Аллергические заболевания у детей в настоящее время получили необычайно широкое распространение, и частота их постоянно растет. Аллергия как преморбидный фон у этой группы пациентов нередко определяет особенности течения состояний, протекающих с лихорадкой и, кроме того, повышает риск возникновения аллергических реакций на применяемые медикаменты.
Повышение температуры тела представляет собой достаточно часто встречающийся и один из наиболее важных симптомов заболеваний детского возраста. Лихорадочные состояния у детей — это наиболее распространенная причина обращений к врачу, хотя нередко многие родители пытаются снизить температуру тела у детей самостоятельно, применяя жаропонижающие лекарственные средства, которые отпускаются без рецепта врача [6, 7]. Вопросы этиопатогенеза гипертермии и современные подходы к терапии лихорадочных состояний у детей с аллергическими реакциями и заболеваниями до настоящего времени являются актуальными проблемами педиатрии.
Известно, что способность поддерживать температуру тела на постоянном уровне, независимо от температурных колебаний внешней среды (гомойотермность), позволяет организму человека сохранять высокую интенсивность метаболизма и биологическую активность. Гомойотермность у человека обусловлена прежде всего наличием физиологических механизмов терморегуляции, то есть регуляции теплопродукции и теплоотдачи. Контроль за поддержанием баланса в процессах теплопродукции и теплоотдачи осуществляется центром терморегуляции, расположенным в преоптической области передней части гипоталамуса. Информация о температурном балансе организма в центр терморегуляции поступает, во-первых, через нейроны центра терморегуляции, реагирующие на изменение температуры крови и, во-вторых, от периферических терморецепторов. Кроме того, в осуществлении гипоталамической регуляции температуры тела участвуют и железы внутренней секреции, главным образом щитовидная железа и надпочечники. Эта цепь событий приводит к координированным изменениям теплопродукции и теплоотдачи, благодаря чему тепловой гомеостаз в организме поддерживается на постоянном уровне (рис. 1).
В ответ на воздействие различных патогенных раздражителей происходит перестройка температурного гомеостаза, направленная на повышение температуры тела с целью повышения естественной реактивности организма. Такое повышение температуры называют лихорадкой. Лихорадка рассматривается как защитно-адаптационная реакция организма, возникающая в ответ на воздействие патогенных раздражителей и характеризующаяся перестройкой процессов терморегуляции, приводящих к повышению температуры тела и стимулирующих естественную реактивность организма. Биологическое значение лихорадки заключается в повышении иммунологической защиты. Повышение температуры тела приводит к повышению фагоцитоза, увеличению синтеза интерферонов, активации и дифференцировке лимфоцитов и стимуляции антителогенеза. Повышенная температура тела препятствует размножению вирусов, кокков и других микроорганизмов.
Лихорадка принципиально отличается от повышения температуры тела, возникающего при перегревании организма вследствие различных факторов: при значительном повышении температуры окружающей среды, активной мышечной работе и др. При перегреве сохраняется установка центра терморегуляции на нормализацию температуры, в то время как при лихорадке центр терморегуляции целенаправленно перестраивает «установочную точку» на более высокий уровень температуры тела.
Поскольку лихорадка является неспецифической защитно-приспособительной реакцией организма, то причины ее возникновения могут быть самыми различными. Наиболее часто лихорадка встречается при инфекционных болезнях, среди которых доминируют острые респираторные заболевания верхних и нижних дыхательных путей. Лихорадка инфекционного генеза развивается в ответ на воздействие вирусов, бактерий и продуктов их распада. Повышение температуры тела неинфекционного характера может быть различного генеза: центрального (кровоизлияние, опухоль, травма, отек мозга), психогенного (невроз, психические расстройства, эмоциональное напряжение), рефлекторного (болевой синдром при мочекаменной болезни), эндокринного (гипертиреоз, феохромацитома), резорбтивного (ушиб, некроз, асептическое воспаление, гемолиз), а также возникать в ответ на введение некоторых лекарственных препаратов (эфедрина, ксантиновых производных, антибиотиков и др.).
