ГЕПАТИТ C у детей и подростков

Почему вирусный гепатит С чаще принимает хроническое течение?

Почему в острой стадии вирусный гепатит С диагностируется редко?

Какие препараты используются при лечении вирусного гепатита С?

Сегодня гепатит C во всем мире представляет собой одну из наиболее значимых медико-социальных проблем. Вирусом гепатита С на данный момент инфицированы 150—200 млн. человек на земном шаре. В США и странах Европы вирус гепатита С (ВГС) является этиологическим агентом в 20% случаев острого гепатита, 70% — хронического гепатита, 40% — цирроза печени, 65% — первичной гепатоцеллюлярной карциномы. Более 30% производимых в мире трансплантаций печени причинно связаны с ВГС.

Из наиболее значимых вирусных поражений печени гепатит С — самый «молодой»: ВГС открыт в 1989 году. Несколько ранее его обозначали как вирус гепатита «ни А, ни В». Он относится к семейству флавивирусов. Основной его особенностью является чрезвычайная изменчивость, способность образовывать так называемые «квазивиды», вследствие чего вирус легко уходит из-под иммунного пресса, а возникающие антитела не обладают защитным действием, а лишь являются «свидетелями», маркерами инфицированности. Существует минимум 6 генотипов ВГС и множество субтипов, имеющих различную чувствительность к интерферонотерапии (наименьшей чувствительностью отличается 1-й генотип, к сожалению наиболее распространенный в нашей стране).

Эти особенности вируса в большой степени предопределяют тот факт, что гепатит С часто принимает хроническое течение (в 75—80% случаев) и, кроме того, возможно, пожизненное носительство, в связи с чем именно хронический гепатит С (ХГС) в последние годы становится все более актуальной проблемой, в том числе и для педиатров.

ХГС, представляющий собой инфекцию с парентеральными путями передачи, все чаще выявляется среди детей и подростков. Как правило, за этим стоят гемоплазмотрансфузии, проведенные до 1997 года, когда вводимые гемопрепараты в нашей стране не тестировались на ВГС, а в последнее время распространение инфекции связано с волной наркомании, захлестнувшей наших подростков, а также с вошедшими в моду татуировкой и пирсингом, не всегда проводимыми в надлежащих условиях. Сегодня, в эпоху разового инструментария, среди медицинских манипуляций в распространении ВГС сохраняют свое значение стоматологические и эндоскопические вмешательства.

Клинические проявления гепатита С чаще всего минимальны. Именно поэтому в острой стадии ВГС обычно не выявляется и, как правило, определяется случайно, при обследовании, например перед операцией, проведением эндоскопии и т. д. Заболевание у детей протекает первично-хронически, долгие годы не сопровождаясь манифестными симптомами, такими как желтушность покровов, увеличение селезенки, подчеркнутая венозная сеть на животе и т. д., которые появляются поздно, знаменуя собой уже переход в цирротическую фазу.

Однако существует ряд симптомов, которые должны насторожить врача и послужить поводом к обследованию на ХГС. Это длительное немотивированное недомогание, утомляемость, необъяснимый субфебрилитет, сосудистые, так называемые «печеночные звездочки», нерезко выраженные, но упорные диспепсические и абдоминальные жалобы, особенно увеличение и уплотнение печени, которое педиатры часто и необоснованно считают допустимым у здоровых детей. Дети и подростки годами наблюдаются с различными диагнозами (дискинезия желчевыводящих путей, гастродуоденит, вегетососудистая дистония и т. д.), обращаются к косметологам по поводу «звездочек». Между тем своевременный диагноз ХГС и начало противовирусного лечения могут существенно и благоприятно повлиять на исход заболевания.

