Безопасное лечение боли в амбулаторных условиях: выбор препарата

В повседневной жизни у человека нередко возникают болевые синдромы (например, вследствие переутомления — головная боль «напряжения», при распространенных респираторных инфекциях; при физиологических циклах — менструальный синдром; нетяжелых бытовых травмах; реакциях на изменение климатических условий и в ряде других случаев), вынуждающие прибегать к использованию болеутоляющих средств без консультации с врачом. Можно спорить о пользе или вреде самолечения: в частности, о возможном сиюминутном мнимом благополучии, маскирующем реально существующие заболевания, требующие более действенной медицинской помощи, и о побочных эффектах, которыми обладают распространенные в обществе безрецептурные анальгетики. Бесспорно, однако, что они представляют собой доступный способ «управления болью», а эффективность самостоятельного краткосрочного приема анальгетиков доказывает сама жизнь.

В этой связи чрезвычайно важное значение имеет правильная информированность населения не просто об эффективных, но, в первую очередь, о безопасных анальгетиках, «самолечение» которыми не приводит к негативным последствиям, даже в случае злоупотребления ими.

Как и в отношении других лекарственных препаратов, существуют научно обоснованные требования, предъявляемые к «идеальному» безрецептурному анальгетику:

• наличие лекарственных форм для приема внутрь, которые быстро абсорбируются в желудке и кишечнике;
• быстрое создание пиковых концентраций в плазме крови;
• относительно короткий период полуэлиминации из плазмы крови (предупреждение кумуляции) и, вместе с тем, достаточно продолжительное действие;
• минимальный спектр побочных эффектов при эпизодическом и повторном приемах.

Ориентируясь на эти требования, можно сравнить отечественный и зарубежный опыт выбора болеутоляющих средств. В нашей стране наибольшей популярностью до сих пор пользуется ненаркотический анальгетик метамизол (анальгин). Его приобретают около 50% посетителей аптек, а если упомянуть также о препаратах на его основе, то число покупателей вырастет почти до 80%. Столь широкая популярность анальгина в обществе — дань национальной традиции использовать его при болевых синдромах различной локализации как в поликлинике, так и в стационаре, о чем свидетельствуют, в частности, опросы врачей [1]. Естественно, что предпочтение профессионалов решающим образом сказывается и на психологии больных. Между тем негативное заключение экспертов ВОЗ об этом препарате хорошо известно, и основано оно на данных о потенциальной миело-, гепато- и нефротоксичности пиразолоновых производных. Более того, ставится под сомнение утверждение о том, что кратковременное применение анальгина у больных, у которых не выявлено аллергических реакций к этому препарату, вряд ли приведет к появлению значимых токсических эффектов, поскольку для развития последних нужны либо большие разовые дозы, либо неоднократный повторный прием анальгина в течение определенного промежутка времени. Так, еще в период с 1973 по 1985 гг. в ходе крупного исследования, проведенного в Финляндии, была выявлена причинно-следственная связь агранулоцитозов (даже со смертельными исходами) и приема метамизола с целью лечения головной боли. Поэтому в большинстве стран метамизол и препараты на его основе, например баралгин (максиган, триган, небалган), пенталгин, седалгин, темпалгин, не только полностью изъяты из свободной продажи, но и сняты с производства. Недавно Индия — один из крупнейших производителей баралгина — под влиянием ВОЗ запретила его применение в национальной лечебной практике, поскольку эта комбинация анальгина с питофеноном и фенпивиринием повышает риск развития токсических эффектов, характерных для анальгина. Тем не менее экспорт препарата в некоторые страны, в том числе и Россию, продолжается.

Специалистам, желающим убедиться в том, что настороженное отношение к анальгину вполне оправдано, рекомендуем ознакомиться со статьей [2], где собраны данные по этому вопросу и в частности имеется таблица, из которой следует, что на начало 2003 г. различного рода запреты и ограничения на метамизолсодержащие препараты действовали в 40 странах (!).

Болевые синдромы, вынуждающие людей прибегать к самолечению, имеют различные, иногда не до конца изученные механизмы формирования. За рубежом определен круг эффективных («универсальных») препаратов, применяющихся для самостоятельного лечения различных болей легкой и умеренной интенсивности. Речь идет о следующих нестероидных противовоспалительных средствах (НПВС): ацетилсалициловая кислота (аспирин), парацетамол (ацетаминофен) и ибупрофен (нурофен) — иногда в сочетании с кодеином. Они не вызывают толерантности или физической зависимости, что обосновывает возможность их приобретения без рецепта. Равноэффективными считаются следующие разовая и суточная дозы препаратов: ацетилсалициловой кислоты — 325—500 мг, не более 3 г в сутки, парацетамола — 325—500 мг, не более 3-4 г в сутки, ибупрофена — 200–400 мг, не более 1200 мг в сутки.

