АСПИРИН. Устойчивые позиции и новые возможности после 100-летнего юбилея

Антитромбоцитарные препараты при отсутствии противопоказаний являются обязательным звеном в лечении и профилактике атеротромбоза. Международный комитет по анализу испытаний антитромботических препаратов регулярно (по мере завершения крупных исследований) организует проведение метаанализов, результаты которых подтвердили эффективность аспирина при лечении больных инфарктом миокарда (ИМ), остром коронарном синдроме (ОКС) без подъема сегмента ST на ЭКГ в отношении снижения риска развития смерти и ИМ. Кроме того, доказана эффективность длительного приема аспирина у больных, перенесших ОКС, в отношении суммарной смерти, ИМ и инсульта. Все это дало основание включить аспирин в перечень обязательных лекарственных препаратов при вышеперечисленной патологии и нашло отражение в практических рекомендациях для врачей.

Несмотря на обилие исследований, посвященных антитромбоцитарным препаратам, до недавнего времени не было однозначного ответа на ряд вопросов: в частности, о целесообразности применения антиагрегантов у больных с острым ишемическим инсультом, при наличии постоянной формы мерцательной аритмии, стабильной стенокардии, атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей. Кроме того, до сих пор не уточнен вопрос о минимально эффективной дозе аспирина и о целесообразности комбинаций нескольких антиагрегантов и антиагрегантов с антикоагулянтами. Этим, а также другим, менее освещенным в отечественной литературе проблемам и будет посвящен настоящий обзор.

В 2002 г. были опубликованы результаты очередного крупного метаанализа [1] по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, включившего 287 исследований (195 контролируемых у более чем 135 тыс. пациентов высокого риска). У 77 тыс. больных сравнивалась эффективность лечения различными антиагрегантами. Результаты метаанализа установили, что назначение антитромбоцитарных препаратов снижает суммарный риск развития сосудистых эпизодов на 22%, нефатального инфаркта миокарда — на 34%, нефатального инсульта — на 25%, сосудистой смерти — на 15%.

Аспирин на сегодняшний день остается наиболее широко применяемым антитромбоцитарным препаратом, клиническая эффективность и безопасность которого подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами. Механизм действия аспирина связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы-1 тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 — одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. Объединенный анализ результатов 65 исследований, в которых приняли участие 59 395 пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений, показал, что прием аспирина на 23% снижает суммарный риск развития ИМ, инсульта и сосудистой смерти [1]. Назначение низких доз аспирина (75—150 мг/сут) для длительной терапии оказалось не менее эффективным, чем средних (160—325 мг/сут) или высоких (500—1500 мг/сут). При этом отмечено, что при «острых» клинических ситуациях, таких, как нестабильная стенокардия, ИМ и ишемический инсульт, начальная доза должна составлять не менее 150 мг/сут [1]. Исследований с применением очень низких доз аспирина (менее 75 мг/сут) к настоящему времени проведено мало, поэтому вопрос об эффективности дозы препарата <75 мг/сут остается открытым.

Аспирин в лечении и профилактике ишемического инсульта

Аспирин в дозах от 30 до 1500 мг/сут достаточно давно и с успехом применяется при вторичной профилактике ишемического инсульта. В ходе прямых сравнительных исследований были получены доказательства одинаковой эффективности малых, средних и высоких доз аспирина у больных с перенесенным инсультом или преходящим нарушением мозгового кровообращения (ПНМК) [2-4].

При объединенном анализе результатов 21 исследования по вторичной профилактике инсульта или ПНМК, проведенных у более чем 18 тыс. больных, снижение риска повторных сосудистых событий на терапии антиагрегантами составило 22% [1]. Это позволило избежать развития 36 сосудистых осложнений, включая 25 повторных инсультов и шесть инфарктов миокарда, а также семи случаев сосудистой и 15 общей смерти на 1000 пациентов в течение двух лет. Все эти несомненные преимущества сопровождались увеличением риска крупных кровотечений до 1-2 на 1000 пациентов в год. Минимально эффективной для профилактики ишемического инсульта (как и для большинства сердечно-сосудистых заболеваний) считается доза аспирина 75 мг/сут.