Каждый из вариантов лихорадки имеет как общие механизмы развития, так и свои специфические черты [3, 4]. Установлено, что интегральным компонентом патогенеза лихорадки является реакция фагоцитов периферической крови и/или тканевых макрофагов на инфекционную инвазию или неинфекционный воспалительный процесс. Первичные пирогены, как инфекционные, так и неинфекционные, только инициируют развитие лихорадки, стимулируя клетки организма к синтезу вторичных медиаторов-пирогенов. Источником вторичных пирогенов становятся преимущественно клетки фагоцитирующих мононуклеаров. Вторичные пирогены — неоднородная группа провоспалительных цитокинов (интерлейкины 1, 6, фактор некроза опухоли α и др.), однако основную инициирующую роль в патогенезе лихорадки играет интерлейкин 1 (ИЛ 1).
ИЛ 1 — основной медиатор межклеточного взаимодействия острой фазы воспаления. Биологические эффекты его чрезвычайно разнообразны. Под действием ИЛ-1 инициируются активация и пролиферация Т-лимфоцитов, усиливается продукция ИЛ-2, повышается экспрессия клеточных рецепторов. ИЛ-1 способствует пролиферации В-клеток и синтезу иммуноглобулинов, стимулирует синтез белков острой фазы воспаления (СРБ, комплемента и др.), простагландинов и предшественников гемопоэза в костном мозге. ИЛ-1 обладает прямым токсическим действием на клетки, инфицированные вирусом.
В развитии аллергических реакций ИЛ-1 играет важную роль. Известно, что аллерген, поступая в организм, активирует макрофаги и вызывает секрецию ими ряда медиаторов, в том числе и ИЛ-1, который способствует дифференцировке Т-хелперных лимфоцитов в Т-хелперные клетки первого (Тh1) и второго (Тh2) класса. Проведенные исследования показали, что у больных, страдающих атопией, имеет место генетически обусловленный Th2-направленный иммунный ответ, что приводит к гиперпродукции IgE и развитию аллергического воспаления. В свою очередь IgE и цитокины поврежденных эпителиальных клеток стимулируют вторичную гиперсекрецию ИЛ-1 и тем самым поддерживают течение патологического процесса. Таким образом, ИЛ-1 активно синтезируется в процессе развития аллергической реакции (рис. 2).
В то же время установлено, что ИЛ-1 является основным медиатором в механизме развития лихорадки, благодаря чему в литературных источниках часто обозначается как эндогенный или лейкоцитарный пироген. В нормальных условиях ИЛ-1 не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при наличии воспаления (инфекционного или неинфекционного) ИЛ-1 достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к увеличению синтеза простагландина Е1 и повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ). Увеличение концентрации цАМФ способствует внутриклеточному накоплению ионов кальция, изменению соотношений Na/Ca и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. Устанавливается новый уровень температурного гомеостаза — на более высокой точке, повышается теплопродукция, снижается теплоотдача (рис. 3). Повышение температуры тела достигается за счет изменения активности метаболических процессов, сосудистого тонуса, периферического кровотока, потоотделения, синтеза гормонов поджелудочной железы и надпочечников, сократительного термогенеза (мышечное дрожание) и других механизмов [1, 3].
Следует отметить, что при одинаковом уровне гипертермии лихорадка у детей может протекать по-разному. Так, если теплоотдача соответствует теплопродукции, это свидетельствует об адекватном течении лихорадки. При этом у ребенка отмечается относительно нормальное самочувствие, розовая или умеренно гиперемированная окраска кожи, влажной и теплой на ощупь («розовая лихорадка»). Этот тип лихорадки часто не требует применения жаропонижающих средств.
В случае когда при повышенной теплопродукции теплоотдача неадекватна из-за нарушения периферического кровообращения, течение лихорадки прогностически неблагоприятно. Клинически при этом отмечаются выраженный озноб, бледность кожных покровов, акроцианоз, холодные стопы и ладони («бледная лихорадка»). Такие пациенты, как правило, нуждаются в назначении жаропонижающих препаратов в сочетании с сосудорасширяющими и антигистаминными средствами (или нейролептиками).
