Консервативная терапия поражений, вызванных папилломавирусной инфекцией

Проблема лечения генитальных вирусных инфекций стоит в настоящее время наиболее остро. Исходя из биологии вирусов, эти инфекции наиболее трудно поддаются эпидемиологическому контролю и лечению. Среди вирусных инфекций, поражающих аногенитальную область, наиболее распространены герпетическая и папилломавирусная инфекция. Целью данной статьи является обзор современных консервативных методов лечения больных с аногенитальными поражениями, вызванными вирусом папилломы человека (ВПЧ-поражений).

К ВПЧ-поражениям относят (по J. Handley [1]): клинические формы — аногентальные бородавки (остроконечные кондиломы, вульгарные бородавки), симптоматические внутриэпителиальные неоплазии на ранних стадиях при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы); субклинические формы — бессимптомные внутриэпителиальные неоплазии при отсутствии дисплазии; латентные формы (отсутствие морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).

Принципиально лечение аногенитальных ВПЧ-поражений направлено либо на разрушение папилломатозных очагов тем или иным методом, либо на стимуляцию противовирусного иммунного ответа, либо на сочетание этих подходов. Оптимальной представляется следующая классификация методов лечения аногенитальных бородавок.

I. Деструктивные методы

• Физические:

1) хирургическое иссечение;

2) электрохирургические методы;

3) криотерапия;

4) лазеротерапия.

• Химические:

1) азотная кислота;

2) трихлоруксусная кислота;

3) солкодерм.

II. Цитотоксические препараты:

• подофиллин (ПФ);
• подофиллотоксин (ПФТ);
• 5-фторурацил.

III. Иммунологические методы:

• α-, β- и γ-интерферон

IV. Комбинированные методы:

• сочетанное применение различных методов

При выборе оптимальной лечебной тактики врач все чаще вынужден учитывать мнение представителей страховой медицины как в обязательном, так и в добровольном ее вариантах, поскольку оплата за диагностику и лечение зависит от тех стандартов, которые принимаются во внимание страховыми компаниями.

В связи с этим особую роль приобретают справочные руководства, в которых представлена официальная тактика лечения, одобренная Министерством здравоохранения. Сегодня одним из самых авторитетных справочных изданий такого типа является «Федеральное руководство по использованию лекарственных средств» (ФР), последнее, 4-е издание которого датируется 2003 г. К сожалению, этот справочник пока не содержит раздела, посвященного терапии папилломавирусной инфекции. Такая информация, по-видимому, будет присутствовать в российских стандартах по лечению ИППП, но они пока не изданы. Единственными руководствами для практикующих врачей, работающих в этой области, могут являться различные методические материалы, выпускаемые авторитетными учреждениями и организациями. К таким пособиям можно отнести «Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи», изданные ГУ ЦНИКВИ в 2001 г. и «Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и ассоциированных с ними заболеваний» Российской ассоциации акушеров и гинекологов, утвержденные в 2000 г. В этих руководствах для лечения ВПЧ-поражений рекомендуются физические и химические деструктивные методы, использование подофиллотоксина, а также комбинированные методы, основанные на сочетании деструкции поражений с системной и местной иммунотерапией.

Кроме упомянутых руководств при выборе наиболее оптимального метода в каждом конкретном случае врачу необходимо руководствоваться четырьмя основными характеристиками:

• эффективностью при данной патологии;
• частотой рецидивов после лечения;
• переносимостью (минимум побочных эффектов);
• простотой выполнения процедур.

Физические деструктивные методы

Основным отличием этих методов от остальных является то, что при их применении происходит быстрое, как правило, одномоментное разрушение поражений. При использовании других методов очаг поражения подвергается воздействию, и необходимо время — от нескольких часов до нескольких недель, — чтобы поражения ликвидировались. Как правило, этот период сопоставим со временем заживления очагов после воздействия физических методов. Частота рецидивов, по данным литературы, не зависит от выбора метода лечения. Таким образом, очевидные, казалось бы, преимущества физических методов нивелируются. Для применения физических деструктивных методов необходимы специальные помещения, дорогостоящее оборудование, обученный персонал, имеющий сертификаты на данный вид медицинской деятельности. Все это ограничивает использование данных видов лечения в широкой практике, особенно в условиях небольших медицинских центров или в районах, где имеются лишь дерматовенерологический, гинекологический или урологический кабинет в поликлинике. Поэтому особый интерес представляют консервативные методы лечения, доступные для применения любому практикующему врачу.

