Юношеские акне (угри) — самое распространенное заболевание кожи у детей и подростков. Дебют заболевания обычно проявляется у девочек в возрасте от 12—14 лет, у мальчиков в 14-15 лет — по причине позднего полового созревания. В настоящее время миф о том, что развитие акне зависит от характера питания, гигиены возраста, сексуальной жизни, развенчан. Акне — это заболевание сальных желез и волосяных фолликулов, функционирование которых связано с обменом половых гормонов. Общепризнано, что кожа представляет собой главное звено метаболизма половых стероидных гормонов, а основными «мишенями» для них являются эпидермис, волосяные фолликулы и сальные железы. Изменения функциональной активности эндокринной системы у подростков в разные периоды пубертата имеют свои особенности. На каждом этапе развития происходят последовательное включение и функционирование желез внутренней секреции, гормонов и биологически активных веществ. Они находятся в тесном взаимодействии с синтезом тестостерона (Те) и половыми стероидами, связывающими глобулин (ПССГ), секретируемый гепатоцитами. Кроме того, меняются механизмы центральной регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, что отражается на секреции половых стероидных гормонов. В период полового созревания при акне нарушается соотношение между андрогенами и эстрогенами, и андрогенов оказывается в два раза больше, чем у здоровых лиц. Так, в развитии акне ведущая роль отводится Те и его метаболиту — дигидротестостерону (ДТТ), биосинтез которого в 20—30 раз выше, по сравнению со здоровыми людьми, причем у юношей этот процесс протекает более интенсивно, чем у девочек. Одновременно повышается и биосинтез некоторых ферментов кожи: активность 3-гидроксидегидрогеназы и 5-редуктазы также значительно повышена по сравнению с нормой. Последняя переводит свободный Те в ДГТ, который является основным гормоном, принимающим участие в гиперсекреции сальной железы.
Гиперсекреция кожного сала является следствием высокого уровня андрогенов и повышенной чувствительности к ним сальных желез.
Решающее значение при этом имеют: непосредственное влияние увеличенного содержания андрогенов в крови на волосяные фолликулы и сальные железы; повышение чувствительности клеток-«мишеней», рецепторов половых стероидов к циркулирующим андрогенам; комбинация этих двух факторов.
Секреция кожного сала и величина сальных желез стимулируются свободным тестостероном тестикулярного или овариального происхождения, дегидроэпиандростероном и андростендионом надпочечникового происхождения. Таким же эффектом обладает прогестерон — предшественник тестостерона, эстрогенов и адренокортикостероидов. Прогестерон усиливает секрецию сальных желез за счет андрогенной и антиэстрогенной активности. Этим фактом объясняется повышение салоотделения и появление акне-элементов перед менструацией у женщин.
Повышение уровня андрогенов в крови может носить временный физиологический характер, например в предменструальный период у женщин.
Иногда высокий уровень свободного тестостерона обусловлен снижением уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ПССГ). Этот белок, с которым связывается 65% циркулирующего в крови Те, синтезируется в печени. Другая его часть соединяется с альбуминами, и только 2% циркулирующего общего тестостерона остается в активной несвязанной форме. Поэтому маркерами скрытой гиперандрогении у лиц мужского пола являются повышение свободной фракции Те, а не общего тестостерона и снижение ПССГ (Н. Е. Кушлинский, В. А. Самсонов, С. А. Масюкова, И. В. Саламова, 1996).
У женщин важным патогенетическим звеном при гиперандрогении является нарушение связывания андрогенов специфическим секс-cтероид-связывающим глобулином (ССГ), и концентрация его в два раза выше, чем у мужчин. Это половое различие объясняется тем, что эстрогены стимулируют, а андрогены тормозят продукцию ССГ.
