Внутривенный нитроглицерин в лечении острых коронарных синдромов

Не снижающийся рост заболеваемости и смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний является одним из важнейших факторов, влияющих на формирование неблагоприятной демографической ситуации в России. По прогнозам экспертов, смертность от болезней системы кровообращения будет возрастать.

В структуре причин общей смертности населения в России на долю болезней системы кровообращения приходится 55,6%. По данным Госкомстата России, от патологии системы кровообращения в 2001 г. умерли 1 253 102 человека, тогда как в 2002 г. — уже 1 302 202. Ежегодно в результате сердечно-сосудистых заболеваний умирает более 1,2 млн человек.

Наиболее уязвимую категорию населения, подверженную сердечно-сосудистым нарушениям (ССЗ), представляет собой возрастная группа от 20 до 29 лет. Именно в этой группе наблюдается значительный рост смертности (из доклада министра здравоохранения РФ «Об итогах работы органов и учреждений здравоохранения в 2002 г. и мерах по повышению качества медицинской помощи населению»).

Таким образом, одной из основных задач здравоохранения и кардиологии в частности является снижение общей смертности в масштабах населения России, и особенно смертности среди молодых трудоспособных людей.

Один из способов решения этой задачи — своевременное и обоснованное использование лекарственных средств, в том числе нитросодержащих препаратов. Наиболее эффективным терапевтическим препаратом является ампулированная форма нитроглицерина.

Выраженный и быстро проявляющийся противоишемический эффект, не менее выраженное и быстрое воздействие на гемодинамику, «управляемость» и безопасность — все эти характеристики нитроглицерина (НТГ) уже давно позволили ему занять место среди основных средств, применяемых для лечения обострений ишемической болезни сердца (ИБС; см. таблицу 1). Настоящее сообщение содержит современные рекомендации по использованию внутривенной формы НТГ в лечении больных с острыми коронарными синдромами (ОКС).

Механизм действия: антиангинальные, гемодинамические и прочие эффекты НТГ

Механизм действия НТГ и других нитратов тесно связан с одной из основных вазоактивных субстанций организма — оксидом азота. По сути, все нитраты следует рассматривать в качестве его экзогенных источников. Оксид азота, активируя фермент гуанилатциклазу, способствует повышению в клетках содержания циклического гуанидинмонофосфата (цГМФ) — универсального внутриклеточного посредника, вызывающего релаксацию гладкомышечных структур.

В основе антиангинального действия НТГ лежат множественные физиологические реакции, обусловленные как его непосредственным влиянием на коронарный кровоток, так и изменением ряда гемодинамических характеристик. Вызывая дилатацию нормальных и пораженных атеросклерозом артерий, увеличивая кровоток в коллатералях, НТГ улучшает коронарное кровообращение, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированной зоны. НТГ вызывает преимущественно венозную, а также артериальную дилатацию. Расширяя периферические вены, НТГ снижает уровень преднагрузки, что, в свою очередь, уменьшает напряжение левого желудочка и его потребность в кислороде. Расширяя периферические артерии, НТГ снижает постнагрузку.

Помимо перечисленных сосудистых эффектов НТГ (особенно выраженных при внутривенном введении), следует упомянуть о благоприятном воздействии на показатели свертывающей системы, агрегацию кровяных пластинок, реологические свойства крови.

На рынке лекарств в России присутствует ряд импортных препаратов внутривенного нитроглицерина (перлинганит, изокет, нитромак, нитроджект и др.), недавно появился и отечественный препарат — «Раствор нитроглицерина 0,1% для инъекций №10». Отечественный внутривенный нитроглицерин не уступает импортным аналогам и практически не вызывает побочных эффектов, что обусловлено отсутствием в его составе спирта (препарат является водным, а не спиртовым раствором) и пониженным содержанием глюкозы — 0,1%.