До недавнего времени эффективность и безопасность назначения аспирина в острой фазе ишемического инсульта были мало изучены. В ходе двух крупных исследований CAST и IST, включавших более 40 тыс. больных, была подтверждена целесообразность использования аспирина при лечении острого ишемического инсульта [5, 6]. Препарат назначался в течение 48 ч от начала симптомов заболевания, доза составляла 160 и 300 мг/сут соответственно, а продолжительность лечения — две–четыре недели. Объединенный анализ результатов исследований CAST и IST показал, что немедленное назначение аспирина позволяет избежать девяти случаев смерти и повторного нефатального инсульта в течение первого месяца и 13 случаев смерти и стойкой инвалидности в последующие шесть месяцев на 1000 пролеченных больных. Риск развития геморрагического инсульта составил 2 на 1000 больных, а крупных кровотечений — 3 на 1000.

Аспирин при мерцательной аритмии

Мерцательная аритмия (МА) является основной причиной возникновения эмболических осложнений, прежде всего инсульта, на долю которой приходится приблизительно 50% случаев [7]. Риск развития ишемического инсульта у больных МА увеличивается с возрастом, а также при наличии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Непрямые антикоагулянты являются безусловными препаратами выбора при МА. Однако и аспирин оказался эффективен у больных МА. По данным пяти рандомизированных исследований, снижение риска развития сосудистых событий на терапии аспирином составило 24% [8]. Была отмечена большая эффективность аспирина при первичной профилактике инсульта у больных МА, чем при вторичной [9].

В настоящее время аспирин рекомендован для первичной профилактики инсульта больным МА моложе 65 лет, при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний [10]. Также назначение аспирина возможно пациентам со средним риском развития инсульта (2—5% в год), если имеется не более одного из следующих факторов: возраст 65—75 лет, сахарный диабет, ИБС, тиреотоксикоз. При наличии более одного из вышеперечисленных факторов среднего риска, а также дисфункции левого желудочка, артериальной гипертонии, инсульта или эмболии в анамнезе, митрального порока сердца либо в возрасте 75 лет и старше показано назначение непрямых антикоагулянтов [10]. Рекомендуемая доза аспирина у больных МА составляет 325 мг/сут.

Аспирин при стабильной стенокардии напряжения

Учитывая достаточно низкий риск развития сосудистых событий при стабильной стенокардии без ИМ в анамнезе (4—8% в год), длительное время не удавалось получить убедительных доказательств профилактического действия аспирина у данных больных.

Наиболее отчетливое подтверждение эффективности аспирина в отношении профилактики ИМ и сосудистой смерти у больных со стабильной стенокардией было получено в двойном слепом, плацебо-контролируемoм исследовании SAPAT [11], которое проводилось у 2035 больных, получавших b-блокатор — соталол в средней дозе 160 мг. Аспирин назначался в дозе 75 мг/сут, период наблюдения составил 50 месяцев. На фоне терапии аспирином в сравнении с плацебо риск развития ИМ и внезапной смерти снизился на 34%, а сосудистой смерти, инсульта и общей смертности — на 22—32%.

Аспирин при атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей

Больные с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (АПАНК) представляют собой группу высокого риска развития тромботических осложнений. Результаты проспективных исследований показали, что смертность у больных с АПАНК в два–четыре раза выше, чем в соответствующей по возрасту и полу популяции [12, 13]. Сочетанное поражение коронарных, брахиоцефальных и артерий нижних конечностей, по данным различных исследований, наблюдается в 20—50% случаев [14]. Атеросклеротическое поражение коронарных артерий сердца, по результатам коронароангиографии, отмечено у 90% больных с АПАНК, при этом гемодинамически значимое стенозирование — почти у 60% [15]. Среди причин смерти у больных АПАНК первое место занимает ИБС — 55%, далее инсульт — 10%, поражение сосудистых бассейнов иной локализации — 10%, другие причины — 25% [12].

