• юношеская абсансная эпилепсия;
• юношеская миоклоническая эпилепсия;
• эпилепсия с миоклоническими абсансами;
• периоральный миоклонус с абсансами;
• миоклонус век с абсансами;
• абсансная эпилепсия раннего детского возраста.

Для всех вышеуказанных форм эпилепсии характерны типичные абсансы, но их клинические особенности, а также особенности течения видоизменяются в зависимости от формы эпилепсии. Абсанс при этих формах эпилепсии может быть как единственным типом приступа, так и сочетаться с другими типами генерализованных приступов (ГТКС, миоклониями), может быть как коротким (6–10 с), так и длительным (около 30 с). Он может протекать как с полным, так и с частичным нарушением сознания [8, 9]. Степень выраженности автоматизмов и двигательных компонентов абсанса также различна при отдельных формах эпилепсии (табл. 2).

Достаточно сложная диагностическая ситуация возникает в тех случаях, когда типичные абсансы начинаются в возрасте до 4 лет. Как правило, если абсансы возникают в раннем детстве, они отличаются от таковых при ДАЭ. Абсансы в этом случае имеют спаниолептическое течение, могут сочетаться с другими типами приступов (миоклониями, ГТКС), они резистентны по отношению к антиконвульсантам. Дети с такой разновидностью абсансов, как правило, имеют неврологические нарушения и страдают умственной отсталостью. Абсансная эпилепсия раннего детского возраста, описанная H. Doose et al. в 1965 г. и включенная в Международную классификацию эпилепсий и эпилептических синдромов 1989 г., в настоящее время не считается нозологически самостоятельной. Описаны типичные абсансы и в структуре симптоматической эпилепсии при самых разных повреждениях головного мозга — артериовенозных мальформациях, опухолях, менингитах и др. [2]. В данной ситуации до сих пор остается неясным, являются ли типичные абсансы следствием мозгового повреждения или же случайного сочетания мозгового повреждения и идиопатической формы эпилепсии.

Определенные диагностические сложности могут возникать в ходе дифференциальной диагностики типичного абсанса и сложного фокального приступа. Как правило, лобный фокальный приступ клинически может выглядеть как абсанс, так как при нем возможно быстрое распространение приступа на оба полушария. Тем не менее на ЭЭГ заметны фокальные изменения, предшествующие появлению спайк-волновых комплексов.

Эволюция и прогноз течения

Средняя продолжительность течения абсансов при ДАЭ составляет 6,6 лет,т. е. абсансы исчезают в возрасте 10–14 лет [2]. Исчезновение абсансов не всегда означает выздоровление от эпилепсии, так в пубертате возможно возникновение ГТКС (см. выше). В 6% всех случаев ДАЭ абсансы сохраняются и у взрослых. Они становятся редкими, иногда возникают на фоне провоцирующих факторов (недосыпание, менструация), их клинические проявления менее выражены [2].

Пациенты с ДАЭ нуждаются в назначении антиконвульсантов, так как эпилептические приступы наблюдаются очень часто и могут вызывать нарушение познавательных функций. Кроме того, необходимо учитывать возможность развития бессудорожного статуса. Целью лечения ДАЭ является достижение клинико-энцефалографической ремиссии, т. е. стойкого (не менее двух лет) отсутствия клинических приступов и нормализации ЭЭГ. По данным разных авторов, клинико-лабораторная ремиссия на фоне антиконвульсантов возможна в 75–90% всех случаев [2, 3, 4].

Эпилептические приступы при ДАЭ хорошо подавляются как антиконвульсантами широкого спектра действия (вальпроат натрия, ламотриджин), так и антиабсансными средствами (этосуксимид). С другой стороны, эпилептические приступы при ДАЭ склонны к аггравации (учащению приступов и развитию эпилептического статуса) при назначении карбамазепина или вигабатрина. Некоторые препараты (фенитоин и фенобарбитал) не эффективны в лечении абсансов [10].