Генетические факторы являются пусковым моментом в развитии акне, и, по данным К. Н. Суворовой (2000), разная экспрессивность и аллельные вариации генов, детерминирующих развитие сальных желез и их функциональную способность, и уровень ферментов и гормонов в немалой степени определяют тяжесть клинических проявлений. Кроме этого, имеется сообщение о наличии ядерного R-фактора, определяющего генетическую предрасположенность. Этими фактами, вероятно, можно объяснить тот факт, что у одних пациентов развиваются быстро проходящие физиологические акне, а у других — более тяжелые формы. По данным многочисленных исследований, вероятность развития акне у подростков, при наличии заболевания в семье или у родственников, составляет от 50—70%.
Кроме андрогенной стимуляции, гиперсекреции кожного сала сальными железами, у большинства пациентов дебют акне сопровождается гиперкератинизацией основания фолликула, что приводит к закупорке роговыми чешуйками фолликулярного протока и образованию микрокомедона либо клинически видимого — закрытого (белая головка); либо открытого (черная головка). В дальнейшем происходят повреждение и разрыв протока, с последующим развитием перифокального воспаления. Ретенционный гиперкератоз акроворонки фолликула и гиперплазия фолликулярного эпителия являются определяющими в развитии заболевания.
Закупорка протока сальной железы влечет за собой прекращение доступа воздуха, а создавшиеся бескислородные условия оптимальны для размножения P. аcnes, поэтому закрытые комедоны называют «бомбой с часовым механизмом». P. аcnes в норме обнаруживаются в сальных железах и фолликулах. На коже имеются также стафилококки (эпидермальный и золотистый), микрококки, грибы рода Candida и Pytirosporum ovale. При этом число колоний микроорганизмов пропорционально выраженности акне-элементов: комедонов — открытых и закрытых, папул, пустул. Исход воспаления, равно как и преобладание одного из патогенетических факторов, во многом определяют разнообразие клинических форм заболевания.
Важным аспектом является участие P. acnes в развитии воспаления: они синтезируют различные хемоаттрактанты, притягивающие лейкоциты в очаг воспаления, липазы и целый ряд ферментов, которые приводят к повреждению стенки фолликула. Они способны индуцировать выработку мононуклеарами противовоспалительных цитокинов: ИЛ-8, ИЛ -1, ФНО и др., синтезируют антигены, стимулирующие выработку антител, количество которых увеличено у больных акне по сравнению со здоровыми людьми. P. acnes продуцируют вазоактивные амины, подобные гистамину, которые усиливают воспаление. Если для комедонов и папулезно-пустулезных высыпаний характерна высокая обсемененность P. acnes, то при узловато-кистозных высыпаниях количество
Своеобразие пропионов во многом определяет особенности разрешения воспалительных акне-элементов. В отличие от большинства стрепто- и стафилодермий, воспалительные акне-элементы разрешаются медленнее, несмотря на интенсивное лечение. Торпидность к терапии обусловлена резистентностью P. acnes к разрушению нейтрофилами и моноцитами, персистенцией в фагоцитирующих клетках, где микроорганизмы длительное время остаются жизнеспособными, несмотря на антибиотиотерапию. Кроме этого, гиперпродукция сала не дает возможность создать необходимую концентрацию антибиотика в протоках сальной железы. Этим можно объяснить назначение длительных курсов антибиотиков при лечении акне.
Таким образом, генетическая предрасположенность, андрогенная стимуляция, повышенное салоотделение и фолликулярный гиперкератоз приводят к закупорке протока сальной железы комедонами. В результате размножения P. acnes и формирования воспаления вокруг фолликула и сальной железы образуются невоспалительные и воспалительные акне-элементы (папула, пустула, узелок). В зависимости от характера воспаления и распространения патологического процесса в дерме, очаги могут уплотняться, инфильтрироваться или абсцедировать с формированием кист, чем и обусловлено разнообразие клинических проявлений заболевания. В процессе терапии или самопроизвольно при разрешении акне-элементов остаются пятна, депигментированные рубчики, гипертрофические или обезображивающие келлоидные рубцы.
