Современные возможности диагностики и лечения больных раком мочевого пузыря

На рак мочевого пузыря, по данным ВОЗ 2001 г., приходится около 3% всех злокачественных новообразований. По степени распространенности он уступает только опухолям желудка, пищевода, легких и гортани. По количеству клинических проблем, разнообразию и сложности хирургических операций раку мочевого пузыря отводится одно из первых мест в онкоурологии.

Среди всех онкоурологических заболеваний новообразования мочевого пузыря занимают второе место по заболеваемости после рака предстательной железы. Ежегодно в мире регистрируется более 150 тыс. новых случаев рака мочевого пузыря. Рак мочевого пузыря занимает пятое место у мужчин и 11-е у женщин по распространенности в Европе из всех форм этого заболевания (А. С. Переверзев, С. Б. Петров, 2001). Из морфологических форм наиболее часто встречается переходно-клеточный рак, на него приходится до 90%. Менее 10% составляют аденокарцинома, плоскоклеточный рак и сквамозно-клеточная карцинома.

Около 80% всего первичного рака мочевого пузыря (РМП) представлено поверхностными опухолями. Лечение данного вида заболевания включает трансуретральную резекцию (ТУР), иммуно- и химиотерапию. Но риск рецидива у этих пациентов составляет до 70%. Почти в 30% случаев рецидивов отмечается повышение стадии заболевания и/или степени злокачественности, т. е. поверхностный РМП прогрессирует в инвазивную форму. У 50% таких больных через два года после подобного локального лечения выявляются метастазы.

Несмотря на успехи в диагностике и лечении, все последние годы отмечается рост заболеваемости раком мочевого пузыря. Все вышесказанное объясняет внимание клиницистов к этому опасному заболеванию.

В самом начале заболевания клинические проявления рака мочевого пузыря скудные и во многом зависят от стадии болезни, наличия осложнений, сопутствующих заболеваний, особенно хронического пиелонефрита и хронической почечной недостатости. Основными симптомами эпителиальных опухолей мочевого пузыря следует считать гематурию и дизурию.

Гематурия является самым частым и наиболее ранним признаком опухоли мочевого пузыря. Как первый признак болезни макрогематурия отмечается примерно у 70% больных раком мочевого пузыря. Гематурия при опухоли мочевого пузыря может быть терминальной и тотальной. Длительность и частота кровотечений при опухолях мочевого пузыря колеблются в широких пределах. Иногда гематурия бывает кратковременной, повторяется с многомесячными и даже многолетними интервалами. В ряде случаев она длится несколько дней (и даже недель) подряд и повторяется часто. При запущенных распадающихся опухолях мочевого пузыря гематурия обычно имеет постоянный характер.

Вторым по распространенности симптомом является дизурия, которая наблюдается в 15—37% случаях. Она обусловлена раздражением слизистой мочевого пузыря и характеризуется жжением при мочеиспускании, частыми позывами на мочеиспускание, поллакиурией. В основном дизурия характерна для опухолей, локализующихся в области шейки и опухолей с инфильтративным ростом. Мочеиспускание становится не только учащенным, но и затрудненным и болезненным. При прогрессировании опухолевого процесса у больных появляются боли в надлобковой области, которые носят постоянный характер. Боли усиливаются в конце мочеиспускания. Интенсивность боли зависит от локализации и характера роста опухоли. При шеечной локализации боль появляется рано. Экзофитные новообразования могут достигать больших размеров, не вызывая болей. Эндофитный рост опухолей сопровождается постоянной тупой болью над лоном и в полости малого таза. В случае прорастания опухоли стенки мочевого пузыря с переходом на паравезикальную клетчатку и соседние органы могут возникать симптомы тазовой компрессии, проявляющиеся отеком нижних конечностей, мошонки, флебитом, болевым синдромом в промежности, ягодицах, крестце, поясничной области, половых органах.

При прогрессировании заболевания происходит сдавление устьев мочеточников, что и определяет клинические проявления.

Диагностика рака мочевого пузыря включает также определение функции почек и состояния уродинамики верхних и нижних мочевых путей. Такая задача не менее важна, чем определение стадии опухоли, ее локализации и распространенности. Традиционные методы, применяемые для этих целей (экскреторная урография, цистография), находят сейчас ограниченное применение. Их используют в настоящее время по показаниям.