Одним из клинических вариантов неблагоприятного течения лихорадки является гипертермическое состояние у детей раннего возраста, в большинстве случаев обусловленное инфекционным воспалением, сопровождающимся токсикозом. При этом отмечается стойкое (6 и более часов) и значительное (выше 40,0°С) повышение температуры тела, сопровождающееся нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов и систем [3, 6]. Развитие лихорадки на фоне острых микроциркуляторных обменных нарушений, лежащих в основе токсикоза, приводит к декомпенсации терморегуляции с резким нарастанием теплопродукции, неадекватно сниженной теплоотдачей. Все эти состояния связаны с высоким риском развития метаболических нарушений и отека мозга и требуют срочного применения комплексной неотложной терапии. Парентерально вводят жаропонижающий препарат, проводят лечение токсикоза, при необходимости назначается противосудорожная терапия.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ «Лечение лихорадки при острых респираторных инфекциях у детей» (WHO, 1993) [13], а также отечественными рекомендациями жаропонижающие препараты следует назначать, когда аксиллярная температура у ребенка превышает 38,5°С. Исключение составляют дети с риском развития фебрильных судорог, с тяжелым заболеванием легочной или сердечно-сосудистой системы и первых 2 месяцев жизни. Согласно национальной научно-практической программе «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика» (2002), жаропонижающие средства рекомендуется давать в следующих случаях:
- ранее здоровым детям — при температуре тела выше 39,0°С и/или при мышечной ломоте и головной боли;
- детям с фебрильными судорогами в анамнезе — при температуре тела выше 38,0 — 38,5°С;
- детям с тяжелыми заболеваниями сердца и легких — при температуре тела выше 38,5°С;
- детям первых 3 месяцев жизни — при температуре тела выше 38,0°С.
У ребенка с неотягощенным преморбидным фоном температурная реакция, как правило, носит благоприятный характер («розовая лихорадка»), причем температура не превышает 39,0°С; от использования лекарственных средств в таких случаях следует воздержаться. Показано обильное питье, могут быть использованы физические методы охлаждения (ребенка следует раскрыть и обтереть водой комнатной температуры, одежда должна быть свободной, легкой, температура в комнате — не более 20° С, возможно применение лечебной ванны с температурой на 2° ниже температуры тела).
Несколько по-иному протекает лихорадка у детей с аллергическими заболеваниями. Во-первых, у этих больных имеется склонность к выраженному и затяжному течению лихорадки, что обусловлено высоким уровнем ИЛ-1 у пациентов с атопией и, следовательно, патологическим, «замкнутым» кругом его синтеза, особенно в острый период аллергической реакции. Во-вторых, дети, предрасположенные к атопии, имеют высокую вероятность развития лихорадки лекарственного генеза (так называемая «аллергическая лихорадка»). В-третьих, необходимо учитывать, что на фоне обострения аллергии может отмечаться повышение температуры не инфекционного характера. Назначение жаропонижающих препаратов (анальгетиков-антипиретиков) детям с аллергическими заболеваниями и реакциями требует строгого врачебного контроля.
Безусловно, главным принципом терапии является этиологическое лечение основного заболевания, а жаропонижающая терапия носит симптоматический характер. Целесообразно в комплексное лечение, назначаемое детям с аллергическими заболеваниями, наряду с жаропонижающими включать также антигистаминные препараты.
В основе жаропонижающего эффекта анальгетиков-антипиретиков лежат механизмы угнетения синтеза простагландинов за счет снижения активности циклооксигеназы (рис. 4). Установлено, что существуют 2 изофермента ЦОГ. Так, ЦОГ-1 нацеливает процессы метаболизма арахидоновой кислоты на осуществление физиологических функций: образование простагландинов, оказывающих цитопротективное действие на слизистую желудка, на регуляцию функции тромбоцитов, микроциркуляторного кровотока и др. ЦОГ-2 образуется только при воспалительных процессах под влиянием цитокинов. При воспалении метаболизм арахидоновой кислоты значительно активизируется, повышается синтез простагландинов, лейкотриенов, происходит высвобождение биогенных аминов, свободных радикалов, NO и др., что обусловливает развитие ранней стадии воспаления. Блокада анальгетиками-антипиретиками ЦОГ в ЦНС обеспечивает жаропонижающий и анальгезирующий эффекты (центральное действие), а снижение содержания простагландинов в месте воспаления — противовоспалительный эффект и, за счет уменьшения болевой рецепции, обезболивающий (периферическое действие) [1, 2, 3]. Очевидно, что анальгетики-антипиретики обладают жаропонижающим эффектом только при лихорадках инфекционного происхождения.