При объединенном анализе результатов 42 исследований, включавших 9214 больных с АПАНК (в том числе перенесших ангиопластику или шунтирование артерий нижних конечностей), назначение антитромбоцитарных препаратов снижало суммарный риск развития сосудистых событий на 23%, р-0,004 [1].

В ходе исследования CAPRIE [16], где сравнивалась эффективность длительного приема клопидогреля и аспирина у различных пациентов высокого риска, наибольшего снижения числа сосудистых событий среди получавших клопидогрель удалось достичь у пациентов с АПАНК (23,8% vs 8,7% все больные). Более высокую, в сравнении с другими антиагрегантами, эффективность тиенопиридинов (тиклопидина и клопидогреля) у больных с АПАНК, вероятно, можно объяснить тем, что вследствие большой протяженности атеросклеротического поражения и нарушения реологических свойств крови — содержание АДФ, высвобождающегося из эритроцитов, оказывается значительно увеличено. Таким образом, блокада этого пути активации тромбоцитов может выражаться в более значимом снижении риска тромбообразования.

Аспирин у больных с сахарным диабетом

Клинические проявления атеротромбоза — это непосредственная причина смерти у 80% больных с сахарным диабетом, из них три четверти случаев связаны с ИБС. Анализ девяти исследований у 4961 больного с сахарным диабетом показал, что снижение риска развития сосудистых осложнений при терапии антиагрегантами составляет у них всего 7,8%, что значительно меньше, чем среди других пациентов высокого риска (22%) [1]. Назначение клопидогреля у больных с сахарным диабетом в исследовании CAPRIE позволило дополнительно избежать развития 21 сосудистого события у 1000 больных в год, а при инсулинопотребном — 38, в сравнении с аспирином [38]. Прием антиагрегантов не увеличивает риска геморрагий в стекловидное тело и сетчатку у больных с сахарным диабетом.

Аспирин при операции аортокоронарного шунтирования

Назначение аспирина у больных, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ), позволяет снизить частоту развития тромбозов шунтов на 50% [17]. Однако до недавнего времени не было получено доказательств положительного влияния антитромботической терапии на риск развития сосудистых событий у данных больных [1]. Большинство больных, подвергающихся АКШ, составляют в настоящее время пациенты высокого риска, у которых частота развития послеоперационных осложнений превышает 15% [18]. Причем эти осложнения связаны не только с нарушением функции сердца, но также с ишемией головного мозга, почек, кишечника. Ограничением к использованию антитромботических препаратов в послеоперационный период может служить повышенный риск геморрагических осложнений. В 2002 г. были опубликованы результаты крупного, многоцентрового, проспективного исследования [19], посвященного изучению влияния аспирина на частоту развития сосудистых событий у более чем 5000 больных, перенесших АКШ. У пациентов, получавших аспирин в дозе 75—650 мг/сут в течение 48 ч от проведения реваскуляризации, наблюдалось достоверное снижение случаев послеоперационной смерти, в сравнении с теми, кому аспирин не назначался (1,3% и 4%, р<0,001, соответственно). Прием аспирина сопровождался статистически значимым снижением риска развития ИМ на 48%, инсульта — на 50%, почечной недостаточности — на 74%, инфаркта кишечника — на 62%. Аспирин не увеличивал риск развития кровотечений, желудочно-кишечных расстройств, инфекции, а также не замедлял процесс послеоперационного заживления. Следует отметить, что достоверное снижение числа фатальных и нефатальных осложнений наблюдалось только среди пациентов, получавших аспирин в первые 48 ч от проведения операции. Назначение препарата после 48 ч сопровождалось недостоверным снижением послеоперационной смертности на 27%. Не было также отмечено дозозависимого антитромботического эффекта аспирина. Данное исследование подтвердило ведущую роль активации тромбоцитарного звена гемостаза в возникновении нарушений функций жизненно важных органов в послеоперационном периоде, а также то, что именно раннее назначение аспирина может считаться эффективным и безопасным у больных, перенесших АКШ. Однако среди больных после АКШ высок процент лиц с резистентностью к аспирину, что, возможно, связано с активацией циклооксигеназы-2 вследствие репаративных процессов.

