Новое эффективное лечение вирусных гепатитов

Вирусные гепатиты занимают одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний у детей. В последние годы, по данным Минздрава РФ, наблюдается постоянный рост заболеваемости вирусными гепатитами: так, в 1999 году этот показатель составил 75 случаев заболевания, в 2000-м — 113 и в 2001 году — 118 случаев на 100 тыс. детского населения. Среди вирусных гепатитов преобладает гепатит А, на него приходится до 80% случаев заболеваний; удельный вес гепатитов В и С колеблется в пределах 15—20%.

Вирусные гепатиты могут иметь разное течение и исход. В значительной степени это зависит от иммунологических сдвигов, возникающих в макроорганизме в ответ на проникновение вируса гепатита. При остром гепатите формируется адекватный иммунный ответ, приводящий к санации от возбудителя и выздоровлению. Однако в 3–5% случаев при гепатите А и В болезнь может принять затяжное течение, что обусловлено запаздыванием адекватного иммунного ответа. Гепатит С отличается крайне неблагоприятным течением и в 53—80% случаев переходит в хроническую форму [1, 2, 3].

В основе формирования хронических вирусных гепатитов лежит иммунопатологический процесс; при этом отмечается стойкий дефицит общего числа Т-лимфоцитов, дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций и нарушение функционального состояния макрофагов.

В связи с большой значимостью иммунологических нарушений при затяжном и хроническом течении вирусных гепатитов первоначально предполагалось, что иммунокорригирующие препараты, применяемые как самостоятельно, так и в сочетании с интерфероном-a, могут положительно воздействовать на патологический процесс при неблагоприятном течении вирусных гепатитов. Однако применяемые в гепатологии иммуномодуляторы, такие как левамизол и препараты тимуса, оказались малоэффективными при данных заболеваниях.

В последние годы появились обнадеживающие сообщения об иммуномодуляторе нового поколения — гепоне, который наряду с активацией иммунных механизмов защиты от инфекций оказывает прямое противовирусное и выраженное противовоспалительное действие [4]. В культуре инфицированных клеток человека показано, что гепон подавляет репликацию вируса гепатита С и отменяет цитопатогенное действие вируса [8].

Имеются публикации об успешном применении гепона при поражениях кожных покровов и слизистых оболочек вирусами простого и опоясывающего герпеса [5], при рецидивирующем урогенитальном кандидозе [6], а также об эффективном лечении гепоном детей с ОРЗ, с сопро��ождающимся синдромом крупа [7].

Таким образом, целью нашего исследования было изучение эффективности препарата гепон при острых гепатитах А и В и хроническом гепатите С.

В исследовании приняли участие 55 детей в возрасте от 3 до 14 лет, больных вирусными гепатитами. Из них у 20 был диагностирован гепатит А, у 19 — гепатит В и у 16 — хронический гепатит С (ХГС).

Этиологическая диагностика гепатитов осуществлялась с помощью ИФА на наличие антигенов и антител к вирусам гепатитов в сыворотке крови, для обнаружения РНК HCV использовался метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Диагноз гепатита А ставился при обнаружении в сыворотке крови анти-HAV IgM, гепатита В — при обнаружении HBsAg и анти-HBC IgM, а гепатита С — по выявлении в сыворотке крови анти-HCV и РНК НCV.

У всех 20 пациентов с гепатитом А отмечалась среднетяжелая форма заболевания, у 8 детей с гепатитом В была диагностирована легкая, а у 11 — среднетяжелая форма заболевания. Из 16 больных с ХГС, согласно современной классификации, у 9 наблюдалась минимальная активность процесса, у 6 — низкая и у 1 ребенка — неактивный гепатит; у 6 больных не было выявлено фиброза, у 9 — слабый фиброз и у 1 больного — умеренный фиброз печени.

Поражение желчевыводящих путей и поджелудочной железы, по данным УЗИ, было отмечено у 37 больных (у 18 — с гепатитом А, у 13 — с гепатитом В и у 6 — с ХГС). При этом гипомоторная дискинезия желчного пузыря имелась у 7 больных, холестаз — у 7 больных, деформации в области желчного пузыря — у 14, холецистит — у 27 и реактивный панкреатит — у 28 детей.

Лечение. Иммуномодулятор гепон получали 24 больных (10 — с гепатитом А, 7 — с гепатитом В и 7 — с ХГС). Гепон назначался внутрь (per os) в суточной дозе 2 мг. При этом больные с гепатитом А получали препарат по 1 мг 2 раза в день в течение 7 дней, больные с гепатитом В — по 1 мг 2 раза в день 14 дней, больные с ХГС принимали препарат по 1 мг 2 раза в день ежедневно в течение 28 дней. Больным острыми гепатитами А и В гепон назначался на 3–7-й день от начала заболевания.

В группе сравнения (контроль) был 31 ребенок: 10 с гепатитом А, 12 — с гепатитом В и 9 — с ХГС. Эти дети не получали никаких противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, им были назначены диета и желчегонные средства.