Следует упомянуть о таком простом методе, как бимануальная пальпация мочевого пузыря, которая не утратила своей значимости и в наши дни, несмотря на то что многие урологи пренебрегают ею. При первом же осмотре этот метод позволяет определить величину опухоли и ее «взаимоотношения» с окружающими тканями и, значит, уже на начальном этапе правильно выбрать тактику дальнейшего обследования и лечения.

Еще недавно цистоскопия была первой диагностической процедурой, которая выполнялась при подозрении на РМП. В настоящее время она проводится на завершающем этапе диагностики, когда больному назначается лечение. Как отдельная процедура цистоскопия выполняется только при моноторинге больных РМП. В основном цистоскопию совмещают с лечебно-диагностической трансуретральной резекцией мочевого пузыря.

Ультразвуковая диагностика — высокоинформативный безболезненный и абсолютно безвредный метод, позволяющий оценить состояние внутренних органов. При плановом обследовании больных РМП ведущим методом диагностики сейчас считается ультрасонография мочевого пузыря. Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет в какой-то мере оценивать опухоль по стадиям, выявлять изменения в забрюшинной и тазовой клетчатке и пораженные метастазами лимфоузлы. При этом используют трансабдоминальное и трансректальное исследования. Но проведение УЗИ только с каким-то одним из датчиков нецелесообразно. Ошибки в оценке местного распространения РМП возможны и при всех видах ультрасонографии (УС). Они могут быть вызваны рубцовыми изменениями стенок мочевого пузыря вокруг опухоли, их трабекулярностью, наличием цистита и многими другими причинами. УЗИ также не позволяет с высокой степенью точности выявлять опухоли небольшого размера (менее 10 мм) и опухоли в трабекулярном мочевом пузыре. По оценкам разных авторов, частота ошибок при таких исследованиях составляет от 17 до 30%.

С внедрением в практику внутриполостных датчиков значительно повысились диагностические возможности выявления ранних стадий рака мочевого пузыря. Трансуретральная ультрасонография (цистоэндосонография) достаточно достоверно позволяет диагностировать поражение мышечного слоя. В отличие от трансабдоминальной и трансректальной УС, цистоэндосонография делает возможным детальное изучение местного распространения процесса даже при очень небольших размерах (< 5 мм) опухолей.

За последние пять лет в ультразвуковой диагностике произошли изменения, связанные с появлением новых аппаратов, внедрением прогрессивных методик ультразвукового исследования.

Недооценка глубины инвазии стенки пузыря и нераспознанные метастазы часто становятся причиной диагностических ошибок и, следовательно, выбора неправильной тактики лечения. Этими же причинами объясняется высокий процент рецидивов рака мочевого пузыря. В последнее время в клинической практике все более активно стали применяться такие методы, как рентгеновская компьютерная томография (РКТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Эти исследования показаны только после клинических, ультразвуковых и обычных рентгенологических и эндоскопических процедур, на основании данных которых формируется предварительный диагноз.

Точность РКТ в определении прорастания опухоли за пределы стенки мочевого пузыря колеблется от 60 до 96% (Б. П. Матвеев, 2001), а специфичность — 66—93%. Однако на компьютерных томограммах невозможно отличить участки мышечной гипертрофии стенки мочевого пузыря от инфильтративных опухолей небольшого размера. Основным показанием для КТ служит не диагностика РМП или определение степени инвазии стенки, а выявление перивезикального распространения и вовлеченности в процесс лимфатических узлов.

МРТ сочетает в себе лучшие свойства ультрасонографии и компьютерной томографии. Чувствительность МРТ при распространении опухоли в клетчатку составляет 98%.Специфичность колеблется от 62 до 100% (Н. А. Огнерубов соавт., 1999). К недостаткам и ограничениям метода можно отнести относительную дороговизну исследования, продолжительность процедуры. МРТ, по сравнению с РКТ, имеет преимущества в плане определения степени прорастания опухоли в клетчатку таза и окружающие органы. К несомненным достоинствам МРТ также относятся: высокое контрастное разрешение (в 70 раз выше, чем при РКТ); возможность получения информационных данных по нескольким параметрам; отсутствие ионизирующего излучения. Производители МРТ-систем в настоящее время сделали основной упор на выпуск моделей с низкими (< 0,3 Т) и средними (от 0,3 до 0,5 Т) полями, которые отличаются от высокопольных (> 0,5 Т) МРТ-систем компактностью и экономичностью при удовлетворительном качестве изображений и значительно меньшей стоимости.