Резистентность к аспирину

Важной проблемой, привлекающей интерес исследователей, является резистентность к аспирину, которая характеризуется неспособностью аспирина предупреждать развитие тромботических осложнений, а также адекватно подавлять продукцию тромбоксана А2. Резистентность к аспирину выявляется у 5—45% пациентов, причем как среди различных групп больных, так и у здоровых лиц. Среди причин устойчивости к аспирину рассматриваются: полиморфизм и/или мутация гена циклооксигеназы-1, возможность образования тромбоксана А2 в макрофагах и эндотелиальных клетках посредством циклооксигеназы-2, полиморфизм IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов, активация тромбоцитов через другие пути, которые не блокируются аспирином [20]. К сожалению, в настоящее время проведено очень мало исследований, в ходе которых оценивалась бы прогностическая значимость выявленной, по данным лабораторных тестов, резистентности к аспирину. Так, исследование HOPE показало, что у больных с высокой экскрецией 11-дегидротромбоксана В2 в моче (стабильный метаболит тромбоксана А2) риск развития сердечно-сосудистых событий был в 1,8 раз выше [21]. К настоящему времени не разработаны единые методы оценки антитромбоцитарного действия аспирина. Тем не менее дальнейшее изучение этой проблемы будет способствовать выработке индивидуального подхода к антитромботической терапии, а также повышению ее эффективности.

Аспирин и первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Практика первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний за последние 30 лет позволила снизить смертность от коронарных причин на 25% [22]. Аспирин — единственный из антитромботических препаратов, который в настоящее время используется для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В каких же случаях, при коррекции основных сердечно-сосудистых факторов риска, назначают аспирин?

Предположения, что регулярный прием аспирина может снизить риск развития ИМ и смерти от коронарных причин, появились еще в 70-х гг. [23-25]. Были проведены два крупных проспективных исследования, в ходе которых аспирин назначался женщинам-медсестрам без предшествующего коронарного анамнеза и пациентам с подозрением на наличие ИБС [26, 27]. Первое исследование, продолжавшееся в течение шести лет, проводилось у 87 678 женщин в возрасте от 34 до 65 лет, которые регулярно принимали от одной до шести таблеток аспирина в неделю [26]. Риск развития нефатального ИМ и коронарной смерти достоверно снизился на 25%, кроме того, наблюдалась тенденция к уменьшению смерти от сосудистых причин и числа основных сосудистых осложнений. Интересно отметить, что положительное влияние аспирина не было выраженным у женщин моложе 50 лет — соотношение количества сосудистых событий среди получавших и не получавших аспирин составило 22 и 23 на 100 тыс. В то же время в более «старших» возрастных группах эффективность аспирина была существенно выше. Среди женщин от 50 до 54 лет частота сосудистых событий у принимавших и не принимавших аспирин составила 62 и 121 на 100 тыс., а в группе от 55 лет и выше — 112 и 165 на 100 тыс. соответственно. В другом открытом исследовании [27] среди лиц, у которых диагноз ИБС не был подтвержден, назначение аспирина позволило снизить риск смерти в группе от 60 лет и выше (5 и 8%, у получавших и не получавших аспирин соответственно).

К настоящему времени известны данные пяти крупных контролируемых исследований, в ходе которых изучалось применение аспирина с целью первичной профилактики. Это американское и английское исследования врачей, Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT), Primary Prevention Project (РРР) [28-32].