НТГ в лечении ОКС с позиций доказательной медицины

Проведенный S. Yusuf соавт. [10] метаанализ 10 небольших рандомизированных исследований, выполненных в период, предшествовавший широкому применению тромболитической терапии в лечении острого инфаркта миокарда (ИМ), и включавших суммарно около 2000 больных, показал довольно выраженное (на 35%) снижение смертности больных, которым проводили раннее внутривенное введение НТГ. Наиболее серьезные и масштабные контролируемые исследования нитратов при остром ИМ были выполнены в начале 90-х гг. прошлого века — GISSI-3 [2] и ISIS-4 [3]. Они уже предусматривали применение тромболитических средств. По сути, в ходе обоих исследований, охватывавших около 80 тыс. больных, проводилось сравнение эффективности двух стратегий — рутинного («всем при отсутствии противопоказаний») и избирательного («по показаниям») применения нитратов в лечении острого ИМ.

В связи с этим трактовать их результаты «традиционно», т. е. как доказательства того, что нитраты не оказывают влияния на выживаемость больных ИМ, не вполне корректно. Вероятно, более приемлемым следует считать заключение об отсутствии преимуществ рутинного использования нитратов перед избирательным, поскольку значительная часть больных, рандомизированных в «контрольную группу», естественно получала нитраты при необходимости. Сколь-либо значительных исследований эффективности нитратов при нестабильной стенокардии и ИМ без подъема ST (ОКС без подъема ST) не проводилось. Таким образом, применение НТГ и других нитратов у больных ОКС, как единодушно отмечают современные авторы, основывается главным образом на «патофизиологических предпосылках и клиническом опыте» [4].

Показания к началу внутривенного введения НТГ у больных ОКС

Показания к началу внутривенной инфузии НТГ у больных ИМ представлены в таблице 2 и соответствуют основным положениям имеющихся практических руководств [5]. К числу состояний, при которых инфузия НТГ в течение первых 24—48 ч эффективна, относятся случаи переднего обширного ИМ; ИМ, осложненного сердечной недостаточностью и рецидивирующей ишемией; ИМ, протекающего на фоне повышенного артериального давления (АД). Инфузия НТГ может продолжаться более 48 ч при сохраняющемся застое в малом круге кровообращения и ранней постинфарктной стенокардии. Ограничений для рутинного применения НТГ во всех случаях ИМ (при отсутствии противопоказаний), а также (более 48 ч) при обширных передних ИМ, осложненных сердечной недостаточностью, не существует.

Необходимость внутривенного введения НТГ в случаях ОКС без подъема ST (см. таблицу 3) в большей степени определяется наличием четких показаний. Как правило, его назначение целесообразно у больных высокого коронарного риска — с рецидивирующими, несмотря на адекватное лечение, приступами стенокардии, а также в случаях застойной сердечной недостаточности.

К состояниям, при которых применение внутривенного НТГ может быть сопряжено с потенциальным риском (см. таблицы 2, 3), относятся артериальная гипотензия с уровнем систолического АД ниже 90 мм рт. ст., брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 мин) или, напротив, выраженная тахикардия. К числу противопоказаний следует также отнести ИМ правого желудочка, протекающего со значимыми нарушениями гемодинамики. Нитраты небезопасны для больных, употреблявших силденафил (виагра) в течение ближайших 24 ч. Последнее предостережение обусловлено механизмом действия силденафила, блокирующего фосфодиэстеразу и тем самым способствующего избыточному накоплению в клетках цГМФ. Это может привести к развитию неуправляемой артериальной гипотензии со всеми вытекающими последствиями.

При необходимости введение НТГ можно начинать с внутривенного болюса 12,5—25 мкг. Начальная скорость инфузии составляет, как правило, 10 мкг/мин. С интервалом в 3—5 мин, контролируя состояние пациента, скорость инфузии увеличивают на 10 мкг/мин до достижения индивидуальных критериев оптимального дозирования. К их числу относят: устранение симптомов ишемии, снижение систолического АД на 10% (10—15 мм рт. ст.) у пациентов с нормальным АД и на 25—30% — при повышенном АД. Критерием оптимального дозирования НТГ при застойной сердечной недостаточности, как правило, является уровень АД. Сведения о максимально допустимых дозах НТГ отсутствуют, хотя на практике дозы, превышающие 200 мкг/мин, обычно не применяют. Если при увеличении скорости введения НТГ симптомы ишемии не устраняются, то критерием прекращения дальнейшего наращивания дозы является уровень АД.