Нередко у подростков дебют заболевания сопровождается появлением невоспалительных и воспалительных акне-элементов, которые расцениваются как «физиологические» акне. Они сопровождают пубертатный гормональный криз и, в силу своего незначительного проявления (комедонов, единичных папулезно-пустулезных акне-элементов), могут самопроизвольно и бесследно исчезать без лечения. «Клинические» акне наблюдаются у 15% пациентов и требуют проведения лечения продолжительностью от нескольких месяцев до года и более или до достижения спонтанной ремиссии, обычно наступающей к 25 годам.
Согласно современной классификации, выделяют следующие клинические разновидности юношеских угрей (G. Plevig, A. Кligman, 1993, 2000).
- Комедональные угри.
- Папулезно-пустулезные угри.
- Конглобатные угри.
- Инверсные угри.
- Молниеносные угри.
- Механические угри.
Развитие и течение дерматоза зависят от следующих факторов: семейной (генетической) предрасположенности, клинической формы заболевания, типа и цвета кожи. При проведении клинической диагностики необходимо учитывать следующие особенности акне:
- тип высыпаний (воспалительные или невоспалительные);
- количество высыпаний и их распространенность, величина и локализация;
- тяжесть осложнений (пигментация, экскориации, рубцы);
- оценка психосоциального статуса (беспокойство, депрессия, социальная дезадаптация и др.);
- при необходимости — бакпосев с определением чувствительности к антибиотикам, исследования гормонального статуса, биопсия кожи для проведения дифференциального диагноза с другими дерматозами;
- больных с тяжелыми и часто рецидивирующими формами акне следует обследовать на наличие сопутствующей патологии;
- измерение уровня и скорости экскреции кожного сала (СЭС);
- создание доверительных отношений между врачом и пациентом.
В патогенезе акне выделяют первичные и вторичные факторы, ведущие к развитию заболевания.
Основные принципы лечения: необходимо уменьшить секрецию сальной железы, ослабить воспаление, уменьшить колонизацию кожи Propionbacterium acnes и другими микроорганизмами, нормализовать митотическую активность кератиноцитов и устранить закупорку протока сальной железы.
Лечение во многих случаях представляет собой трудную задачу, а использование различных терапевтических методов и косметических средств приводит лишь к клинической ремиссии, реже — к излечению. Выбор терапии определяется не только тяжестью акне, но и общим состоянием, психоэмоциональными особенностями индивидума.
В настоящее время разработаны рекомендации и алгоритм патогенетического лечения различных форм акне (ХХ Всемирный конгресс по дерматологии, Париж, 2002).
Основными задачами в лечении являются:
- предотвращение образования комедонов (профилактические мероприятия и советы по уходу за «проблемной» кожей);
- удаление комедонов (акне-туалет, комедоэкстракция, третиноин, ретиноевая кислота, адапален, салициловая кислота, резорцин);
- уменьшение продукции кожного сала (ретиноиды системно и наружно, гормональные препараты — антиандрогены, эстрогены и др.);
- предотвращение вскрытия комедонов, пустул и развития воспаления (антибиотики системного и антибактериальные препараты наружного применения);
- комбинированная терапия (антибиотики системного и ретиноиды наружного применения или последовательное использование глюкокортикоидов, ретиноидов системно, при тяжелых формах акне);
- предотвращение появления рубцов (раннее начало лечения, ретиноиды, исключение возможности механического травмирования акне-элементов);
- улучшение внешнего вида рубцов только после достижения стойкой клинической ремиссии (пилинг, шлифовка, введение имплантантов, кортикостероидов; лазеротерапия и др.).
Выбор метода лечения зависит от следующих факторов: клинической формы заболевания, характера акне-элементов (невоспалительные, воспалительные), степени тяжести (легкая, средняя, тяжелая), глубины, локализации и распространенности процесса (см. таблицу 1).