При выборе жаропонижающих средств для детей с аллергическими заболеваниями особенно важно ориентироваться на препараты, в отношении которых риск возникновения побочных эффектов минимален. В настоящее время только парацетамол и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения и национальными программами в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств [1, 11, 12, 13]. Парацетамол и ибупрофен могут назначаться детям с первых месяцев жизни (с 3-месячного возраста). Рекомендованные разовые дозы: парацетамола 10—15 мг/кг, ибупрофена — 5—10 мг/кг. Повторное использование антипиретиков возможно не ранее чем через 4—5 часов, но не более 4 раз в сутки [2, 9].
Необходимо отметить, что механизм действия этих препаратов несколько различен. Парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень незначительным противовоспалительным действием, так как блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС и не обладает периферическим действием. Отмечаются качественные изменения метаболизма парацетамола в зависимости от возраста ребенка, которые обусловлены зрелостью системы цитохрома Р-450. Парацетамол является препаратом первого выбора у детей с аллергическими заболеваниями. Важно соблюдать рекомендуемую дозировку препарата. Суточная доза 60 мг/кг у детей признана безопасной, но при ее увеличении может проявиться гепатотоксическое действие препарата.
Ибупрофен, обладающий выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием, блокирует ЦОГ как в ЦНС, так и в очаге воспаления (периферический механизм), чем и обусловлен его не только антипиретический, но и противовоспалительный эффект. В результате уменьшается фагоцитарная продукция медиаторов острой фазы, в том числе и ИЛ-1 (эндогенного пирогена). Снижение концентрации ИЛ-1 также способствует нормализации температуры. Ибупрофен обладает двойным болеутоляющим действием — периферическим и центральным. Болеутоляющее действие проявляется уже при дозе 5 мг/кг и более выражено, чем у парацетамола. Это позволяет эффективно использовать ибупрофен при слабой и умеренной боли в горле, при тонзиллитах, острых средних отитах, зубной боли [10]. В то же время периферическое действие ибупрофена может обусловить воспалительную реакцию со стороны слизистой оболочки желудка, однако, как показал целый ряд исследований, ибупрофен обладает наименьшей гастротоксичностью среди всех неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов.
Несмотря на высокую эффективность других анальгетиков-антипиретиков, использование их у детей не всегда безопасно. Так в 70-е годы прошлого столетия появились убедительные данные в пользу того, что применение ацетилсалициловой кислоты (аспирин) при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея (Reye), характеризующимся токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга [14]. Кроме того, ацетилсалициловая кислота повышает риск развития воспалительных изменений со стороны желудочно-кишечного тракта, нарушает свертываемость крови, повышает ломкость сосудов, у новорожденных может вытеснять билирубин из его связи с альбуминами и тем самым способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии. Эксперты ВОЗ не рекомендуют применение ацетилсалициловой кислоты как жаропонижающего средства у детей до 12 лет, что нашло отражение в национальном Формуляре (2000) [8]. Приказом Фармкомитета РФ от 25.03.99 назначение ацетилсалициловой кислоты при острых вирусных инфекциях разрешено с 15-летнего возраста. Вместе с тем под контролем врача ацетилсалициловая кислота может применяться при ревматических заболеваниях.