Химические деструктивные методы

Применяются концентрированные растворы кислот, щелочей, солей и др. Среди таких препаратов можно упомянуть ферезол, перекись водорода, растворы акрихина и хингамина, препараты на основе салициловой и молочной кислот, уксусную и азотную кислоту, соки туи и чистотела. Все эти лекарственные средства обладают невысокой, плохо прогнозируемой эффективностью, многочисленными побочными эффектами. Упорядоченных данных относительно действенности этих препаратов немного. Среди применяемых в нашей стране и за рубежом химических препаратов, обладающих деструктивным действием, о которых достаточно данных в литературе, можно выделить трихлоруксусную (ТХУ) кислоту и азотную кислоту, а также комбинированный кислотный препарат — солкодерм.

Трихлоруксусная и азотная кислоты

ТХУ кислота применяется в концентрации 80—90% и вызывает образование локального коагуляционного некроза. Таким же действием обладает раствор азотной кислоты. Из-за своей дешевизны и доступности метод применяется довольно широко. Кислоты эффективны для лечения кондилом вульвы, крайней плоти, венечной борозды и головки полового члена, особенно в случаях, когда противопоказано применение цитотоксических методов и лазера (например, во время беременности). Препараты обычно не рекомендуются для лечения вагинальных и уретральных бородавок. Прижигания проводят один раз в неделю в течение пяти-шести недель. Эффективность ТХУ и азотной кислот составляет примерно 70–80%. У 1/3 больных может развиваться местная реакция в виде мокнутия и изъязвлений.

Солкодерм

Солкодерм — это водный раствор, в качестве активной составляющей которого выступают продукты взаимодействия органических кислот (уксусной, щавелевой и молочной) и ионов металлов с азотной кислотой.

Представленные ниже свой-ства и механизм действия солкодерма выделяют его среди других деструктивных методов: при местном применении солкодерм вызывает немедленную прижизненную фиксацию ткани, на которую он наносится; действие препарата строго ограничивается местом применения; признаком немедленного эффекта является изменение окраски обрабатываемого участка; девитализированная ткань высыхает и темнеет (мумифицируется); «мумифицированный» струп отторгается самостоятельно; процесс заживления непродолжителен, а осложнения (вторичная инфекция или рубцевание) редки. Лечение практически безболезненно и проводится амбулаторно, так как не требует специальной аппаратуры.

Солкодерм высокоэффективен для лечения остроконечных кондилом любой локализации, в большинстве случаев достаточно однократного применения.

Цитотоксические препараты

Подофиллин

ПФ представляет собой смолу, полученную из растений P. pelatum и P. emodi, встречающихся в Северной Америке и Гималаях. Для лечения бородавок аногенитальной области применяют 10-25-процентный раствор ПФ в этаноле или настойке бензоина. ПФ является препаратом выбора в клиниках Великобритании. Он связывается с аппаратом микротрубочек клетки и ингибирует митозы, а также подавляет транспорт нуклеиновых кислот, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК и размножения клетки. В России ПФ не зарегистрирован. Не все исследователи приветствуют использование ПФ, особенно его самостоятельное применение пациентами. В частности, Pedersen et al. характеризуют ПФ как плохо изученный, грубо очищенный растительный экстракт. Методом жидкостной хроматографии эти авторы определили, что примерно 10% сухого вещества 20-процентного раствора ПФ составляют два мутагенных флавоноида — кверцетин и кемферол. Предлагается применять только высокоочищенные подофиллины, да и то их самостоятельное использование рекомендуется больным только после подробного инструктажа.

Подофиллотоксин

Подофиллотоксин представляет собой наиболее активную в терапевтическом отношении фракцию в составе подофиллина. В других странах выпускается в виде растворов 0,25%, 0,3% и 0,5%, а также в виде крема 0,15%, 0,3% и 0,5%. В России зарегистрированы раствор и крем подофиллотоксина. Его несомненное достоинство — возможность безопасного самостоятельного использования пациентами. Обычно его применяют два раза в день в течение трех последовательных дней в неделю в течение четрых-пяти недель.