Объединенный анализ результатов американского и английского исследований врачей [33] выявил достоверное снижение риска развития нефатального ИМ на 32%, а всех сосудистых событий на 13%. Не было отмечено значимого влияния аспирина на общую и сердечно-сосудистую смертность, однако наблюдалась тенденция к увеличению частоты нефатального инсульта. Доза аспирина в данных исследованиях составляла 325 мг через день и 500 мг/сут соответственно. В американском исследовании назначение аспирина позволило избежать развития 4,4 инфарктов миокарда на 1000 получавших лечение этим препаратом пациентов в год в «старшей» возрастной группе, тогда как в целом это снижение составило 1,9 на 1000 в год [28]. Эффект аспирина также был выше у лиц с сахарным диабетом, артериальной гипертонией, у курящих и ведущих малоподвижный образ жизни [28].

В исследованиях TPT и HOT аспирин назначался в значительно меньших дозах — 75 мг/сут. В TPT [30] включались лица с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, получавшие монотерапию варфарином или аспирином, комбинацию варфарина с аспирином и плацебо. Число фатальных и нефатальных случаев коронарной смерти на терапии варфарином и аспирином снизилось приблизительно одинаково — на 20%, при этом действие варфарина в основном было связано с уменьшением частоты фатальных случаев ИБС (39%), а аспирина — нефатальных (32%). Эффект аспирина был значительно выше у лиц с исходным систолическим АД ≤ 130 мм. рт. ст. (снижение риска на 45%) и практически не отмечался при АД ≥ 145 мм. рт. ст. (-6%) [34].

Исследование НОТ было посвящено изучению эффективности и безопасности применения аспирина у больных с артериальной гипертонией в условиях подобранной гипотензивной терапии [31]. Назначение аспирина уменьшало риск развития ИМ на 36%, а общее число сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) на 15%. Самая низкая частота сердечно-сосудистых событий отмечалась при достижении среднего диастолического артериального давления (ДАД) — 82,6 мм. рт. ст. минимальный риск сердечно-сосудистой смертности при уровне ДАД — 86,5 мм. рт. ст. Дальнейшее снижение ДАД также было безопасным. У больных с сахарным диабетом частота сердечно-сосудистых событий на терапии аспирином снизилась на 51% при достижении ДАД 80 мм. рт. ст. Как и в TPT, в исследовании HOT не было отмечено увеличения общего числа инсультов на терапии аспирином.

Несколько отличаются результаты опубликованного в 2001 г. исследования РРР [32], в ходе которого аспирин назначался в дозе 100 мг/сут пациентам с наличием одного и более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Риск развития ИМ и инсульта снизился приблизительно одинаково — на 31 и 33%. Отмечалось достоверное уменьшение сердечно-сосудистой смертности на 44%, а всех сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные ИМ и инсульты, преходящие нарушения мозгового кровообращения, стабильная стенокардия, периферический атеросклероз) — на 23%.

В 2002 г. были опубликованы результаты метаанализа пяти контролируемых исследований по первичной профилактике сердечно-сосудистых событий, в который были включены более 60 тыс. пациентов [35]. Показано, что назначение аспирина достоверно снижает риск развития первого ИМ на 32%, а общее число сосудистых событий — на 15%. Не было обнаружено статистически значимого влияния аспирина на общую смертность и общее число инсультов, однако их количество было незначительным в каждом из объединенных в метаанализ исследований. Частота геморрагических инсультов и желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших аспирин, была выше. Результаты метаанализа исследований, посвященных первичной профилактике, позволили установить, что назначение аспирина дает возможность избежать от шести до 20 инфарктов миокарда у 1000 пациентов с 5-процентным риском развития сосудистых событий в течение пяти лет, но в то же время может вызвать от 0 до 2 геморрагических инсультов и от двух до четырех желудочно-кишечных кровотечений [35].