Одновременно накапливались данные о побочных эффектах и других антипиретиков. Так, амидопирин из-за своей высокой токсичности был исключен из списка лекарственных препаратов, разрешенных к применению [5]. Анальгин (метамизол, дипирон) может угнетать кроветворение вплоть до развития фатального агранулоцитоза, что привело к резкому ограничению его использования во многих странах мира (International Agranulocytosis and Aplastic Anaemi a Study Group,1986). Однако в ургентных ситуациях, таких как гипертермический синдром, острые боли в послеоперационном периоде и в ряде других случаев, когда иные формы терапии оказываются неэффективны, допустимо парентеральное использование анальгина и метамизолсодержащих препаратов.
Таким образом, в качестве жаропонижающих препаратов у детей с аллергическими заболеваниями рекомендуется назначение парацетамола и ибупрофена. Двойные многоцентровые слепые рандомизированные исследования показали, что жаропонижающий эффект и частота неблагоприятных явлений при применении ибупрофена и парацетамола сходны [9, 10, 11, 12].
У детей, предрасположенных к атопии, острые респираторные заболевания нередко протекают с бронхиальной обструкцией, в связи с чем необходимо решать вопрос об особенностях применения жаропонижающих препаратов у таких пациентов и возможном риске провокации бронхоспазма. Известно, что аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства могут провоцировать бронхоспазм у лиц с аспириновой непереносимостью, так как угнетают синтез ПГЕ
Однако изучение эффективности и переносимости ибупрофена показало, что назначение этого препарата 1879 детям с бронхиальной астмой без указаний на непереносимость аспирина не было сопряжено с увеличением риска бронхоспазма, что свидетельствует об относительной безопасности ибупрофена для детей с бронхиальной астмой [11]. У детей первых 6 месяцев жизни при бронхиолите ибупрофен также не оказывал бронхоспастического действия. Известно, что непереносимость аспирина у детей встречается довольно редко, но в этих случаях применение ибупрофена противопоказано.
Таким образом, жаропонижающая терапия у детей с аллергическими реакциями и заболеваниями должна назначаться строго индивидуально, с учетом клинических и анамнестических данных. При назначении любого антипиретика необходимо внимательно отнестись к определению дозы лекарственного средства, избегать использования комбинированных препаратов, содержащих более одного жаропонижающего средства, понимать роль дегидратации при рвоте, снижении потребления жидкости, диарее. Препаратами выбора при лихорадке инфекционно-воспалительного генеза у детей являются парацетамол и ибупрофен. Курсовое применение антипиретиков без уточнения причин лихорадки недопустимо. n
Литература
- Ветров В. П., Длин В. В. и др. Рациональное применение антипиретиков у детей: Пособие для врачей. М., 2002. 23 с.
- Государственный реестр лекарственных средств. М.: МЗ РФ, 2000.
- Коровина Н. А., Заплатнтков А. Л. и др. Лихорадка у детей. Рациональный выбор жаропонижающих лекарственных средств: Руководство для врачей. М., 2000. 67 с.
- Лоурин М. И. Лихорадка у детей/ Пер. с англ. М.: Медицина, 1985. 255 с.
- Машковский М. Д. Лекарственные средства. В 2 ч. 12-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. Ч.1, с. 199-200.
- Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2002.
- Таточенко В. К. Рациональное применение жаропонижающих средств у детей // Русский медицинский журнал. 2000. № 3. С. 40-42.
- Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): выпуск 1. ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. 975 с.
- Autret E, et al. Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficacy and comfort in children with fever // Eur. J. Clin. 1997. 51: 367-371.
- Bertin, L., G. Pons, et al. Randomized, double-blind, multicenler, controlled Trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children // J. Pediatr. 1991. 119 (5): 811-814.
- Lesko S. M., Mitchell A. A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen: a practitioner-based randomized clinical trial // JAMA. 1995. 273: 929-933.
- Lesko S. M., Mitchell A. A. Renal function after short-term ibuprofen use in infants and children // Pediatric.s 1997. 100: 954-957.
- The management of fever in young children with acute respiratory infections in developing countries/ WHO/ARI/93.90/. Geneva, 1993.
- Сenter for Disiese Control: National Reye syndrom Surveillance - United States // New England J. Med. 1999. 340: 1377.
О. В. Зайцева, доктор медицинских наук, профессор РГМУ, Москва