ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ: причины,

причины, вызовы скорой медицинской помощи, лечение на догоспитальном этапе

В структуре заболеваемости аллергия занимает по распространенности третье, а в некоторых странах и первое место. Определенная доля аллергических заболеваний доля приходится на клинические проявления лекарственной аллергии (ЛА) [11].

Вопрос о риске, с которым связано применение тех или иных лекарственных средств, приобретает особую актуальность из-за нарастания числа нежелательных побочных эффектов (ПЭ) от медикаментозной терапии [12].

Для большинства медикаментов риск сенсибилизации составляет от 1 до 3%, а аллергию на одно или более лекарственных средств выявляют примерно у 5% взрослых [12]. Поэтому сформировался унифицированный подход к медикаментозному воздействию, предполагающий смещение акцента с эффективности лечения на его безопасность.

Среди факторов, обусловливающих высокий процент развития лекарственных осложнений, можно выделить следующие:

• рост потребления лекарственных препаратов населением;
• широкое распространение самолечения вследствие доступности лекарств (возможности приобретения их без рецептов);
• недостаточность или запаздывание медицинской информации о побочных действиях лекарственных средств;
• полипрогмазия и политерапия;
• загрязнение окружающей среды промышленными отходами;
• заболевания инфекционного, паразитарного, вирусного или другого характера, сами по себе не являющиеся аллергическими, но в силу особенностей патогенеза создающие возможность формировании сенсибилизации и выработки аллергических антител в ответ на самые различные аллергены, в том числе и лекарственные (в частности, часто возникают аллергические реакции на пенициллин у больных микозами стоп);
• применение для лечения и откорма скота антибиотиков, витаминов и других препаратов, создающих возможность сенсибилизации населения за счет примесей, содержащихся в пищевых продуктах (мясо, молоко), полученных от этих животных.

Ситуация осложняется еще и тем, что механизмы развития непереносимости лекарственных средств до настоящего времени неизвестны или недостаточно изучены.

Антигенными свойствами обладают немногие лекарственные вещества, как природные, так и синтетические. Значительно чаще встречаются гаптены — молекулы, которые становятся истинными антигенами лишь после прочного соединения с собственными белками организма. Очень часто гаптенами являются не сами лекарственные вещества, а продукты их расщепления в организме [1]. При воздействии полных антигенов с системой иммунитета происходит запуск иммунного ответа, в результате чего образуются либо антитела (если реакция происходит в варианте ГНТ), лмбо лимфоциты — эффекторы (если речь идет о Г3Т). При этом, если рассматривать ГНТ-вариант, события могут развиваться в рамках любого из трех известных ее типов. Возможны и комбинации перечисленных реакций. Аллергический механизм подтверждает выявление аллергенспецифических АТ и/или сенсибилизированных лимфоцитов.

Диагноз лекарственной аллергии основывается на анамнезе и клинических проявлениях, в редких случаях под строгим контролем прибегают к введению вещества, на которое у пациента подозревают аллергию. Аллергическую реакцию на лекарственное средство при наличии клинических и лабораторных данных можно заподозрить и при отсутствии прямых иммунологических доказательств, при этом следует помнить, что ни один из перечисленных ниже критериев в отдельности не может считаться абсолютно надежным [8].

Клинические критерии аллергических реакций на лекарственные средства [9]:

• Аллергические реакции появляются лишь у некоторых больных, получающих ЛС, и не могут быть предсказаны на основании результатов исследований на животных.
• Клинические проявления реакций не имеют ничего общего с известными фармакологическими свойствами препарата.
• При отсутствии предшествующего контакта с ЛС симптомы аллергии проявляются не раньше второй недели лечения. При повторном контакте с ЛС (даже через несколько лет после первичного сенсибилизирующего воздействия) реакция на прием препарата может развиваться очень быстро. При этом, если ЛС хорошо переносится в течение нескольких месяцев и более, вероятность сенсибилизации к нему мала. Это обстоятельство должно учитываться при определении препарата, виновного в развитии аллергии, среди многих принимаемых ЛС.
• Аллергическая реакция на ЛС обычно проявляется в виде известных аллергических заболеваний - анафилаксии, крапивницы, бронхиальной астмы или сывор��точной болезни. Кроме того, гиперчувствительность к ЛС может вызвать кожные высыпания, лихорадку, легочные инфильтраты с эозинофилией, симптомы гепатита, острого интерстициального нефрита, волчаночного синдрома.
• Аллергическую реакцию можно воспроизвести посредством введения малых доз подозреваемого ЛС или других средств, имеющих сходные или перекрестно реагирующие химические структуры.
• Эозинофилия возникает не всегда.
• Иногда можно выявить аллергенспецифические АТ или Т-лимфоциты, специфически реагирующие с ЛС или его метаболитами.
• Побочные реакции на ЛС обычно имеют системный характер и исчезают в течение нескольких дней после его отмены.
• Течение лекарственной аллергии труднопредсказуемо и определяется как свойствами препарата, так и состоянием организма.