В настоящее время разработаны методы ранней диагностики РМП, основанные на тумор-ассоциированных антигенах. Кроме этого, создано большое количество моноклональных антител, специфичных для переходно-клеточного РМП. Данные антитела взаимодействуют с антигенными структурами, присутствующими только на клетках переходно-клеточного РМП и отсутствующими на клетках нормального уротелия. К ним относятся тест ВТА-Stat, ВТА-Stat и NMP22. Многие из перечисленных маркеров еще изучаются и не нашли своего практического применения.

Отдельно хочется остановиться на тесте ВТА-Stat, который представляет собой иммуннохроматографический метод, позволяющий производить с использованием моноклональных антител быстрый специфический анализ антигена опухоли мочевого пузыря в моче. Большим достоинством метода является простота и доступность выполнения в амбулаторных условиях. Техника исследования проста: моча обследуемого пациента вносится в тест-лунку, спустя 5 мин оценивается результат. Положительной проба может считаться в том случае, если в окошечке появится красно-коричневая полоска.

В последние годы все более широкое развитие получает еще один метод раннего выявления РМП — фотодинамическая диагностика. Метод основан на возможности стимуляциии выработки внутриклеточного флюоресцирующего протопорфирина 9 из -5-аминолевулиновой кислоты (5АЛК), выборочно, преимущественно в опухолевой клетке. Также считается, что этот метод может лечь в основу нового направления в лечении рака мочевого пузыря благодаря происходящим фотохимическим реакциям, в результате которых происходит гибель опухолевых клеток. Впервые принцип окрашивания опухоли был применен в дерматологии для демаркации и фотодинамической терапии кожных заболеваний. С середины 90-х гг. появился опыт применения фотодинамической диагностики в урологии. Актуальность этой проблемы в отношении рака мочевого пузыря связана с несколькими основными положениями. Во-первых, с наличием плоских опухолей, практически не различимых при эндоскопии в белом свете. Во-вторых, с высоким процентом резидуальных опухолей после трансуретральной резекции.

Для проведения флюоресцентной цистоскопии необходимы некоторый минимальный набор оборудования, основной частью которого является источник света, обладающий, прежде всего, в синей области спектра очень высокой мощностью для возбуждения флюоресценции, и специальный эндоскоп. Особое преимущество заключается в том, что все приборы, разработанные для флюоресцентной цистоскопии, без ограничения могут использоваться и для цистоскопии в белом свете. Кроме того, их можно как угодно комбинировать с подходящими стандартными инструментами. Побочные явления в результате внутрипузырной инстилляции 5-аминолевулиновой кислоты минимальны. До настоящего времени не было сообщений о проявлении кожной сенсибилизации. Также не наблюдалось и фототоксических реакций кожи, как это случается при системно применяемых синтетических порфиринах. При этом только около 7% больных жалуются на учащенное мочеиспускание.

Лечение больных раком мочевого пузыря

Касаясь вопросов лечения больных РМП, следует отметить, что в настоящее время хирургические методы являются ведущими в лечении. В большинстве случаев они дополняются иммунохимиотерапией или, реже, лучевой терапией. Все виды хирургических вмешательств у больных раком мочевого пузыря разделяют на четыре группы: 1) трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря, которая может сочетаться с лазерным воздействием; 2) открытая резекция мочевого пузыря, в том числе резекция «в ложках», плазменное или лазерное выпаривание опухоли; 3) цистэктомия с различными вариантами деривации мочи; 4) паллиативные операции.

В большинстве стран мира в последние годы у больных раком мочевого пузыря выполняют только два вида оперативных вмешательств: ТУР и цистэктомию. При поверхностном раке мочевого пузыря трансуретральная резекция мочевого пузыря является «золотым стандартом», так как обеспечивает подтверждение диагноза, адекватность резекции и возможность минимального по объему вмешательства.

При инвазивном РМП ТУР рассматривается как диагностическая процедура, позволяющая выявить степень инвазии. С паллиативной целью ТУР выполняется у больных, которые отказываются от цистэктомии или из-за фона сопутствующих заболеваний не в состоянии перенести. Цель резекции — удаление всей опухоли с участком нормальной мышечной ткани с целью определения степени инвазии. ТУР может выполняться также под фотодинамическим контролем.

На современном этапе хирургическое лечение поверхностного рака мочевого пузыря должно обязательно дополняться внутрипузырной иммунохимиотерапией для профилактики рецидивов и предупреждения прогрессирования опухоли. Для этой цели используется целый ряд препаратов для внутрипузырной химиотерапии.

