ПЕРОРАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

Сахарный диабет — клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящий к нарушению обмена веществ, поражению сосудов (различные ангиопатии), нейропатии и патологическим изменениям в различных органах и тканях [1]. В настоящее время сахарный диабет представляет собой проблему государственной важности в силу его эпидемического характера и связанных с ним сосудистых осложнений. Характер глобальной эпидемии заболеванию придает СД 2 типа, которым, согласно прогнозам, в 2010 г. будут болеть 221 млн человек [2]. В РФ в 2000 г. было зарегистрировано 300 тыс. больных СД 1 типа и 1 млн 800 тыс. — СД 2 типа. По некоторым оценкам, всего в РФ в 2000 г. было более 8 млн больных диабетом, и к 2025 г. это число возрастет до 12 млн. Данные международной статистики свидетельствуют о том, что в США к настоящему времени насчитывается более 16 млн больных СД. На долю сахарного диабета 2 типа, по новейшим данным, приходится около 95%, а сахарного диабета 1 типа — лишь 5% от общего числа больных.

Медико-социальная значимость СД определяется его поздними осложнениями. По-прежнему сохраняется высокая летальность от кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений, гангрены конечностей, ХПН. Особую тревогу вызывает тот факт, что смертность среди больных СД 2 типа от сердечно-сосудистых заболеваний в три-четыре раза, от цереброваскулярных — в два-три раза превышает аналогичные показатели в общей популяции. СД 2 типа повышает риск ампутации нижних конечностей более чем в 10 раз. Для предупреждения и/или отсрочки развития поздних сосудистых осложнений необходимо достижение стабильной компенсации нарушенного углеводного обмена.

Сахарный диабет 2 типа по своей сути является гетерогенным заболеванием. И действительно, комитет экспертов ВОЗ причиной развития СД 2 типа считает либо преобладание инсулинорезистентности с относительным дефицитом инсулина, либо секреторный дефект с инсулинорезистентностью или без нее. Инсулинорезистентность — частое явление и сопутствует пожилому возрасту, гиподинамии, артериальной гипертензии, дислипидемии и особенно ожирению, а нарушение секреции инсулина наблюдается исключительно при сахарном диабете [3]. В норме прием пищи вызывает максимальную нагрузку на β-клетки, в связи с чем уже через 10—30 мин после еды концентрация инсулина в крови увеличивается в среднем в восемь раз, а снижение его уровня вплоть до исходного наступает к очередному приему пищи. Естественно, что при инсулинорезистентности длительная гиперсекреция инсулина поддерживает углеводный обмен на нормальном уровне, а со временем снижение секреторной способности β-клеток приводит к развитию нарушения толерантности к углеводам (НТГ).

Между ожирением и сахарным диабетом существует тесная связь, которая обнаружена индийскими врачами более 1500 лет тому назад у пожилых тучных людей на основании сахарного мочеизнурения [1]. Так как ожирение представляет собой самый важный модифицируемый фактор риска СД 2 типа и оба состояния по степени распространенности приобрели сегодня глобальный характер, ряд исследователей ввели даже термин «DiObesity», т. е. «диожирение». На фоне ожирения стоимость лечения практически всех сопутствующих заболеваний, и особенно сахарного диабета, возрастает, а около 90% больных СД 2 типа имеют избыточную массу тела или ожирение.

Роль ожирения как фактора риска в развитии СД 2 типа интенсивно изучается. Обнаружена тесная корреляция между индексом массы тела и частотой развития сахарного диабета как у мужчин, так и у женщин [4]. Ожирение, особенно его висцеральная форма, является самой частой причиной развития инсулинорезистентности. Особенностью висцерального жира являются очень активно протекающие в нем метаболические (преимущественно липолитические) процессы. В последнее время изучена роль липолитических процессов в висцеральной жировой ткани в патогенезе гипергликемии, гиперинсулинемии и дислипидемии. На мембране адипоцитов висцерального жира, в отличие от подкожного, имеется высокая плотность рецепторов к липолитическим гормонам и низкое содержание инсулиновых рецепторов. В силу этого пониженный антилиполитический эффект инсулина на адипоциты висцеральной жировой ткани способствует повышенной продукции свободных жирных кислот (СЖК), поступающих через систему воротной вены в печень. Этот процесс угнетает окисление глюкозы в цикле Рэндла, что, в свою очередь, влияет на развитие инсулинорезистентности. Вот почему повышенное накопление именно абдоминального жира является ведущим фактором риска развития сахарного диабета 2 типа или НТГ, гиперинсулинемии, артериальной гипертензии, онкологических заболеваний и многих других патологических состояний. В развитии инсулинорезистентности помимо подкожного и висцерального депо жира принимает участие недавно описанное депо жировой ткани, располагающееся в скелетных мышцах. Экспериментально доказано, что при использовании диеты с высоким содержанием жира накопление триглицеридов происходит в основном в скелетных мышцах и печени, а не в жировой ткани.