Вышеназванные анальгетики обладают как общими, так и индивидуальными свойствами, которые могут быть определяющими в выборе препарата для лечения. Для ацетилсалициловой кислоты характерны анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты. Кроме того, она препятствует агрегации тромбоцитов. Поэтому в ряде ситуаций, например при менструальных болях, болях после экстракции зуба, различных пункциях, даже однократное ее применение может увеличить или спровоцировать кровопотерю. Анальгетические свойства аспирина, парацетамола и ибупрофена объясняют сочетанием не только давно известного периферического, но и центрального действия. Центральный эффект может быть связан с их влиянием на нейрональные структуры спинного мозга, участвующие в интеграции ноцицептивных сигналов, с вовлечением серотонино- и адренергической нейромедиации, а также с нарушением синтеза простагландинов в головном и спинном мозге [3]. Этот эффект выявлен у парацетамола, ибупрофена, а на основании экспериментов на животных предполагается его наличие и у ряда других НПВС. К сожалению, практически нет прямых данных, подтверждающих такое действие НПВС в обычно используемых дозах у людей. Значительно подробнее изучено периферическое действие, которое связано в основном с влиянием на циклооксигеназный путь превращений арахидоновой кислоты [4].

Как известно, существуют две формы циклооксигеназы — конституциональная (ЦОГ-1), в результате деятельности которой образуются «гомеостатические» простагландины I₂ и Е₂, а также тромбоксан А₂, и индуцированная (ЦОГ-2), появляющаяся только при воспалении и также контролирующая синтез простагландинов, но именно тех, которые являются «провоспалительными». Ингибированием ЦОГ-2 объясняют противовоспалительный эффект препаратов, в то время как при блокаде ЦОГ-1 возникает их побочное действие и в первую очередь — «НПВС-гастропатия». Негативный эффект препаратов обусловлен сочетанием первоначального прямого (местного) повреждающего действия на слизистую желудка, а затем — их системного действия (ингибиция ЦОГ-1 — нарушение синтеза гастропротективных простагландинов). Примечательно, что уменьшение интенсивности местного компонента (например, при приеме кишечно-растворимых форм аспирина, его парентеральном или ректальном введении) снижает, но не устраняет ульцерогенный эффект.

У парацетамола IC₅₀ (концентрация, необходимая для 50-процентного ингибирования ЦОГ) для ЦОГ-2 выше, чем у ибупрофена, на 85% и ниже, чем у ацетилсалициловой кислоты, на 52%. Это означает, что противовоспалительное действие парацетамола выражено менее, чем у ибупрофена, но более в сравнении с салицилатами. А вот его влияние на конституциональную ЦОГ-1 примерно в четыре раза меньше, чем у ибупрофена, и в 10 раз, чем у ацетилсалициловой кислоты. Это отражается на индексе IC50 для ЦОГ-2/ЦОГ-1. Для парацетамола он составляет 7,4, для ибупрофена — 15, для ацетилсалициловой кислоты — 166.

Тем не менее этот индекс, по нашему мнению, не должен абсолютизироваться, поскольку одинакового его значения, например 0,1, можно достичь как при малых концентрациях (ЦОГ-2, к примеру, — 0,01, а ЦОГ-1 — 0,1 мкг/мл), так и при чрезвычайно высоких (для ЦОГ-2 она может быть равна 100, а для ЦОГ-1 — 1000 мкг/мл). В первом случае препарат обладает противовоспалительными свойствами, поскольку уже в малых концентрациях подавляет провоспалительную ЦОГ-2. Наличие подобной активности во втором случае у лекарственного средства сомнительно, так как оно подавляет воспалительный процесс в больших концентрациях, следовательно, его надо применять в больших дозах. При последнем варианте гарантий равной безопасности лекарств с одинаковым индексом ЦОГ-2/ЦОГ-1 дать конечно же невозможно. Столь же критически следует подходить и к проблеме эффективности/безопасности лекарств, обладающих разными соотношениями ЦОГ-2/ЦОГ-1. Так, для пироксикама это соотношение равно 250, в то время как для ацетилсалициловой кислоты — только 166. На этом основании последнюю следовало бы считать в полтора раза безопасней, однако на самом деле это далеко не так.