Все вышеуказанные вещества обладают приблизительно одинаковой эффективностью. Возможно, единственное исключение составляет митомицин, который показывает более высокие результаты.

В последние годы иммунопрофилактика и иммунотерапия рака мочевого пузыря получили широкое распространение. Из числа известных иммуномодуляторов чаще всего используют вакцину БЦЖ. Механизм противоопухолевого действия вакцины БЦЖ до конца не изучен, однако многочисленные исследования показали, что в его основе лежит стимуляция клеточных механизмов иммунитета, в которой задействованы Т-лимфоциты, макрофаги и целый ряд цитокинов. БЦЖ вводится внутрипузырно и по эффективности превосходит все другие препараты. Существуют различные схемы применения вакцины БЦЖ, но указаний на то, что какая-либо из них предпочтительней другой, нет. Мы применяем схему 120 мг в 50 мл физраствора в течение шести недель еженедельно через три-четыре недели после ТУР. БЦЖ терапия назначается: 1) для профилактики рецидивов у пациентов без опухолей; 2) при лечении больных с рецидивными опухолями; 3) при лечении пациентов с карциномой in situ. Помимо БЦЖ заслуживают упоминания еще два препарата, оказывающих иммуномодулирующее действие: интерлейкин-2 и ИФ. Они обладают доказанной иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, но по эффективности уступают БЦЖ.

Радикальная цистэктомия является методом выбора в лечении инвазивного рака мочевого пузыря при благоприятном прогнозе, касающемся продолжительности жизни пациента. Большинство урологов выполняют это вмешательство на стадиях Т2b и Т3, а также при мультифокальном и\или быстрорецидивирующем поражении в стадии Т1 с гистологическими признаками низкодифференцированного роста, раке in situ, резистентном к БЦЖ терапии. В зависимости от степени прорастания околопузырной клетчатки, предстательной железы у мужчин и внутренних половых органов у женщин, а также вовлечения в процесс регионарных лимфатических узлов, выполняют удаление одного только мочевого пузыря или расширенную цистэктомию, включающую, наряду с удалением пузыря, удаление предстательной железы с семенными пузырьками у мужчин и удаление уретры, передней стенки влагалища и матки у женщин. При расширенной цистэктомии во всех случаях подлежат удалению околопузырная клетчатка, тазовые лимфоузлы и прилегающая брюшина.

Предложено множество различных методик деривации мочи после цистэктомии, которые можно разделить на шесть основных групп. Выбор способа лечения связан, прежде всего, с возрастом пациента, соматическим статусом, тяжестью основного заболевания и наличием осложнений: 1) создание артифициального мочевого пузыря; 2) пересадка мочеточников в непрерывную кишку; 3) пересадка мочеточников в изолированный сегмент кишки; 4) непосредственное дренирование почек (нефро- или пиелостомия); 5) пересадка мочеточников на кожу; 6) трансуретероанастомоз с односторонней нефростомией.

Послеоперационная летальность при раке мочевого пузыря за последние 25 лет снизилась с 46% до 3-4%. Но в большинстве медицинских центров она по-прежнему достаточно высока. Основными причинами летальных исходов являются перитонит, почечная недостаточность, восходящий пиелонефрит и уросепсис.

Учитывая большой объем операции, неудовлетворительное качество жизни с мочеприемниками, многие больные отказываются от цистэктомии.

В этом случае, как и при отдаленных метастазах, единственный метод помощи — химиотерапия. РМП чувствителен к цисплатину, доксорубицину, винбластину, ифосфамиду, фторурацилу, циклофосфамиду, карбоплатину, митоксантрону, метотрексату. Из препаратов, появившихся в 90-х гг., привлекают внимание паклитаксел, доцетаксел и гемзар; комбинация из препаратов выбора — М-VАС (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин). Эффект достигается у 40—60% пациентов, в том числе и симптоматический, средняя выживаемость — 13 месяцев. Хорошие результаты показывает гемцитабин — это одно из наиболее эффективных средств для монотерапии. Кроме того, он хорошо переносится пациентами.