Для ПФТ показатель эффективности составляет 26—87% у мужчин и 50—77% у женщин. Столь большой разброс в показателе эффективности связан с различным сроком наблюдения за больными, а также с тем, что в некоторых работах авторы не учитывают рецидивы. По данным Hendley, полное исчезновение бородавок наблюдается только в 30—40% случаев, по данным Bonnez — только у 29% больных, по данным Wang — у 86,5%, по данным Kinghorn et al. — у 86% мужчин и 72% женщин. По данным Syed, рецидивы наблюдаются в 5,5% случаев при применении раствора 0,3% и крема и в 51% — при использовании кремов 0,3% или 0,5%, по данным von Krogh, при использовании раствора 0,5% — в 38% случаев, по данным Wang — у 17% больных, по данным Hellberg — у 23% (при использовании крема 0,5%).

Наиболее частыми побочными эффектами ПФТ являются местные воспалительные реакции (у 57% пациентов), эритема, жжение (у 48%), болезненность (у 47%), зуд (у 44%), незначительное мокнутие и эрозии в области аппликации (у 39%). Хотя и не было описано системных побочных эффектов, рекомендуется ограничивать применение ПФТ в количестве 0,2 мл за одну процедуру.

Handley считает ПФТ препаратом выбора для самостоятельного применения больными с небольшим количеством неороговевающих кондилом, располагающихся на крайней плоти, головке полового члена, в венечной борозде и вульве. Препарат малоэффективен при лечении бородавок перианальной области, влагалища и уретры.

Недостатками ПФТ являются его высокая стоимость, большая длительность лечения при не самой высокой эффективности.

5-фторурацил

5-фторурацил (5-ФУ) является антагонистом пиримидина и способен нарушать синтез как клеточной, так и вирусной ДНК. Для лечения бородавок аногенитальной области его назначают в виде крема 5%. По мнению Handley, 5-ФУ — это эффективный метод лечения интравагинальных бородавок и кондилом терминальной части уретры. При лечении интравагинальных бородавок препарат назначается один раз на ночь в течение недели или один раз в неделю в течение 10 недель. Хотя препарат при такой схеме лечения обладает достаточно высокой эффективностью (85—90%), при его применении могут возникать мокнущие эрозии на слизистой влагалища, вплоть до развития тяжелого мокнущего контактного дерматита.

При лечении бородавок терминальной части уретры крем вводится сразу после мочеиспускания, на ночь, в течение трех—восьми дней. Полное излечение внутриуретральных бородавок наблюдается у 90—95% мужчин. Однако так же, как в случае с женщинами, при лечении мужчин наблюдается множество побочных эффектов: стеноз и стриктуры уретры, дизурия, изъязвления.

Несмотря на достаточно высокую эффективность 5-ФУ, доступность и дешевизну, его применение ограничено в широкой практике из-за высокой частоты побочных эффектов. Препарат противопоказан при беременности.

Одним из основных показателей эффективности любого метода является отсутствие рецидивов. Так как частота рецидивов ВПЧ-инфекции не зависит от метода деструкции поражений (физическая, химическая или цитотоксическая), то представляет интерес еще одна группа консервативных методов — это терапия иммунными препаратами, которые могут применяться самостоятельно или в комбинации с деструктивными методами.

Иммунологические методы

Интерфероны (ИФ)

Так как ВПЧ сохраняется в эпителиальных клетках и использование деструктивных методов не гарантирует от рецидивов, перспективным в этом плане является применение интерферонов как в качестве монотерапии, так и в комплексе с другими методами лечения.

ИФ представляют собой эндогенные цитокины, обладающие противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим действием. Существует три основных класса интерферонов: α-ИФ (лейкоцитарный), β-ИФ (фибробластный) и γ-ИФ (Т-лимфоцитарный). ИФ можно применять местно, внутриочагово и системно (подкожно, внутримышечно или внутривенно). Установлено, что при применении ИФ у пациентов в очагах поражения снижается количество вирусной ДНК (по данным ПЦР), что коррелирует с клиническим улучшением или исчезновением поражений.

В большинстве исследований была показана невысокая эффективность наружного применения ИФ. Некоторые авторы считают, что важным показанием для наружного применения ИФ является наличие субклинических очагов ВПЧ-инфекции и цервикальных внутриэпителиальных неоплазий (ЦВН), особенно вызванных типами ВПЧ высокого онкогенного риска.

По данным различных авторов, при системном применении α-ИФ в дозе от 1,5 до 3 млн МЕ внутримышечно или подкожно через день в течение четырех недель полное исчезновение бородавок наблюдается у 11—100% пациентов.

Из побочных эффектов при системном применении ИФ обычно наблюдаются гриппоподобные явления, выраженность которых зависит от полученной дозы. Эти побочные воздействия можно ослабить приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

Учитывая, что эффективность системной монотерапии ИФ все-таки недостаточно предсказуема и не очень высока, а также принимая во внимание высокую стоимость такого лечения, этот метод не получил широкого распространения в клинической практике.