Развитие толерантности к НТГ становится клинически значимым спустя сутки от начала непрерывной инфузии. При ОКС толерантность, как правило, не представляет больших проблем и преодолевается путем эскалации дозы вводимого препарата. Если необходимо более длительное применение нитратов, следует создать условия для их приема прерывистыми курсами, используя альтернативные возможности лечения.

Наиболее распространенными побочными эффектами внутривенной инфузии НТГ являются артериальная гипотензия и головная боль. Метгемоглобинемия, как правило, имеет лишь теоретическое значение: показано, что даже длительное (две—четыре недели) введение НТГ по 300—400 мкг/ч не приводит к увеличению содержания метгемоглобина в крови [6]. Наиболее серьезным побочным эффектом НТГ считается артериальная гипотензия. Выраженное снижение АД при введении даже минимальных доз НТГ может быть одним из клинических проявлений ИМ правого желудочка.

При необходимости делают попытку постепенного снижения скорости инфузии (особенно у больных, получавших большие дозы препарата) с последующим прекращением введения НТГ. Быстрая отмена НТГ в ряде случаев может спровоцировать повторные ишемические приступы.

Типичные нарушения, развивающиеся при значимых поражениях миокарда правого желудочка, характеризуются дилатацией его полости, снижением правожелудочкового выброса, уменьшением левожелудочковой преднагрузки, давления заполнения левого желудочка, сердечного выброса, объема циркулирующей крови и системного АД. В силу вышеуказанных причин, дальнейшее снижение преднагрузки при введении НТГ и диуретиков может привести к усугублению гемодинамических нарушений, артериальной гипотензии и даже к развитию шока. Основой лечения шока, осложнившего течение ИМ правого желудочка, является объем-восполняющая терапия, применение добутамина. При сочетанной дисфункции левого и правого желудочков к лечению на фоне добутамина может добавляться инфузия НТГ; при этом манипуляции вводимыми препаратами оптимально проводить под контролем параметров центральной гемодинамики с использованием «плавающего» катетера Swan-Ganz. Максимальные показатели насосной функции сердца, как правило, отмечаются при повышении давления «заклинивания» до 20 мм рт. ст.

Дофамин и/или добутамин — препараты, стимулирующие сократительную функцию сердца и обладающие прессорным эффектом, составляют основу фармакотерапии кардиогенного шока. Тщательно контролируемая инфузия НТГ может потребоваться при необходимости дальнейшего снижения давления заполнения левого желудочка, повышения сердечного выброса, а также при застое в легких на фоне применения прессорных средств.

Суммируя все вышеизложенное, можно сделать вывод, что при отсутствии четких противопоказаний и соблюдении всех необходимых предосторожностей внутривенный НТГ может активно использоваться в терапии различных форм ОКС, в том числе ИМ.

Важным преимуществом НТГ для внутривенного введения, отличающим его от других нитратов, является его большая безопасность, определяемая особенностями фармакокинетики этого средства (быстрое начало действия, кратковременный период полувыведения), что позволяет очень оперативно прекратить действие НТГ при развитии нежелательных явлений. Кроме того, это обеспечивает возможность регулирования степени терапевтического воздействия НТГ. В силу хорошей «управляемости» внутривенному НТГ на ранних стадиях острых коронарных нарушений следует отдавать предпочтение перед другими его лекарственными формами (сублингвальные, таблетки, аэрозоль).

Толерантность, развивающаяся при длительной инфузии НТГ, обычно легко преодолевается путем повышения дозировки или скорости введения.

Литература

1. Yusuf S., Collins R., MacMahon S. et al. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Lancet 1988;1:1088-92.
2. GISSI-3: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell, Infarto miocardico. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994;343:1115-1122.
3. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomized factorial trial assessing early captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995;345:669-85.
4. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, et al. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Eur. Heart J 2002;23:1809-40.
5. Ryan TJ, Antman EM, Brooks NH, et al. 1999 Update: ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction: executive summary and recommendations. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). Circulation 1999;100:1016-30.
6. Braunwald E, Antman EM, Beasley JM, et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients with Unstable Angina). 2002. Available at http://www.acc.org/clinical/guidelines/unstable/unstable.pdf