Проведенные в настоящее время серьезные мультицентровые международные исследования показали, что ХГС у детей представляет собой фибротическое прогрессирующее заболевание: более чем у половины детей при повторных пункционных биопсиях печени выявляется нарастание фиброза, причем основным фактором, определяющим темпы этого нарастания (в отсутствие кo-факторов гапатотоксичности, таких как алкоголь, наркотики, сопутствующие тяжелые заболевания и нарушения обмена, медикаментозная нагрузка, стрессы и т. д.), является продолжительность инфицирования, особенно при наличии вирусной репликсации. Согласно результатам исследования, проведенного в клинике акад. РАМН, проф. В. Ф. Учайкина, из 204 детей с ХГС через 10—13 лет у 97% было обнаружено фиброзирование ткани печени, а в 10% случаев уже в первые 5—8 лет сформировался цирроз печени. Длительная спонтанная ремиссия наблюдается лишь у 8% детей. У 82% больных ХГС протекает малосимптомно, но с длительно сохраняющейся активностью процесса (повышение активности АЛТ) и вирусной репликацией (обнаружение РНК ВГС в ПЦР), что и должно служить основанием для постановки диагноза ХГС и вопроса о противовирусном лечении.

Главной целью лечения ХГС, согласно современным представлениям, является прекращение вирусной репликации, ведущее к снижению активности процесса, уменьшению темпов фиброзирования и замедляющее переход в цирроз печени и гепатокарциному. По сравнению со взрослыми пациентами, педиатры ограничены в выборе противовирусных препаратов, далеко не все из которых разрешены к применению у детей.

В настоящее время в лечении ХГС у детей безальтернативным является использование препаратов α-интерферонов, обладающих прямым и сложно-иммунопосредственным противовирусным, иммуномодулирующим и антифибротическим действием.

Показания и противопоказания к интерферонотерапии (ИФН-терапия) приведены ниже. Вопрос о применении ИФН при остром ГС (в редких случаях, когда его удается диагностировать) по-прежнему дискутируется, однако в последние годы мировое сообщество гепатологов склоняется к необходимости ИФН-терапии острого ГС в расчете на уменьшение риска хронизации.

Показания к интерферонотерапии гепатита С у детей

• Острый гепатит С.
• Хронический гепатит С.
• Обнаружение в ПЦР РНК ВГС.
• Уровень АЛТ в 1,5-2 раза превышает норму. (нормальная активность АЛТ - только индивидуальное решение в условиях клинических испытаний).
• Наличие некровоспалительных изменений и фиброза в пунктате печени.

Противопоказания к интерферонотерапии у детей

• Психозы, эписиндромы (в настоящее время и/или в анамнезе).
• Выраженные нейтро- и тромбоцитопения.
• Декомпенсированный цирроз печени.

• Возраст до 2 лет.
• Декомпенсированный диабет.
• Аутоиммунные заболевания.

Принимать решение о целесообразности проведения ИФН-терапии врач должен, не только исходя из наличия показаний и отсутствия противопоказаний, но и с учетом так называемых предикторов эффективности, то есть факторов, которые повышают эффективность лечения, а также шансы достичь ремиссии: полной первичной (если РНК ВГС не определяется, а АЛТ нормализовалась в конце лечения) или полной стабильности (те же показатели сохраняются через 6—12 месяцев после окончания лечения).

Перечень предикторов эффективности ИФН-терапии при ХГС следующий.

• Не-1-й генотип вируса.
• Сравнительно малая (до 3 лет) длительность инфицирования.
• Высокая активность трансаминаз (АЛТ) перед началом лечения.
• Низкая вирусная нагрузка (число копий РНК ВГС в количественном методе ПЦР менее 2 млн).
• "Горизонтальный" (в отличие от "вертикального", от больной матери - новорожденному) путь передачи.
• Отсутствие иммуносупрессии.

Исходя из набора предикторов, уже на старте врач может составить некоторое представление о том, каковы шансы на успех ИФН-терапии, и соответственно, подкорректировать режим лечения (дозы, схемы, комбинированная терапия и т. д.).

Стандартное лечение, рекомендуемое Международным консенсусом гепатологов (Париж, 1999): 3 млн МЕ три раза в неделю в течение 12 месяцев. Этот режим может использоваться у детей всех возрастов начиная с 2 лет с любым генотипом вируса, кроме первого.

Среди парентеральных форм интерферонов заслуживает внимание интерферон α-2а - Роферон-А. В настоящее время представляется перспективным использование многодозных картриджей, содержащих готовый раствор препарата без альбумина, что полностью исключает его контаминацию вирусами или их частицами.