По данным различных авторов, наиболее эффективно внутриочаговое применение α- и β-ИФ. Такой способ терапии приводит к исчезновению 35—62,5% бородавок, причем как подвергавшихся, так и не подвергавшихся воздействию. Есть сообщения о достаточно высокой эффективности внутриочагового применения α-ИФ при лечении упорных к терапии (ПФ, электрокаутером, жидким азотом, лазером) плоских генитальных бородавок: его применяли в дозе 1 млн МЕ внутриочагово — полное излечение 78% больных (при контроле через четыре месяца).

На российском рынке сегодня представлен широкий выбор интерферонов различных производителей, как отечественных, так и зарубежных, — виферон, кипферон, реаферон, роферон-А, интрон А, реальдирон и т. д. Предпочтительнее сегодня использовать рекомбинантные, а не человеческие интерфероны.

Есть сообщения об эффективном применении индукторов ИФ в виде монотерапии. Представляет интерес местное использование низкомолекулярного производного имиквидазохинолинамина — имиквимода, который является индуктором цитокинов и, в частности, α-ИФ. Его применяют в виде крема 5% три раза в неделю либо ежедневно на ночь, до полного исчезновения высыпаний (но не более четырех месяцев). Полное исчезновение кондилом наблюдается у 56% больных при первом режиме дозирования и у 71% при ежедневном применении (плацебо — 14%), а с учетом случаев, когда удалось достичь регрессии высыпаний более чем на 50%, лечение может быть признано успешным у 81—93% пациентов. При контрольных обследованиях, проводившихся в течение одного года, рецидивы наблюдались лишь у 13—19%. При ежедневном применении чаще развивались местные побочные эффекты: покраснение, отечность, эрозии. Крем особенно интересен при лечении субклинической ВПЧ-инфекции. Имиквимод в России пока не зарегистрирован.

Комбинированные методы

Более предпочтительным является применение ИФ или его индукторов, а также других активаторов противовирусного иммунитета, в качестве адъювантной терапии в комбинации с различными деструктивными методами. Иммунные препараты повышают эффективность лечения и позволяют снизить частоту рецидивов. Определенное значение комбинированная иммунотерапия имеет при лечении упорных, плохо поддающихся лечению бородавок. Для лечения предложены различные методики, основанные на применении иммунных препаратов в сочетании с криотерапией, лазеротерапией, электрокоагуляцией, солкодермом и т. д.

Так, например, выявлено, что сочетание ИФ с лазеротерапией более эффективно, чем только лазеротерапия: полное исчезновение бородавок наблюдается у 52–81,5% и 19–61% пациентов соответственно. СО2-лазерное иссечение в сочетании с терапией низкими дозами α-ИФ (по 1—3 млн МЕ в сутки в течение пяти—семи дней, затем перерыв три-четыре недели, таких три-четыре цикла) повышает эффективность лечения и позволяет снизить процент рецидивов, наблюдающихся после применения только лазеротерапии. При небольших остроконечных кондиломах дополнение лазерной терапии или электрокоагуляции местным применением геля, содержащего β-ИФ 0,1 млн МЕ/г пять раз в день в течение четырех недель эффективно предотвращает рецидивы.

Однако, по данным The Condylomata International Collaborative Study Group, применение α-ИФ (три раза в неделю в течение четырех недель) после удаления всех видимых кондилом СО2-лазером не дает каких-либо положительных результатов в сравнении с плацебо (полное излечение у 18%, рецидивы у 35% больных). Согласно M. R. Hopel соавт., сочетание α-ИФ (3—6 пятидневных курсов с интервалом в две недели) с деструктивными и/или хирургическими методами, несмотря на повышение эффективности лечения упорных, не поддающихся терапии кондилом, не предотвращает развитие рецидивов (они возникают у 50% больных).

При лечении кондилом заднего прохода предлагается сначала хирургическое удаление крупных образований, затем прижигание очагов эл/током и одна инъекция α-ИФ в дозе 500 тыс. МЕ в прямую кишку. Применение ИФ таким способом позволяет сократить число рецидивов (12% при применении ИФ, 39% — без ИФ).