Лучевая терапия

В мировой практике сложилось неоднозначное отношение к лучевой терапии при раке мочевого пузыря. В США первичная лучевая терапия рака мочевого пузыря практически не применяется. В Великобритании и Европе это основной метод лечения распространенного рака мочевого пузыря, а цистэктомия выполняется лишь при снижении радиочувствительности. В нашей стране лучевая терапия при раке мочевого пузыря применяется как самостоятельно, так и в сочетании с хирургическим и/или химиотерапевтическим лечением. Облучение может осуществляться как на аппаратах для дистанционной, так и контактной лучевой терапии. Причем оптимальная методика лучевой терапии выбирается в зависимости от локализации опухолевого процесса в мочевом пузыре и степени его внепузырного распространения. Так, при прорастании опухолью мышечной стенки или наличии метастатического поражения зон регионарного лимфооттока, необходимо проведение послеоперационной лучевой терапии. При раке мочевого пузыря можно применять и брахитерапию (внутриполостная и внутритканевая лучевая терапия). Однако из-за сложности проведения и дороговизны она проводится, в основном, в экономически развитых странах, где есть крупные специализированные центры. При внутриполостном облучении разовая очаговая доза составляет, как правило, 3—5 Гр, а суммарная очаговая доза доводится до 45—50 Гр. При сочетанном облучении доза при внутриполостной лучевой терапии составляет, в среднем, 30—35 Гр.

До настоящего времени весьма остро стоит проблема лечения местнораспространенного рака мочевого пузыря, при котором радикальным методом можно считать цистэктомию. Вместе с тем, комбинированное лечение с использованием на первом этапе лучевой терапии в полной дозе, а затем, при частичной регрессии, выполнение органосохраняющих операций позволяет решить задачу радикального лечения с сохранением «собственного» мочевого пузыря.

На основании личного клинического опыта мы можем утверждать, что при лечении опухолей мочевого пузыря есть возможность ограничиться одной лишь ТУР только при наличии поверхностного (неинвазивного) дифференцированного рака. Во всех остальных случаях за ней должна следовать цистэктомия или лучевая терапия по радикальной программе.

Несомненно, наилучшие результаты при лечении рака мочевого пузыря, как и большинства других злокачественных новообразований, получены при использовании комбинированного метода. Так, Б. П. Матвеев (1999) указывает на то, что, в среднем, рецидив опухоли после ТУР мочевого пузыря в течение трех лет встречается у 45—55% больных. В то же время даже после радикальных операций рецидивы возникают в 30—60% случаев, тогда как после комбинированного лечения — всего в 28%. В связи с этим не стоит забывать о вопросах, связанных с качеством жизни больных после проведенного лечения. На наш взгляд, приоритетными направлениями в лечении рака мочевого пузыря станут органосохраняющие или максимально щ��дящие мочевой пузырь методики, основанные на сочетании неоадъювантной и адъювантной химиолучевой терапии, и разработка адекватного способа деривации мочи с созданием ортотопического мочевого пузыря.

Литература

1. Лопаткин Н. А., Мартов А. Г., Даренков С. П. и др. Оперативное лечение опухолей мочевого пузыря // Урология. - №1. - 2000.
2. Переверзев А. С., Петров С. Б. Опухоли мочевого пузыря. - Харьков, 2002.
3. Матвеев Б. П., Фигурин К. М., Карякин О. Б. Рак мочевого пузыря. - М., 2001.
4. Коган М. И., Перепечатай В. А. Современная диагностика и хирургия рака мочевого пузыря. - Ростов-на-Дону, 2002.
5. Огнерубов Н. А., Голдобенко Г. В., Мардынский Ю. С., Чернышов И. В., Карякин О. Б. Органосохраняющее лечение местнораспространенного рака мочевого пузыря. - Воронеж, 1999.
6. Greven K.M., Solin L.J., Hanks G.E. "Prognostic factors in patients with bladder carcinoma treated with definitive irradiation". Cancer 1998.

Обратите внимание!

• Новообразования мочевого пузыря занимают второе место по заболеваемости после рака предстательной железы.
• Около 80% всего первичного рака мочевого пузыря (РМП) представлено поверхностными опухолями.
• Основными симптомами эпителиальных опухолей мочевого пузыря следует считать гематурию и дизурию.
• В большинстве стран мира в последние годы у больных раком мочевого пузыря выполняют только два вида оперативных вмешательств: ТУР и цистэктомию.
• Послеоперационная летальность при раке мочевого пузыря за последние 25 лет снизилась с 46% до 3-4%.
• Наилучшие результаты при лечении рака мочевого пузыря, как и большинства других злокачественных новообразований, получены при использовании комбинированного метода.