Например, комедональные акне лучше лечить топическими ретиноидами, в то время как при легкой форме воспалительных акне показаны ретиноиды, топические антибиотики, ВРО и т. д. Кроме степени тяжести поражения при акне следует принимать во внимание осложнения дерматоза в виде формирования рубцов, пигментации, а также психосоциальные проблемы.
В практике ретиноиды системного и наружного действия относятся к препаратам первого выбора и были впервые применены для лечения акне около 30 лет назад Stuttgen and Baer. Ретиноиды первого, второго и третьего поколения обладают общим и местным действием и способны вызывать специфический биологический ответ в результате связывания и активации рецепторов ретиноевой кислоты — RAR (retinoid acid receptor).
Механизм действия ретиноидов заключается в торможении процессов ороговения (кератинизации), снижении салоотделения, а также активностиР. acnes и усилении пролиферации эпителиоцитов кожи и сальных желез, таким образом осуществляется воздействие на все звенья патогенеза заболевания.
Показанием для назначения наружной терапии являются: легкие невоспалительные и воспалительные формы акне, а также невоспалительные формы средней тяжести.
Возможно комбинированное назначение с системными препаратами при воспалительных акне средней тяжести и тяжелых формах.
К группе синтетических ретиноидов нового (третьего) поколения относится адапален (дифферин) — производное нафтойной кислоты, который обладает не только свойствами ретиноидов, но и противовоспалительным действием.
Антикомедогенно-комедолитическое действие дифферина основано на избирательном взаимодействии с ядерными γ-рецепторами эпителиоцитов (RAR-γ), в результате чего улучшаются процессы дифференцировки кератиноцитов в воронке сальной железы и нормализуется продукция кожного сала (предотвращается закупорка протока), а также пролиферация корнеоцитов кожи. Таким образом, дифферин предотвращает образование микрокомедонов и способствует удалению «кератиновой пробки» (комедогенное и комедонолитическое действие).
Противовоспалительное действие дифферина также изучено in vitro и in vivo. Установлено, что препарат ингибирует высвобождение цитокинов (маркеров воспаления) — IL-1, IL-8, IL-12 — посредством конкурентного связывания с TLR2-рецепторами моноцитов. Кроме того, наблюдается ингибирование липоксигеназы и арахидоновой кислоты, участвующей в регуляции липидного обмена в коже. Уникальные фармакологические свойства дифферина объясняют его преимущества (противовоспалительное действие, лучшую переносимость) перед транс-ретиноевой и ретиноевой кислотой.
Одним из недостатков наружных ретиноидов является их слабо выраженное действие на гиперсекрецию сальных желез, что требует, в ряде случаев, назначения системных ретиноидов (изотретиноина) в адекватных дозах при тяжелых формах акне. Препараты назначают на длительное время (до трех месяцев и более), а также с профилактической целью для предотвращения появления новых акне-элементов.
Для лечения конглобатных угрей базисным препаратом является изотретиноин-роаккутан по 0,5-1,0 мг/кг веса в сутки до достижения общей кумулятивной дозы в 120 мг/кг. Кроме того, лечение антибиотиками дает временный результат, и после их отмены отмечаются частые рецидивы. В подростковом возрасте должно быть ограничено применение антибиотиков с назначением коротких курсов не более четырех—шести недель, поэтому упор делается на использование топических препаратов разнонаправленного действия, особенно при легкой и средней степени тяжести юношеских акне.
При механических акне (патомимии) необходимы психологическая реабилитация, установление доверительных отношений с подростками и назначение седативных препаратов в сочетании с топическими патогенетическими препаратами.
При тяжелых фульминантных и инверсных акне лечение начинают с назначения глюкокортикоидов (преднизолона) в суточной дозе — 20—30 мг с постепенным снижением дозы на 0,05 мг каждые пять дней, до полной отмены препарата. Преднизолон назначают в сочетании с антибиотиками (согласно антибиотикочувствительности), а затем переходят на изотретиноин в адекватных дозах: 0,5—1,0 мг/кг веса в сутки до достижения общей кумулятивной дозы 120 мг/кг.