Повысить эффективность лечения, воздействуя на противовирусный иммунитет, можно благодаря применению индукторов эндогенного интерферона и других активаторов иммунитета. На российском аптечном рынке представлено множество индукторов интерферона, в основном отечественных производителей; наиболее известные из них — гепон, ридостин, циклоферон, неовир — при системном и/или местном применении позволяют повысить эффективность лечения, воздействуя на частоту рецидивов. Так, например, аппликации гепона на очаги ВПЧ-поражений после их удаления каким-либо деструктивным методом (от трех до шести аппликаций через день) позволяют ускорить процесс заживления и снижают уровень рецидивирования.

Интересным и перспективным является применение активатора противовирусного иммунитета — иммуномакса. Его можно использовать при рецидивирующих остроконечных кондиломах в комбинации с любым из деструктивных методов. Больным удаляют остроконечные кондиломы и одновременно назначают внутримышечные инъекции иммуномакса по 200 ед. один раз в сутки на 1-й, 2-й, 3-й, 8-й, 9-й и 10-й дни лечения. Отсутствие рецидивирования кондилом сразу по окончании лечения наблюдается у 68% больных, после дополнительных сеансов деструкции эффективность лечения достигает 98% (при контрольном наблюдении не менее трех месяцев). Сегодня в литературе очень редко можно встретить работы, авторы которых обращали бы внимание на выделение вируса папилломы человека (ВПЧ) из очагов поражений до и после лечения. Интересен факт исчезновения ВПЧ из очагов поражения в ходе терапии иммуномаксом. Сразу после лечения в полтора-два раза сокращается число больных с резко положительным результатом ДНК-исследования на ВПЧ, как для вирусов высокого риска онкогенности (с 48,9 до 21,3%), так и для низкого риска (с 48,9 до 34%). К концу периода наблюдения вирусы с высоким риском онкогенности обнаруживаются у 19,2% больных (только слабоположительные результаты), до лечения — у 63,8%. Вирусы с низким риском онкогенности выделяются у 25,6% (до лечения у 61,9%). Полученные результаты показывают возможность применения иммуномакса в качестве монотерапии при бессимптомном вирусоносительстве. Особенно это актуально для женщин, у которых при наличии ВПЧ повышен риск развития цервикальной дисплазии и рака шейки матки. При лечении дисплазии одним из деструктивных методов, которые приводят к ликвидации только клинических и субклинических изменений, можно попробовать добиться исчезновения ВПЧ из генитального тракта, добавляя к курсу стандартной терапии иммуномакс.

Комбинированные методы терапии, основанные на сочетании деструкции видимых поражений с назначением активаторов противовирусного иммунитета (интерферонов, их индукторов, иммуномакса), наиболее соответствуют критериям выбора оптимального способа лечения — высокая эффективность и низкая частота рецидивов.

Таким образом, существует множество различных консервативных методов удаления аногенитальных бородавок. Эффективность методов, по данным разных авторов, варьирует от 50% до 94%. Ни один из способов лечения не может быть признан панацеей, так как частота рецидивов, являющаяся очень важным показателем любого метода, достаточно высока при любом способе лечения. Врач выбирает терапию в зависимости от сопутствующих обстоятельств, включая пожелания самого больного. Лечение должно быть индивидуальным: в каждом конкретном случае необходимо подбирать наиболее оптимальный метод. Проблема рецидивов не зависит от выбора терапии. Уровень рецидивирования составляет в среднем 25—30% в течение трех месяцев после лечения. Рецидивы аногенитальных бородавок чаще всего связаны с реактивацией инфекции, а не с реинфекцией от полового партнера. При отсутствии терапии существуют три варианта развития событий: бородавки могут разрешаться самостоятельно, оставаться без изменений или прогрессировать. При этом всегда нужно принимать во внимание возможность персистенции вируса при отсутствии каких-либо клинических проявлений.

При лечении аногенитальных бородавок кроме удаления самих очагов следует решать следующие важные задачи:

• выявление и лечение у больных с аногенитальными бородавками (и их половых партнеров) других ИППП;
• скрининг всех женщин с бородавками аногенитальной области на ЦВН;
• наблюдение за выявленными очагами ЦВН на ранних стадиях с целью своевременного выявления их прогрессирования и перехода в злокачественную форму;
• активное лечение аногенитальных бородавок, неоплазий на ранних стадиях, протекающих с развернутой клинической картиной, неоплазий на поздних стадиях и плоскоклеточной карциномы;
• рекомендации больным по использованию презервативов и ограничению случайных половых контактов для предотвращения инфицирования (и реинфицирования) ВПЧ и другими ИППП.