Лекарственная аллергия возникает далеко не у каждого человека, входящего в соприкосновение с ЛА. Многое здесь зависит и от самого организма, возраста больного, пола и развития. У женщин лекарственная аллергия встречается чаще, чем у мужчин, у детей — реже, чем у взрослых, среди больных она больше распространена, чем у здоровых, причем в последнем случае определенную роль играет не только сам факт заболевания, но и форма, которую оно принимает. Так, при гнойничковых поражениях кожи нередко наблюдаются реакции на йодиды, бромиды и половые гормоны, при рецидивирующем герпесе — на салицилаты, при заболеваниях системы крови — на барбитураты, препараты мышьяка, соли золота, салицилаты и сульфаниламиды; при инфекционном мононуклеозе — к ампициллину [1].

Прием некоторых медикаментов может повышать риск развития и влиять на тяжесть реакций на ЛС. Так, у больных, получающих b-адреноблокаторы (в том числе в виде глазных капель тимолола), отмечаются более тяжелые формы анафилактического шока, резистентные к проводимой терапии [9].

Аллергические свойства лекарственных средств в значительной мере зависят от их химического строения. По мере увеличения молекулярной массы и сложности молекулы способность индуцировать иммунный ответ возрастает. Высокомолекулярные лекарственные средства (гетерологичные сыворотки, стрептокиназа, аспарагиназа, инсулин) относятся к полноценным АГ и способны вызывать развитие иммунного ответа, в том числе — реакции гиперчувствительности. [2].

Риск сенсибилизации к ЛС у больных с аллергическим ринитом, бронхиальной астмой или атопическим дерматитом в анамнезе (атопическая конституция) по сравнению с популяцией не повышен. В то же время у этих больных выше риск псевдоаллергических реакций, особенно на йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества [11].

Более важный фактор риска — наличие аллергической реакции на ЛС в анамнезе. Принято считать, что подтвержденная ЛА сохраняется на протяжении всей жизни.

Дети подвержены сенсибилизации к медикаментам в меньшей степени, чем взрослые, но и у них возможны тяжелые аллергические реакции на ЛС [11]. Мерой аллергенности лекарственного препарата служит так называемый индекс сенсибилизации, отражающий собой частоту развития аллергических реакций в процентах. У разных лекарств индекс сенсибилизации колеблется в широких пределах — от 1 до 100%. Так, индекс сенсибилизации у пенициллина составляет 1-3%, у антипирина — 8-10%, у стрептомицина — 4-9%, у местноанестезирующих средств — 2%. Сенсибилизация развивается чаще при использовании больших доз препарата, местное его применение таит в себе, как правило, большую опасность, чем общее, особенно если препарат наносится на инфицированную кожу. Большое значение имеет способ введения лекарственного вещества: при внутримышечном введении пенициллина частота аллергических реакций составляет 1-2%, при аппликации — 5-12%, при ингаляциях — 15%. Наименее опасно введение препарата через рот [1].

Особенно часто аллергизация организма происходит, если лечение проводится с интервалами, а также при использовании препаратов пролонгированного действия.

Провоцировать развитие лекарственной аллергии могут также различного рода добавки к препаратам (эмульгаторы, растворители и т. д.).

Серьезную клиническую проблему представляют перекрестные аллергические реакции между лекарственными средствами, имеющими общие антигенные детерминанты. Больные, у которых в прошлом наблюдалась лекарственная гиперчувствительность, по-видимому, больше предрасположены к развитию лекарственной аллергии на другие препараты. Так, у больных с аллергией на пенициллин риск формирования повышенной чувствительности к другим антибактериальным препаратам (не относящимся к b-лактамам) в 10 раз выше. В частности, на сульфаниламиды реагировали 57% больных с аллергией на пенициллин [11].

В табл. 1 суммированы данные о лекарственных средствах, наиболее часто вызывающих немедленные генерализованные реакции.

Немедленные реакции (острая крапивница и/или ангионевротический отек, анафилактический шок) проявляются в течение первых нескольких минут после приема препарата. Ускоренные реакции в виде ангионевротического отека, крапивницы, других кожных проявлений и лихорадки развиваются через 1 час — 3 дня. Замедленные реакции, проявляющиеся разнообразной клинической симптоматикой, появляются через 3 дня и более от начала применения ЛС [3].