При неблагоприятном наборе предикторов терапия ужесточается за счет повышения дозы ИФН, увеличения частоты введения (например, ежедневно в течение первых 2–3 месяцев) или назначения комбинированной противовирусной терапии (см. далее).

Важно отметить, что это лишь схемы, коррекция которых необходима на всех этапах лечения, но для каждого ребенка индивидуально, в зависимости от соотношения показателей эффективности лечения и его переносимости.

Успех лечения напрямую зависит от адекватности применяемых режимов терапии. По данным нашей клиники, полная клиническая ремиссия ХГС достигается у 56–64% детей, при том что спонтанная ремиссия (без противовирусного лечения) регистрируется лишь у 0–4% детей.

Показатель достижения клинической ремиссии у детей значительно выше, чем у взрослых пациентов (до 20–30% успеха), что говорит о перспективности и целесообразности ИФН-терапии ХГС у детей. Полная стойкая ремиссия при ХГС отмечается в среднем у 32–40% детей, получающих препараты ИФН, и у 0–3% не получающих противовирусного лечения, при этом следует подчеркнуть, что показатели эффективности лечения ХГС у детей сильно различаются. Так, при 1 b-генотипе ВГС она не превышает (при монотерапии препаратами ИФН) 20–35%, а при других генотипах (2а, 3а и др.) достигает 70–80%.

Достижение ПСР прямо зависит от исходной активности трансаминаз (57% успеха при высокой АЛТ против 32% при низкой) и в обратной пропорции — от исходной вирусной нагрузки (55% — при низкой и 16% — при высокой).

Но наиболее значимым фактором (после генотипа вируса), влияющим на эффективность ИФН-терапии, является давность заболевания: 64% успеха у детей с давностью заболевания до 3 лет и 11% — при сроке заболевания более 5—10 лет.

Эти факторы говорят о необходимости как можно более раннего выявления и лечения ХГС у детей.

У 16–28% детей в течение первого полугодия после окончания ИФН-терапии может развиться рецидив. В этих случаях терапия возобновляется на 6 месяцев и чаще в виде комбинированного противовирусного лечения.

Таким образом, комбинированная противовирусная терапия является методом выбора:

• у ранее не лечившихся пациентов в случае, когда оценка предикторов предполагает низкую эффективность ИФН-монотерапии;
• у получивших лечение пациентов;
• в случае отсутствия ответа в течение 3-6 месяцев или развития рецидива.

В качестве второго противовирусного препарата у детей в возрасте от 7 лет может применяться препарат ремантадин (амантадин, римантадин, альгирем), который оказывает противовирусное действие в отношении РНК-содержащих вирусов, прерывая транскрипцию генома вируса и выход вирусных частиц из клетки.

Препарат усиливает противовирусное действие ИФН и при ХГС применяется только в сочетании с ним.

Дозы ремантадина при ХГС у детей:

• 7-11 лет - 100 мг (2 табл.) в сутки;
• 12-14 лет - 150 мг (3 табл.) в сутки;
• старше 14 лет - 200 мг (4 табл.) в сутки.

Длительность лечения — 6 месяцев.

Перед началом ИФН-терапии родителям ребенка следует подробно рассказать о возможных побочных эффектах назначаемого лечения. Последние тем чаще и выраженнее, чем выше доза ИФН и моложе ребенок. Почти у всех детей после первых 3–5 инъекций появляется гриппоподобная реакция: подъем температуры до 38–39°, головная боль, ломота в суставах и мышцах и т. д. В связи с этим мы рекомендуем начинать ИФН-терапию в стационаре, а перед первыми инъекциями назначать антипиретики (парацетамол). В дальнейшем в качестве побочных эффектов может развиться миелосупрессия, в частности наблюдается падение гемоглобина и эритроцитов, особенно тромбоцитов (анализ крови следует проверять ежемесячно), снижение аппетита, похудение, усиление выпадения волос, нервозность. Все эти явления обратимы. В случае их значительной выраженности требуется снижение дозы ИФН или его временная отмена.