Несмотря на многочисленные публикации и сообщения, посвященные лечению СД 2 типа, у подавляющего большинства больных не достигается компенсаций углеводного обмена, хотя общее самочувствие при этом зачастую остается хорошим. Это обманчивое состояние может продолжаться несколько лет и обернуться впоследствии инвалидностью или даже привести к смерти больного. Диабетик не всегда осознает значение самоконтроля и исследование гликемии осуществляет от случая к случаю, как правило, после застолья. Из-за иллюзии относительного благополучия вследствие удовлетворительного самочувствия оттягивается начало медикаментозной терапии у многих больных сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, утренняя нормогликемия не исключает наличия высокого уровня гликированного гемоглобина у таких больных. Именно этот показатель является объективным критерием оценки степени компенсации сахарного диабета.

При назначении лечения необходимо учитывать образ жизни и характер питания пациента, особенности течения и степень тяжести сахарного диабета 2 типа. Залог успеха терапии больных СД 2 типа — обучение в школе диабетика. Врач должен чаще общаться с пациентами, поддерживая в них стремление бороться с болезнью. Следует мотивировать больного на необходимость похудения, так как даже умеренное уменьшение веса (на 5—10% от исходного) позволяет добиться существенного снижения гликемии, липидемии и артериального давления.

В ряде случаев состояние больных улучшается настолько, что они перестают нуждаться в антидиабетических средствах.

У 90% больных СД 2 типа имеется та или иная степень избыточного веса, поэтому первостепенное значение придается снижению веса с помощью низкокалорийного питания и хорошо рассчитанных физических нагрузок.

Низкокалорийная диета может быть сбалансированной и несбалансированной. При сбалансированной низкокалорийной диете снижается общая калорийность пищи без изменения ее качественного состава, в отличие от несбалансированной диеты с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров. В рационе больных должны быть продукты с высоким содержанием клетчатки (зерновые, овощи, фрукты, хлеб из муки грубого помола). В диету можно включать волокнистую клетчатку — пектин или гуар в количестве 15 г/сут. Результата от монотерапии диетой можно ожидать лишь при снижении веса на 10% и более от исходного, когда отчетливо уменьшается инсулинорезистентность. Этого можно достичь благодаря повышению физической активности наряду с соблюдением низкокалорийной сбалансированной диеты.

Физические нагрузки являются дополнением к основным лечебным мероприятиям и должны осуществляться с учетом возможностей и состояния больного. Ежедневные физические упражнения следует выполнять в обязательном порядке, каким бы преклонным ни был возраст больного. При этом повышаются способность к поглощению глюкозы мышцами, чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшается кровоснабжение органов и тканей, что приводит к снижению гипоксии — неминуемого спутника плохо компенсированного диабета в любом возрасте, и особенно в пожилом.

Если сложно ограничить потребление жиров с пищей, необходимо принимать ксеникал, который препятствует расщеплению и всасыванию жира и, по некоторым данным, снижает инсулинорезистентность. Ксеникал, синтезируемый микроорганизмом Streptomyces toxytricini, имея структурное сходство с триглицеридами, взаимодействует с активным участком желудочно-кишечной липазы и угнетает переваривание и всасывание около 30% триглицеридов, принятых с пищей. Это создает дополнительный дефицит калорий, по сравнению с применением только диеты [5]. Чрезвычайно важно и то, что ксеникал уменьшает всасывание холестерина. После отмены ксеникала активность липазы быстро восстанавливается благодаря непрерывной секреции фермента.