Безопасность анальгетиков, как и многих других лекарственных средств, определяется также особенностями метаболизма. Парацетамол метаболизируется в печени тремя путями: конъюгацией с глюкуронидами (60%), сульфатированием (35%) и биотрансформацией в системе ферментов цитохрома Р-450 (5%). Последний путь приводит к образованию парацетамоловых конъюгатов — производных цистеина и меркаптуровой кислоты. Они обладают гепато- и нефротоксичностью, что может представлять определенную опасность, особенно для детей. Токсические эффекты парацетамола возникают, как правило, если он применяется в больших дозах; в среднетерапевтических же дозировках (если только не использовать его одновременно с такими активаторами системы цитохрома Р-450, как барбитураты, рифампицин, теофиллин) он практически не токсичен.

Ацетилсалициловая кислота значительно в большей степени взаимодействует с системой микросомального окисления печени, поэтому она потенциально более гепатотоксична, чем парацетамол или ибупрофен. Не следует думать, что лекарственное поражение печени возможно лишь при длительном приеме лекарств. Даже при краткосрочном лечении (в том числе и при самолечении) нетяжелых болевых синдромов, применение ацетилсалициловой кислоты может приводить к гепатитам, нарушению синтеза белков, регулирующих свертывание крови, и даже развитию печеночной недостаточности у лиц, страдающих алкоголизмом, гепатитами и висцеральными формами ревматоидного артрита. Складывается впечатление, что ибупрофен имеет значительно меньше ограничений, связанных с заболеваниями печени, когда речь идет о его применении в качестве анальгетика, поскольку и парацетамол, подобно аспирину, у больных, злоупотребляющих алкоголем, может вызывать поражения печени. В связи с этим актуален вопрос, действительно ли безопасны парацетамолсодержащие препараты, использующиеся для снятия похмельного синдрома (например, эндрюс ансвер). Рекомендации такого рода, вероятно, не могут быть признаны обоснованными.

Токсическое действие лекарства во многом зависит от объема его распределения в организме (Vd), т. е. теоретического объема, в котором вещество может быть одномоментно полностью растворено в жидкостях организма. Оно легко диффундирует в ткани, если обладает высокой липофильностью, неионизировано и имеет высокий Vd. Объем распределения рассматривается в сравнении с контрольным объемом в 0,6 л/кг, что соответствует объему обменной воды, т. е. плазмы, интерстициальной жидкости и цитозольной воды. Если Vd ниже, чем 0,1 л/кг, то это значит, что вещество не распределяется в ткани, действует в просвете кишечника. В диапазоне 0,1—0,6 л/кг лекарство выходит из плазменного компонента, проникает в интерстициальную жидкость, но не входит в клетки; превышение показателя Vd 0,6 л/кг говорит о том, что вещество проникает в клетку и связывается с клеточными структурами. Последнее желательно, если речь идет, например, о макролидных антибиотиках, действующих на внутриклеточно расположенных возбудителей, но может быть причиной токсического, повреждающего действия на клетку, при использовании других лекарств.

С этой точки зрения ибупрофен, имеющий Vd=0,26 л/кг, потенциально менее цитотоксичен, чем парацетамол, у которого Vd=0,62 л/кг. Возможно, именно этим можно объяснить его меньшую, чем у парацетамола, гепатотоксичность.

Потенциально все НПВС могут вызвать острую гастропатию. Причем ультраструктурные поверхностные повреждения слизистой желудка возникают уже через несколько минут, а определяемые эндоскопически гастродуоденальные субэпителиальные кровоизлияния и эрозии — через несколько часов после приема препаратов. Характерно, что у 100% здоровых добровольцев начальные повреждения развиваются уже после однократного применения аспирина в дозах 650—1300 мг. Вероятность возникновения и тяжесть гастроинтестинальных осложнений НПВС в значительной степени зависят от факторов риска, к которым относятся:

• возраст старше 65 лет;
• наличие язвы желудка в анамнезе;
• высокие дозы и (или) частое использование НПВС;
• сопутствующее применение кортикостероидов;
• длительное лечение (> трех месяцев) НПВС.

В качестве вероятных факторов риска можно упомянуть:

• заболевания, для лечения которых применяют НПВС (ревматоидный артрит);
• женский пол;
• курение;
• злоупотребление алкоголем;
• инфицирование геликобактером.

Очевидно, что указанные факторы риска следует рассматривать в качестве абсолютных или относительных противопоказаний при выборе НПВС даже для кратковременного купирования боли в домашних условиях.

Следует четко различать реальную опасность применения подобных средств для лечения лихорадки и воспалительных процессов (курсовое, периодически повторяющееся применение) и однократного купирования боли, в том числе в домашних условиях.