Комбинация ИФН с ремантадином не увеличивает опасности возникновения побочных эффектов противовирусной терапии ни качественно, ни количественно.

Эффективность комбинированной терапии существенно выше, чем ИФН-монотерапии: ППР — до 66%, а ПСР — до 58% против 26%, главным образом за счет значимого снижения частоты рецидивов (с 26 до 8%).

Помимо собственно противовирусной терапии, важное значение в лечении ХГС придается применению современных гепатопрепаратов, среди которых препаратом выбора при ХГС является урсодезоксихолевая кислота (УДХК).

Препараты УДХК широко применяются в лечении заболеваний, протекающих с манифестным холестазом (синдром Алажиля, болезнь Байлера и другие врожденные дуктопении, первичный склерозирующий холанит, муковисцидоз, желчнокаменная болезнь и т. д.).

Однако в последние годы стало известно, что благоприятное воздействие УДКХ проявляется не только при лечении вышеперечисленных заболеваний. Наряду с уменьшением холестаза (в том числе субклинического, играющего большую роль в патогенезе хронических гепатитов, и особенно ХГС), УДХК обладает мембраностабилизирующим, гепатопротективным действием (уменьшение токсического повреждения гепатоцитов и эпителия желчных протоков, выражающееся в снижении активности АЛТ и ЩФ). Кроме того, УДХК на разных уровнях блокирует патологический каскад медиаторов, запускающих апоптоз, устраняя или частично нейтрализуя этот важнейший механизм прогрессирования ХГС, а также способствует уменьшению фиброза, что является одной из главных целей лечения ХГС, в том числе противовирусного.

Известное гипохолестеринемическое действие УДХК также весьма благоприятно при ХГС, так как ожирение и стеатоз (см. предикторы) вдвое снижают эффективность противовирусной, в том числе ИФН-терапии.

Поэтому наряду с ИФН-терапией или комбинированным противовирусным лечением назначение УДХК целесообразно при ХГС у детей. Доза УДХК при ХГС 10–12 мг/кг/сутки. Длительность курса от 3–6 до 12 месяцев.

По последним данным, присоединение УДХК, не обладающей собственной противовирусной активностью, к противовирусной терапии ХГС у детей потенцирует противовирусный эффект препаратов ИФН, повышая его с 33,0 до 56,5%.

Кроме того, УДХК в 3,5 раза уменьшает частоту и выраженность побочных эффектов ИФН в отношении ЖКТ (боли в животе, анорексия, похудение): с 29 до 7,8%.

УДХК отличается хорошей переносимостью. Применение ее целесообразно при всех формах ХГС.

Несмотря на открывающиеся сегодня возможности, связанные с успехами противовирусного лечения ХГС, нельзя не признать, что оно не обеспечивает стопроцентного эффекта, сопряжено с необходимостью длительных инъекций, выраженными побочными эффектами и большими материальными затратами.

Весь мир работает над совершенствованием методов терапии ХГС, но, естественно, оптимальным способом могла бы стать профилактика ГС. Однако вакцинопрофилактика этой инфекции значительно затруднена из-за гетерогенности и изменчивости вируса, в связи с чем вакцина против ГС до сих пор не создана.

Таким образом, на сегодняшний день наиболее доступный способ профилактики ХГС — это пусть не очень эффективная, но необходимая работа с детьми, подростками и их родителями с целью предотвращения парентеральных путей передачи этой весьма серьезной инфекции.

А.Р. Рейзис, доктор медицинских наук, профессор ЦМИИ эпидемиологии, Москва

Обратите внимание!

• Гепатит С часто принимает хроническое течение (в 75-80% случаев) и, кроме того, возможно, пожизненное носительство, в связи с чем именно хронический гепатит С (ХГС) в последние годы становится все более актуальной проблемой, в том числе и для педиатров.
• Клинические проявления гепатита С чаще всего минимальны. Именно поэтому в острой стадии ВГС обычно не выявляется и, как правило, определяется случайно, при обследовании, например перед операцией, проведением эндоскопии и т. д.