Применение ксеникала у больных c СД 2 типа свидетельствует о его высокой эффективности.

Если при помощи диет и физических упражнений достичь нормогликемии не удается, следует прибегнуть к медикаментозному лечению сахарного диабета 2 типа.

Более 60% больных СД 2 типа лечатся пероральными сахароснижающими препаратами. Вот уже около 50 лет основой пероральной сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа остается сульфонилмочевина. Основным механизмом действия препаратов сульфонилмочевины является стимуляция секреции собственного инсулина.

Секреция инсулина осуществляется благодаря комплексированию препаратов сульфонилмочевины или производных аминокислот с определенным «рецептором» на мембране β-клетки и ингибированием КАТФ-каналов. Один из ключевых моментов в этом процессе — закрытие калиевых каналов при комплексировании сульфонилмочевинных препаратов и аминокислотных секретогенов с рецептором на β-клетке.

Очевидно, что мембрана β-клеток содержит белки, обладающие высокой аффинностью к препаратам сульфонилмочевины и производным аминокислот, именуемые «рецепторами» этих препаратов. АТФ-зависимые калиевые каналы гладкомышечных клеток участвуют в регуляции сосудистого тонуса и, следовательно, артериального давления. В кардиомиоцитах калиевые каналы обеспечивают поступление калия в клетку в период физической нагрузки, а в нейронах, видимо, участвуют в компенсаторных реакциях при ишемии головного мозга и недостаточном поступлении глюкозы.

Кроме того, некоторые препараты сульфонилмочевины восстанавливают (повышают) чувствительность β-клеток к глюкозе. Сульфонилмочевинным препаратам приписывают способность повышать чувствительность клеток жировой, мышечной, печеночной и некоторых других тканей к действию инсулина, усиливать транспорт глюкозы в скелетных мышцах, повышать активность некоторых ферментов печени, угнетать распад жира и т. д.

Целесообразность использования препаратов сульфонилмочевины не подлежит сомнению, ибо важнейшим звеном патогенеза СД 2 типа является секреторный дефект β-клетки. С другой стороны, инсулинорезистентность почти всегда служит признаком СД 2 типа, что обуславливает необходимость применения метформина. Интерес к бигуаниду метформину (глюкофаж, сиофор) в настоящее время резко возрос. Это связано с особенностями механизма действия препарата. Можно сказать, что главным действием метформина является повышение чувствительности тканей к инсулину, подавление продукции глюкозы печенью и, естественно, — снижение гликемии натощак, замедление всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте.

Для больных сахарным диабетом 2 типа с хорошо сохраненной функцией секреции инсулина эффективна комбинация сульфонилмочевинного препарата с бигуанидом.

Комбинированная терапия метформином и препаратами сульфонилмочевины так же весьма действенна, как и комбинированная терапия инсулином и препаратами сульфонилмочевины или монотерапия инсулином у пациентов с плохим эффектом от предшествовавшей терапии.

Подтверждение того факта, что комбинированная терапия сульфонилмочевиной и метформином имеет существенные преимущества перед монотерапией, способствовало созданию новой формы препарата, содержащего оба компонента, — глибомета, обеспечивающего патогенетический подход к лечению СД 2 типа. Глибомет — это комбинация 2,5 мг микронизированной формы глибенкламида и 400 мг метформина, позволяющая комплексно воздействовать на секрецию инсулина и инсулинорезистентность. Такие малые дозы гарантируют безопасность при высокой эффективности. Небольшая доза глибенкламида в составе глибомета означает меньшее воздействие на β-клетки, а значит, низкий риск развития гипогликемии.

Арсенал сахароснижающих препаратов, применяющихся при лечении СД 2 типа, достаточно велик и продолжает пополняться. Помимо производных сульфонилмочевины и бигуанида сюда входят секретогены — производные аминокислот, сенситайзеры инсулино-тиазолидиндионы, ингибиторы α-глюкозидазы и инсулины.