В последнем случае их «анальгетические» дозы ниже, чем «противовоспалительные», и, безусловно, менее опасны для пациента.

Основополагающее значение для выбора безрецептурного анальгетика имеют результаты первого крупномасштабного исследования PAIN Study, посвященного сравнительной безопасности применения в общей практике аспирина, парацетамола и ибупрофена [5]. В исследовании приняли участие более 8000 пациентов в возрасте от 18 до 75 лет, нуждавшихся в коротком курсе лечения по поводу боли слабой и умеренной интенсивности (суставные и мышечные боли, боли в спине, острые бактериальные и вирусные респираторные инфекции). Больные получали аспирин (500 мг), парацетамол (500 мг) и ибупрофен (200 мг), рекомендуемая доза любого препарата составляла до шести таблеток в сутки. Длительность лечения составляла от одного до семи дней, результаты оценивались на основании данных, представляемых как больными, так и врачами.

74,2% пациентов, получавших ибупрофен, оценивали результаты лечения как отличные или хорошие; таким образом, препарат был признан несколько более эффективным, чем парацетамол (69,2%) и аспирин (68,6%). Частота развития любых побочных реакций, включая легкие, была наименьшей у лечившихся ибупрофеном (19,5%) и наибольшей при применении аспирина (25,9%). Желудочно-кишечные осложнения, включая диспепсию и боль в животе, реже наблюдались при использовании ибупрофена (желудочно-кишечных кровотечений не зарегистрировано), чем парацетамола и аспирина (последние провоцировали случаи кровотечений).

Данное крупномасштабное исследование показало, что в равноэффективных анальгетических дозах парацетамол и ибупрофен имеют примерно сходную переносимость, значительно более высокую, чем у аспирина. В то же время ибупрофен вызывает меньше неблагоприятных желудочно-кишечных явлений, чем парацетамол. Эти данные служат весомым основанием для пересмотра тактики применения анальгетиков и использования ибупрофена для кратковременного лечения состояний, сопровождающихся болью.

Таким образом, выбор анальгетика для лечения болевого синдрома напрямую зависит от степени безопасности препаратов, и нет сомнения, что предпочтение следует отдавать наименее токсичным из них [6]. Именно врачи и фармацевты должны объяснить больным, что в качестве обезболивающих средств указанные препараты в принципе равноэффективны, хотя здесь возможны и индивидуальные предпочтения. В то же время сформированное рекламой представление о том, что безрецептурный препарат всегда безопасен, в отношении обсуждаемых средств не всегда верно. Все они обладают определенными побочными эффектами, которые проявляются при пренебрежении противопоказаниями к их назначению, нарушении схем их применения и использовании препаратов при наличии факторов риска развития негативных воздействий. При самостоятельном использовании этих лекарств нельзя исключить возможность передозировки (случайной или умышленной) и отравления; пациенты не всегда правильно оценивают проявляющиеся побочные эффекты и не всегда в состоянии предупредить нежелательное взаимодействие препарата с другими медикаментами. Опасность заключается в том, что индуцируемые НПВС расстройства, как правило, не фиксируются, так как непосредственно жизни они не угрожают. Вместе с тем, коррекция этих нарушений требует дополнительных затрат, и, следовательно, они представляют собой важную проблему для здравоохранения в целом. Поэтому безопасность — это один из первостепенных и не менее важных, чем эффективность, критериев выбора средства для самостоятельного лечения боли.

Литература

1. Шухов В. С., Харпер Дж. Анальгетики в России: проблемные вопросы // Клиническая фармакология и терапия, 1999. - № 6 - С. 10-18.
2. Ушкалова Е. А., Астахова А. В. Проблемы безопасности анальгина. - Фарматека, 2003. - №1. - С. 74-79.
3. McCormack K. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the dissociation between their antiinflammatory and analgesic effects. Drugs, 1994. - Vol. 47 (suppl.5). - P. 28-45.
4. Vane J. R., Botting R. M. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs. Scand.J. Pheumat., 1996, Suppl. - P.102:9-21.
5. Moore N., Ganse E.V., Le Parc J. et al. The PAIN Study: paracetamol, aspirine and ibuprofen new tolerability study. A large scale, randomized clinical trial comparing the tolerability of aspirine, ibuprofen and paracetamol for short-term analgesia. Clin.Drug.Invest., 1999. - Vol. 18. - P. 88-98.
6. Кукес В. Г. Клиническая фармакология. - М.: Гэотар Медицина, 1999. - С. 307-314.