Большинство реакций анафилактического типа проявляются в течение первых 30 минут, а смерть может наступить в течение нескольких минут. Анафилактический шок развивается чаще всего после парентерального введения, но может быть вызван также пероральным, аппликационным или ингаляционным воздействием препарата [5]. При адекватной терапии симптомы обычно быстро исчезают, но могут персистировать до 24 часов и более; возможно рецидивирование даже спустя несколько часов после кажущегося затухания реакции.

Самой распространенной причиной анафилактического шока у человека является прием антибиотиков (пенициллин и его дюрантные препараты, стрептомицин, синтомицин, тетрациклин).

Аллергические реакции на пенициллины многообразны. Пенициллины, несомненно, принадлежат к числу наиболее активных лекарственных антигенов, поскольку они широко используются на практике. Самая опасная реакция в результате применения антибиотиков — анафилактический шок. По частоте случаев первое место занимают острая крапивница и представляющий большую опасность отек Квинке. Помимо этого, пенициллиновая аллергия может проявляться в форме астмы, кожных сыпей (экзантем), лихорадки.

Применению ацетилсалициловой кислоты среди причин развития лекарственной аллергии нередко отводят второе место после пенициллина.

Немедленные генерализованные реакции анафилактического типа достаточно часто индуцируются противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами. Наибольший риск в этом отношении представляет аспарагиназа: выраженные анафилактические реакции с дыхательной недостаточностью и коллапсом при лечении этим препаратом отмечены примерно у 10% получивших препарат больных [9].

Особого внимания заслуживают аллергические реакции, появляющиеся в пред- и послеоперационном периоде. До 70% таких случаев связаны с реакциями на миорелаксанты, примерно 12% — на резиновые изделия из латекса. В плане возможной анафилактогенной активности следует обращать повышенное внимание на другие вещества, например внутривенные средства для вводного наркоза, плазмозаменители, препараты опия. С расширеннием использования в хирургической практике систем ИВЛ и аппаратов искусственного кровообращения возросла частота развития угрожающих жизни немедленных реакций, вызванных протамином [9].

Мощными аллергенными свойствами обладают ароматические амины с аминогруппой в параположении: новокаин, дикаин, сульфаниламидные препараты, ПАСК, парааминобензойная кислота.

Нередко причиной развития тяжелого анафилактического шока являются различные йодсодержащие препараты, гормоны пептидной природы животного происхождения (АКТГ, питуитрин, инсулин и др.), витамины группы В, особенно тиамин, плацентарный g-глобулин, производные барбитуровой кислоты.

Причиной развития реакций на многие мочегонные средства является наличие у них общей группы тиазина.

Ароматические вещества, добываемые из лаванды, фиалок, гвоздик, а также скипидара и используемые в качестве добавок ко многим препаратам, содержат группы терпена, также провоцирующие возникновение лекарственной аллергии.

Семя подорожника — действующее начало некоторых слабительных средств — при ингаляционном поступлении может вызывать приступы бронхиальной астмы у лиц с аллергическим статусом, а после употребления per os — анафилактический шок. Анафилактоидная реакция может возникнуть после внутривенного введения флуоресцеина.

Угрожающая жизни анафилактоидная реакция отмечена среди 0,6% больных, реагирующих на железосодержащие декстраны.

Аллергические реакции, возникающие при введении крови и некоторых ее препаратов, развиваются вследствие активации комплемента и образования анафилактогенов.

В настоящее время важным и, пожалуй, основным звеном, обусловливающим своевременность диагностики и эффективность лечения аллергических заболеваний в остром периоде, является адекватная догоспитальная помощь. Прибывший на вызов врач неотложной бригады должен как можно раньше поставить правильный диагноз, провести адекватную терапию и в случае высокой вероятности развития жизнеугрожающих состояний обеспечить скорейшую госпитализацию больного в реанимационное отделение ближайшего терапевтического стационара. Однако приведенные ниже данные показывают, что до сих пор на догоспитальном этапе отсутствует единый систематизированный подход к ведению таких больных, что, безусловно, снижает эффективность медицинской помощи.

Мы проанализировали 264 вызова скорой медицинской помощи, поступивших в марте и апреле 2000 года по поводу острых аллергозов лекарственной этиологии. Из них 37 вызовов — к детям и 227 — ко взрослым пациентам, средний возраст обратившихся за медицинской помощью составил 42,9 года. Среди всех больных с лекарственной аллергией было 179 женщин и 85 мужчин. Среди детей преобладали мальчики (56,7%), среди взрослых — женщины (72,2%).

Впервые выявленная аллергическая реакция отмечалась у 214 (81%) больных, повторные случаи регистрировались в 50 (19%) случаях.