После того как были получены данные исследований, подтвердивших важную роль аминокислот (помимо глюкозы) в процессе секреции инсулина β-клетками непосредственно в процессе еды, началось изучение сахароснижающей активности аналогов фенилаланина, бензоевой кислоты, в результате чего были синтезированы натеглинид (старликс) и репаглинид (новонорм).

Секреция инсулина, стимулируемая старликсом и новонормом, близка к физиологической ранней фазе секреции гормона у здоровых лиц после приема пищи, что приводит к эффективному снижению «пиков» концентрации глюкозы в постпрандиальном периоде. Они обладают способностью быстро и кратковременно воздействовать на секрецию инсулина, благодаря чему предупреждают резкое повышение гликемии после еды. При пропуске приема пищи эти препараты не применяются. Старликс или новонорм могут назначаться как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином, инсулином. Препараты не взаимодействуют с широко распространенными лекарственными средствами и не накапливаются в организме.

Другим прандиальным регулятором является акарбоза (глюкобай). Он воздействует на верхний отдел тонкого кишечника, где обратимо блокирует α-глюкозидазы (глюкоамилаза, сахараза, мальтаза) и тем самым препятствует ферментативному расщеплению поли- и олигосахаридов. Это предупреждает всасывание моносахаридов (глюкозы), а также резкий подъем сахара крови после еды. Применения глюкобая в качестве единственного перорального антидиабетического средства достаточно, чтобы существенно нивелировать метаболические нарушения у больных СД 2 типа, которые не удается компенсировать с помощью одной лишь диеты. Если же подобная тактика не приводит к желаемым результатам, назначение глюкобая с препаратами сульфонилмочевины позволяет существенно улучшить метаболические показатели. Это особенно важно для пожилых больных, которые не всегда готовы к переходу на инсулинотерапию. Такая комбинация дает возможность значительно снизить дозу препаратов сульфонилмочевины. У больных СД 2 типа, получавших инсулинотерапию, глюкобай улучшал метаболическую компенсацию и увеличивал чувствительность тканей к инсулину за счет повышения экспрессии GLUT- 4 преимущественно в мышечной ткани, что позволяет считать терапию глюкобаем патогенетически оправданной. В результате суточная доза инсулина снижалась в среднем на 10 ЕД, в то время как у больных, получавших плацебо, доза инсулина возрастала на 0,7 ЕД. С учетом того, что часть углеводов при лечении глюкобаем не усваивается и выводится из организма с испражнениями, больные в весе не прибавляют, а даже в той или иной мере снижают его.

Преимуществом глюкобая является и то, что при монотерапии он не вызывает гипогликемии. Некоторых врачей настораживает такой побочный эффект глюкобая, как метеоризм. Однако ограничение потребления углеводов сводит к минимуму этот нежелательный эффект. С другой стороны, для большинства пожилых больных со склонностью к запорам указанный эффект является положительным, ибо позволяет регулировать стул без дополнительного приема слабительных.

При неудачном лечении пероральными препаратами эффективным способом терапии, бесспорно, становится инсулинотерапия. По мнению членов Американской диабетической ассоциации (1995), через 15 лет с начала болезни для большей части пациентов с СД 2 типа требуется инсулин. Однако прямым показанием к моноинсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа является прогрессирующее снижение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Опыт показывает, что приблизительно 40% лиц с сахарным диабетом 2 типа нуждаются в инсулинотерапии, однако используется этот метод лечения у значительно меньшего числа больных, чаще из-за противодействия самих пациентов. Укоренилось ложное мнение, что однажды назначенная инсулинотерапия остается пожизненной. У тех же 60% больных, которым не показана моноинсулинотерапия, лечение препаратами сульфонилмочевины, к сожалению, также не приводит к компенсации сахарного диабета. Следует, однако, учесть, что ни одно из побочных явлений, которые могут возникать в ходе инсулинотерпии, не вызывает столь серьезного беспокойства, чтобы оправдать необоснованное затягивание принятия решения о назначении инсулинотерапии тем больным, у которых терапия таблетированными сахароснижающими препаратами не приносит успеха. В то же время наличием этих побочных явлений продиктована необходимость проведения дальнейших исследований, целью которых стало бы определение путей снижения до минимума дозы инсулина при сохранении хорошего контроля гликемии.