На основании имеющихся данных, прием аспирина с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых событий рекомендован пациентам с риском развития ИМ и ишемического инсульта, превышающим опасность возможных осложнений (кровотечения, геморрагический инсульт, желудочно-кишечные расстройства) [36, 37]. К этой группе относят мужчин и женщин старше 50 лет с наличием по крайней мере одного из факторов риска ИБС (гиперхолестеринемия, сахарный диабет, курение, артериальная гипертония). При назначении аспирина больным с артериальной гипертонией необходима коррекция артериального давления (с поддержанием уровня ДАД ≤ 85 мм. рт. ст.). Эффективной для первичной профилактики считается доза аспирина — 75 мг/сут.

История применения аспирина насчитывает более 100 лет. На сегодняшний день аспирин остается наиболее доступным и широко распространенным антитромбоцитарным препаратом, использующимся с целью как вторичной, так и первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая эффективность аспирина подтверждена результатами многочисленных, контролируемых исследований и метаанализов. Важно, что показатели эффективности аспирина в отношении снижения суммарной частоты инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смертности в группах высокого риска остаются независимыми от появления результатов новых метаанализов. Терапия аспирином может рассматриваться в качестве стандарта антитромботической терапии, которая назначается всем пациентам с высоким риском развития сосудистых осложнений при отсутствии противопоказаний. Безусловно, назначение аспирина, блокирующего один путь активации тромбоцитов, связанный с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана А2, не помогает решить все проблемы, встающие в ходе антитромботической терапии. Важная проблема — резистентность к аспирину, выявленная у целого ряда больных. В настоящее время ведется активный поиск антитромботических препаратов различного механизма действия, способных усилить терапию аспирином у пациентов высокого риска. Результаты исследований CURE, CURE-PCI, CREDO убедительно продемонстрировали, что прием комбинации аспирина и плавикса (клопидогреля) в течение 9—12 месяцев приводит к дополнительному снижению риска развития сосудистых эпизодов у больных с ОКС и после коронарной баллонной ангиопластики. Эффективность ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов при вмешательствах на коронарных артериях также продемонстрирована на фоне приема аспирина. Антитромбоцитарные препараты не влияют на каскад коагуляции, активация которого в конечном счете приводит к усиленному тромбо- и фибринообразованию, поэтому перспективным в плане профилактики сердечно-сосудистых эпизодов представляется назначение комбинации аспирина с непрямыми антикоагулянтами, пероральным ингибитором тромбина — ксимелагатраном, а также вновь создаваемым препаратом — ингибитором комплекса VII фактор/тканевой фактор.