В большинстве случаев — 72 (27,3%) — развитие аллергии было вызвано приемом НПВС и анальгетиков, среди которых преобладали анальгин, аспирин, индометацин и ортофен. Второе место по частоте развития аллергических реакций заняли антибактериальные препараты (тетрациклинового, пенициллинового, цефалоспоринового ряда, а также макролиды и фторхинолоны) — 57 (21,6%) случаев. Растительные и гомеопатические препараты явились причиной развития заболевания у 15 (5,7%) больных. По 13 (4,9%) вызовов СМП пришлось на развитие аллергозов, инициированных приемом витаминов (А, Д3, С, группы В, никотиновой кислоты, поливитаминных препаратов) и сульфаниламидных препаратов (бисептола, сульфадиметоксина). Из общего количества отслеженных вызовов у 7 (2,6%) пациентов аллергию спровоцировали вакцины и иммунные препараты (антирабическая сыворотка, АКДС, иммуноглобулины, интерферон, амиксин), у 8 (3%) — гипотензивные препараты, причем большинство реакций обусловлено приемом ингибиторов АПФ, у 5 (1,9%) больных — парентеральное введение местных анестетиков, таких как новокаин, лидокаин. В других единичных наблюдениях реакция возникла на прием муколитических препаратов (бромгексин, пектуссин) — 4 , психотропных препаратов — 4, антисептиков, в том числе хлорсодержащих, — 4, гормональных препаратов (мазей с глюкокортикостероидами, пероральных контрацептивов — 4 , диуретиков — 4, спазмолитиков (но-шпы, папаверина) — 2, местных а-адреномиметиков (нафтизина) — 3, бронхилитических ингаляторов — 2, кламина -2, трентала- 2, феррумлека- 2. По одной аллергической реакции пришлось на агапурин, сустак форте, фестал, циннаризин, теофедрин, неизвестное контрастное вещество, а также гепариновую мазь, инъекцию лидазы, наложение перцового пластыря, мышьяк. Отмечено 2 случая, когда аллергеном являлись антигистаминные препараты (пипольфен, кларотадин). В 29 случаях острый аллергоз спровоцировал неизвестный лекарственный препарат.

До приезда бригады СМП 83 пациента самостоятельно принимали: супрастин — 40 человек, тавегил — 9 , диазолин — 7, димедрол — 4, кларитин — 3 , хлорид кальция — 2 и по одному человеку пипольфен и зиртек. 16 пациентов принимали несколько препаратов для купирования симптомов аллергии, из них 2 больных лечились кетотифеном и аспирином, а 5 пациентов — пероральными кортикостероидами (преднизолоном, полькортолоном).

Догоспитальную неотложную помощь с применением стероидных гормонов оказывали 67 больным, антигистаминных препаратов I поколения — 177 пациентам супрастин — 93, димедрол — 47, тавегил — 47, пипольфен — 18 больным. Хлористый кальций (10% -ный раствор по 10 мл в/в) и глюконат кальция (10% — 10 мл в/в) как противоаллергические средства назначались у 83 и 81 больного соответственно. Следует отметить, что адреналин использовали только в 5 наблюдениях (1 мл п/к или в/в).

В 28 случаях применяли препараты, не показанные для лечения острых аллергических реакций (анальгин, диазепам, лазикс, лидокаин, магнезия, дибазол, корглюкон, прозерин, папаверин, активированный уголь и др.). Медикаментозное лечение на этапе СМП не получали 24 человека.

Исходы лечения на догоспитальном этапе выглядели следующим образом: в 94 (35,6%) случаях эффект отсутствовал, улучшение наступило у 141 (53,4%) больного, полностью купировались симптомы аллергии у 29 (10,9%) больных.

На стационарное лечение были направлены 79 (29,9%) человек. Время, затраченное на визит, варьировало от 3 до 130 минут.

Подытоживая приведенные данные, можно отметить, что на этапе скорой медицинской помощи до настоящего времени отсутствует единый стандартизованный подход к диагностике и лечению аллергических заболеваний: до сих пор применяются препараты, эффективность которых при лечении аллергических заболеваний не доказана и применение которых можно считать неоправданным (глюконат и хлорид кальция, активированный уголь, петлевые диуретики и др.); достаточно редко используются топические и системные глюкокортикостероиды при тяжелых аллергических реакциях, часто при этих состояниях назначаются Н1-гистаминоблокаторы, что не имеет самостоятельного значения и на догоспитальном этапе оборачивается лишь неоправданной потерей времени.

Все это диктует необходимость внедрения современных стандартов оказания медицинской помощи на догоспитальном этапе детям и взрослым при острых аллергических заболеваниях (Намазова Л. С., Верткин А. Л., 2001).

Л. С. Намазова, доктор медицинских наук
М. Мациевич
А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, ННПОСМП, Москва