По мнению экспертов ВОЗ, инсулинотерапию при СД 2 типа следует начинать «не слишком рано, но и не слишком поздно» (см. таблицу).

Алгоритм инсулинотерапии при СД 2 типа

Следует начинать при HbA1c > 7,5%, несмотря на скрупулезное соблюдение диеты и проведение пероральной сахароснижающей терапии.

• С началом инсулинотерапии необходимо пересмотреть диету.
• Перед проведением инсулинотерапии следует пересмотреть или начать осуществление самоконтроля гликемии.
• Не следует отменять терапию метформином (секретогенами).

В ходе терапии используются:

• NPH инсулин на ночь с пероральными сахароснижающими препаратами - у лиц с хорошим секреторным резервом инсулина;
• премикст инсулин дважды в сутки - у большинства больных;
• NPH инсулин дважды в сутки - у больных с высокой гликемией перед завтраком и HbA1c.

Следует установить необходимую терапию.

• Чтобы подобрать адекватные дозы инсулина, нужно широко использовать данные, зафиксированные в дневнике самоконтроля.
• Более интенсивные режимы инсулинотерапии устанавливаются:
  а) у более активных пациентов, если контроль остается субоптимальным;
  б) если контроль остается субоптимальным вследствие гипогликемий (но не отсутствия чувствительности к инсулину);
  в) для повышения качества жизни больного.

Анализируя сложившуюся ситуацию, мы пришли к выводу, что у подавляющего большинства больных монотерапия производными сульфонилмочевины не позволяет достичь компенсации сахарного диабета. Даже в том случае, если в течение светового дня удается снизить гликемию, практически у всех больных сохраняется утренняя гипергликемия, обусловленная ночной продукцией глюкозы печенью.

Использование инсулина у этой группы больных приводит к повышению массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и увеличивает потребность в экзогенном инсулине. Кроме того, следует учитывать неудобства, связанные с частым дозированием инсулина и проведением нескольких инъекций в день. Избыток инсулина в организме также вызывает беспокойство у эндокринологов, потому что с ним связывают развитие и прогрессирование атеросклероза, артериальной гипертензии и т. д. Существуют по меньшей мере два способа ограничения дозы инсулина у больных, у которых не удается достичь компенсации при помощи терапии только препаратами сульфонилмочевины. Эти два способа составляют стратегию комбинированного лечения сахарного диабета 2 типа:

• комбинация препарата сульфонилмочевины с инсулином продленного действия, особенно на ночь;
• комбинация препарата сульфонилмочевины с метформином (сиофор).

Комбинированная терапия сульфонилмочевины и инсулина имеет значительные преимущества, в ее основе лежит дополняющий друг друга механизм действия обоих препаратов. Высокий уровень глюкозы в крови оказывает «токсический» эффект на β-клетки, в связи с чем снижается секреция инсулина (назначение инсулина, который уменьшает гликемию, может восстановить ответ поджелудочной железы на сульфонилмочевину). Инсулин подавляет образование глюкозы в печени ночью, что приводит к снижению уровня гликемии натощак, а сульфонилмочевина вызывает повышение секреции инсулина после приема пищи, тем самым контролируя уровень гликемии днем. В ходе ряда исследований проводилось сравнение между двумя группами больных сахарным диабетом 2 типа, при этом одна группа получала лишь инсулинотерапию, а другая — комбинированную терапию инсулина на ночь с сульфонилмочевиной. Оказалось, что через три и шесть месяцев показатели гликемии, гликированного гемоглобина эффективно снизились в обеих группах, но средняя суточная доза инсулина в группе больных, получавших комбинированное лечение, составила 14 ЕД, а в группе моноинсулинотерапии — 57 ЕД/сут. Дозу препаратов необходимо подбирать индивидуально. По данным И. Ю. Демидовой, средняя суточная доза пролонгированного инсулина перед сном для подавления ночной продукции глюкозы печенью обычно составляет 0,16 ЕД/кг/сут. При такой комбинации выявлялись улучшение гликемического контроля, значительное снижение суточной дозы инсулина и соответственно снижение уровня инсулина в крови. Больные отмечали удобство такой терапии и высказывали желание более точно соблюдать предписанный режим.