Системная терапия (пероральные антибиотики, изотретиноин), часто в сочетании с топическими препаратами, показана для лечения больных со средней или тяжелой степенью акне. Базисными антибиотиками являются тетрациклины: тетрациклин — суточная доза по 500 мг два раза в день, тетрациклин моногидрат — 0,1 мг два раза в день, миноциклин — 0,1 мг два раза в день; макролиды: эритромицин по 500 мг два раза в день, джозамицин: 500 мг два раза в день. Альтернативные препараты при непереносимости антибиотиков — это котримоксазол по 480 мг два раза или тиметоприм 100-200 мг от 14 до 21 дня. При неэффективности одного антибиотика в ряде случаев его можно заменить другим. Однако длительная антибиотикотерапия может вызывать резистентность
При лечении изотретиноином следует помнить, что хуже на лечение малыми дозами отвечают юноши с поражением туловища, поэтому им следует назначать стартовую дозу 1,0 мг/кг, а у лиц более старшего возраста и чувствительной (белой) кожей — 0,5 мг/кг сутки, с обязательным ежемесячным биохимическим контролем.
На фармацевтическом рынке для топической (наружной) терапии различными коммерческими фирмами предлагаются современные препараты, обладающие комедогенными, кератолитическими, антибактериальными, противовоспалительными и антиандрогенными свойствами. Одним из их недостатков является слабо выраженное действие на гиперсекрецию сальных желез, что требует в ряде случаев применения системных ретиноидов (изотретиноина) в адекватных дозах. Препараты назначают на длительное время (до трех месяцев и более), а также с профилактической целью — для предотвращения появления новых акне-элементов.
Базисными препаратами для наружного лечения акне, равно как и для системного, являются ретиноиды, а также антибактериальные препараты — бензоилпероксид (базирон АС), местные формы антибиотиков (клиндамицин, эритромицин, тетрациклин, мупироцин, фузидиевая кислота) и системные антибиотики; альтернативными — азелаиновая кислота, гиалуроновая кислота.
Азелаиновая кислота — природная дикарбоновая кислота (скинорен) обладает антимикробным и противовоспалительным действием, нормализует процессы кератинизации, блокирует 5-α-редуктазу и превращение тестостерона в 5-дигидротестостерон.
В косметологии используют β-гидрокислоты (салициловая кислота), а также резорцин в небольших концентрациях (1—3%), α-гидрокислоты (АНА) — яблочная, тартаровая, цитрусовая, молочная и гликолевая кислоты. Следует помнить, что топические антибиотики не рекомендуется комбинировать с системными антибиотиками.
К антибактериальному препарату базирон АС, содержащему бензоилпероксид, не развивается резистентности у микроорганизмов, поэтому его можно применять длительными курсами лечения, а также в качестве поддерживающей терапии. Кроме того, риск развития резистентности микроорганизмов к антибиотикам снижается при их комбинации с бензоилпероксидом [8]. Гель на водной основе для наружного применения базирон АС кроме антибактериального и противовоспалительного обладает также комедонолитическим и увлажняющим действием. Комбинированный препарат базирон АС содержит систему «акриловый кополимер — глицерин», которая обеспечивает контролируемую абсорбцию кожного сала и увлажнение кожи: гель показан для всех типов кожи, включая чувствительную.
Важное место в реабилитации больных акне и предупреждением развития осложнений отводится соблюдению рекомендаций по уходу за кожей лица (акне-туалет) с использованием поддерживающей терапии топическими ретиноидами, очищающих лосьонов, гелей, которые не обладают комедогенным действием. Каждый из указанных препаратов для топического и системного действия имеет свои преимущества и побочные эффекты, поэтому очень важно соблюдать данные врачом рекомендации.
С. А. Масюкова, доктор медицинских наук, профессор
З. С. Бекмагомаева, С. А. Разумова, Н. В. Гунина
ГИУВ МО РФ, Москва