Литература

1. McConnel H. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br. Med. J. 2002; 324: 71-86.
2. Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 1991; 325: 1261-66.
3. Farrel B., Godwin J. et. al. The United Kingdom transient ischemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. J. Neurol. Neurosurg. Phychiatry 1991; 54: 1044-54.
4. Taylor D.W., Barnett H.J.M. et. al. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 2179-83.
5. CAST (Chinese Acute Stroke Trial). Collaborative Study Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20000 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997; 349: 1641-9.
6. International Stroke Trial Study Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both or neither among 19435 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997; 349: 1569-81.
7. Laupacis A., Albers G., Dalen J. et. al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 1998; 114: 579S-89S.
8. Segal J.B., McNamara R.L., Miller M.R. et. al. Prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: a meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs. J. Gen. Intern. Med 2000; 15: 56-67.
9. Hart R.G., Benavente O., McBride R. et. al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. ANN. Intern. Med. 1999; 131: 492-501.
10. Albers G., Dalen J., Laupacis A. et. al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 2001; 119: 194S-206S.
11. Juul-Moller S., Edvardsson N., Jahnmatz B. et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients in patients with stable chronic angina pectoris. Lancet 1992; 340: 1421-5.
12. Dormandy J., Mahir M., Ascady G. et al. Fate of the patient with chronic leg ischaemia. J. Cardiovasc. Surg. 1989; 30 (1): 50-57.
13. Smith G.D., Shipley M.J., Rose G. Intermittent claudication, heart disease risk factors, and mortality: The Whitehall Study. Circulation 1990; 82(6): 1925-31.
14. Guillot F. Atherothrombosis as a marker for disseminated atherosclerosis and a predictor of further ischaemic events. Eur. Heart J. 1999; 1 (A): 14-26.
15. Hertzer N.R., Beven E.G., Young J.R. et al. Coronary artery disease in peripheral vascular patients. A classification of 1000 coronary angiograms and results of surgical management. Ann. Surg. 1984; 199: 223-33.
16. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-39.
17. Antiplatelet Trialist'Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of anplatelet therapy - II: maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy. Br. Med. J. 1994; 308: 159-68.
18. Mangano D.T. Cardiovascular morbidity and CABG surgery - a perspective: epidemiology, costs, and potential therapeutic solutions. J. Card. Surg. 1995; 10: Suppl: 366-8.
19. Mangano D.T. Aspirin and mortality from coronary bypass surgery. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1309-17.
20. McKee S.A., Sane D.C., Deliargyris E.N. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of prevalence, mechanisms, and clinical significance. Thromb. Haemost. 2002; 88: 711-5.
21. Eikelboom J.W., Hirsh J., Weitz J.I. et al. Aspirin resistance and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk of cardiovascular outcomes. Circulation 2002; 105: 1650-5.
22. Hunink M.G., Goldman L., Tosteson A.N. et. al. The recent decline in mortality from coronary heart disease, 1980-1990: the effect of secular trends in risk factors and treatment. JAMA 1997; 277: 535-42.
23. Hennekens C.H., Karlson L.K., Rosner B. A case-control study of regular aspirin use and coronary deaths. Circulation 1978; 58: 35-38.
24. Hammond E.C., Garfinkel L. Aspirin and coronary heart disease: findings of a prospective study. Br. Med. J. 1975; 2: 269-71.
25. Jick H., Miettinen O.S. Regular aspirin use and myocardial infarction. Br. Med. J. 1976; 1: 1057-8.
26. Manson J.E., Stampfer M.J., Colditz G.A. et. al. A prospective study of aspirin use and primary prevention of cardiovascular disease in women. JAMA 1991; 266: 521-27.
27. Gum P.A., Thamilarasan M., Watanabe J. et. al. Aspirin use and all-cause mortality among patients being evaluated for known or suspected coronary artery disease: a propensity analysis. JAMA 2001; 286: 1187-1194.
28. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. Steering Commitee of the Physicians' Health Study Research Group. N. Engl. J. Med. 1989; 321: 129-35.
29. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. Br. Med. J. 1988; 296: 313-6.
30. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council's General Practice Research Framework. Lancet 1998; 351: 233-41.
31. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1988; 351: 1766-62.
32. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95.
33. Hennekens C.H., Buring J.E., Sandercock P. et al. Aspirin and other antiplatelet agents in the secondary and primary prevention of cardiovascular disease. Circulation 1989; 80: 749-56.
34. Meade T.W., Brennan P.J. Determination of who may derive most benefit from aspirin in primary prevention: subgroup results from a randomised controlled trial. Br. Med. J. 2000; 321: 13-17.
35. Hayden M., Pignone M., Phillips C., Mulrow C. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: A summary of the evidence for the US Preventive Services Task Force. ANN. Intern. Med. 2002; 136: 161-72.
36. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: Recommendation and rationale. ANN. Intern. Med. 2002; 136: 157-160.
37. Cairns J., Theroux P., Lewis D. et al. Antithrombotic agents in coronary artery disease. Chest 2001; 119: 228S-252S.
38. Bhatt D.L. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35(Suppl A): 409.