Считается, что вальпроат натрия (депакин, конвулекс, конвульсофин) и этосуксимид (суксилеп) имеют равную эффективность в лечении ДАЭ, и именно они являются препаратами первого выбора [1, 2, 3, 4, 10, 11]. При ДАЭ без генерализованных судорожных припадков базовым препаратом при монотерапии является этосуксимид (cуксилеп), который назначается по следующей схеме: детям до 6 лет начинают с 10–15 мг/кг (не более 250 мг/сут) с постепенным повышением дозы каждые 4–7 дней до достижения ремиссии приступов или появления первых признаков непереносимости препарата. У детей старше 6 лет можно начинать с 250 мг/кг, поддерживающая доза — 15–30 мг/кг/сут.

Возможность достижения ремиссии при монотерапии вальпроатом натрия и этосуксимидом составляет 70–75%, при применении ламотриджина (ламиктала) — 50–60% [2]. Помимо несколько более низкой эффективности ламотриджин имеет еще один недостаток — медленный темп введения. При применении вальпроата натрия предпочтение должно отдаваться лекарственным формам пролонгированного действия [11], а именно депакину хроно. Двукратное применение депакина хроно в течение суток обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови, а следовательно, его эффективность и уменьшение риска развития побочных эффектов. Кроме того, удобная дозировка (2 раза в день) облегчает и соблюдение режима приема препарата пациентом.

Незначительная часть пациентов (от 10 до 15% всех случаев ДАЭ) достигают ремиссии при назначении низких доз депакина хроно (10–15 мг/кг веса в сутки). Если ремиссия не достигнута, то доза должна быть повышена до 20–30 мг/кг веса в сутки. При необходимости повышается до 40 мг/кг веса в сутки при условии хорошей переносимости препарата. Нельзя считать монотерапию неэффективной до тех пор, пока не достигнуты максимально переносимые дозы антиконвульсантов. Если максимальные хорошо переносящиеся дозы депакина хроно не эффективны, возможна альтернативная монотерапия этосуксимидом (до 20 мг/кг веса в сутки) или ламотриджином (до 10 мг/кг веса в сутки) [2, 11].

При неэффективности последовательных монотерапий показано применение 2 антиконвульсантов [1, 2, 3, 4]. Доказана большая эффективность комбинации вальпроата натрия и этосуксимида по сравнению с монотерапией этими препаратами. Предполагается также, что вальпроат натрия и ламотриджин обладают синергичным действием [1]. Поэтому данная комбинация возможна в лечении ДАЭ. Доза ламотриджина, если он сочетается с вальпроатом натрия, должна быть уменьшена до 5 мг/кг веса в сутки.

Резистентность к антиконвульсантам наблюдается в 5–10% всех случаев ДАЭ. Даже при наличии подобной резистентности, как правило, возможно значительное уменьшение числа приступов под воздействием антиконвульсантов.

Отмена антиконвульсантов возможна через 1,5-2 года после прекращения эпилептических приступов. До сих пор не известна оптимальная продолжительность антиконвульсантного лечения ДАЭ, она может быть определена только при проведении долгосрочных проспективных мультицентровых исследований по этому вопросу. Условием отмены антиконвульсантов является также нормализация ЭЭГ. Считается, что отмена антиконвульсантов должна проводиться постепенно (в течение 4-8 недель), с целью профилактики возникновения рецидивов. Если в пубертатном возрасте возникают неоднократные ГТКС, это служит поводом к повторному назначению антиконвульсантов.

Эпилептология — отрасль неврологии, для которой характерно чрезвычайно быстрое развитие. Наши представления об этиологии и течении различных эпилепсий и эпилептических синдромов все время меняются, пересматриваются и критерии их диагноза. Надеемся, что в новой классификации эпилепсий и эпилептических синдромов, которая сейчас создается, будут учтены все последние данные, касающиеся ДАЭ.