Гепатит А. У больных гепатитом А, получавших гепон, отмечалась более быстрая обратная динамика клинических симптомов, чем в группе контроля. Cимптомы интоксикации (вялость, снижение аппетита) исчезали раньше (на 1—2 дня), чем в контрольной группе. Желтушность кожных покровов и склер у получавших гепон больных исчезала к 9–11-му дню от начала лечения, в то время как у больных группы сравнения желтушность не определялась лишь к 17–18-му дню от начала параллельного наблюдения. Нормализация размеров печени у получавших гепон детей происходила значительно быстрее — на 12–13-й день от начала терапии, в то время как у больных контрольной группы нормальные границы печени отмечались только к 20-му дню наблюдения. Биохимические позитивные сдвиги при лечении гепоном также развивались быстрее, чем у больных, которым была назначена обычная базисная терапия. Так, уровень общего билирубина по окончании лечения гепоном почти нормализовался и составил 20% от исходного, а в группе контроля в эти же сроки уровень билирубина составлял 50% от начального. Вместе с тем темпы снижения активности аминотрансфераз (АлАТ) были практически одинаковыми у больных обеих групп.

Повышенные показатели щелочной фосфатазы быстрее нормализовались у больных, получавших гепон, по сравнению с теми, кто оставался на базисной терапии.

Гепатит В. Обратная динамика клинических симптомов у больных гепатитом В из основной группы и у тех, кто получал обычную базисную терапию, практически не различалась. Достоверные различия отмечались в характере нормализации биохимических показателей. Так, у пациентов, получавших гепон по окончании терапии, уровень общего билирубина составлял 18% от исходного и наблюдалось дальнейшее его снижение. В группе контроля в эти же сроки уровень общего билирубина был равен 35% от повышенного исходного с последующей замедленной нормализацией. Достоверно более быстрым было падение активности аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ) у детей с гепатитом В, получавших гепон, нежели у больных, находившихся на обычной базисной терапии. Так, в основной группе после окончания терапии гепоном активность АлАТ составила 18% от исходной высокой, а в группе сравнения этот показатель был 37% от исходного, та же закономерность прослеживалась и в динамике показателей АсАТ.

Достоверным оказалось различие в темпе нормализации уровня щелочной фосфатазы. При этом у больных, получавших лечение гепоном, по окончании терапии показатели щелочной фосфатазы составили 38%, а в группе контроля — 65% от исходного уровня. Дальнейшая нормализация показателей щелочной фосфатазы у леченных гепоном также протекала быстрее, чем у больных из группы сравнения.

Хронический гепатит С. Под влиянием терапии гепоном у больных хроническим гепатитом С отмечалась тенденция к устойчивому снижению активности аминотрансфераз (по сравнению с группой, получавшей базисную терапию). Так, через месяц после окончания лечения гепоном активность АлАТ снизилась до 80±5 ЕД/л от исходных 95±10 ЕД/л, в то время как в группе сравнения этот показатель повысился до 120±15 ЕД/л (при исходном 90±8 ЕД/л, р< 0,05).

Монотерапия гепоном ингибирует репликацию вируса гепатита С

Наиболее выраженным оказалось воздействие терапии гепоном на уровень репликативной активности вируса гепатита С.

У всех больных хроническим гепатитом С выявлялась РНК HCV, титры ее определялись от 1:1000 до 1:100 000 ЕД/мл и выше. После месячного курса лечения гепоном отмечалось существенное снижение титров РНК HCV. Так, среднее значение титров РНК HCV до лечения было равно 1:2683, а после лечения — 1:268. У больных контрольной группы титры РНК HCV значительно не снижались в течение всего периода наблюдения. Средние значения в группе контроля составили 1:1668 в начале и 1:7743 — в конце наблюдения.

Необходимо отметить, что у отдельных больных с ХГС, получавших гепон, через 4—8 недель после окончания терапии регистрировалось крайне низкое содержание РНК HCV в сыворотке крови — на грани исчезновения.

Таким образом, наши исследования показали, что иммуномодулятор гепон положительно влияет на клинико-биохимические показатели при гепатите А и В, способствуя их более быстрой нормализации, чем при базисной терапии.

Вместе с тем мы не отметили какого-либо влияния гепона на состояние желчевыводящих путей у детей с вирусными гепатитами.

Необходимо подчеркнуть, что при хроническом гепатите С даже короткий курс монотерапии гепоном (28 дней) способствовал снижению активности процесса и ингибировал репликацию вируса гепатита С, при этом по окончании лечения гепоном средний титр РНК HCV упал до 1:268 при начальном 1:2683. У больных контрольной группы за весь период наблюдения титры РНК HCV не снижались и находились на довольно высоком уровне.

Наличие ингибирующего эффекта гепона на репликацию вируса гепатита С у больных хроническим гепатитом С не выглядит неожиданным и полностью соответствует результатам экспериментальных исследований. Так, было показано, что гепон тормозит репликацию вируса гепатита С и защищает клетки человека в культуре in vitro от цитопатогенного действия вируса [8]. Авторы связывают полученный позитивный эффект с опосредованным влиянием гепона на репликацию HCV через систему клеточных цитокинов, в том числе и интерферонов.

В литературе также имеются сообщения о противовирусном действии гепона при ВИЧ-инфекции [9] и герпес-симплекс-вирусной инфекции [5].

Полученные нами результаты свидетельствуют о выраженном противовирусном действии гепона при гепатите С. Полученные данные являются основанием для включения иммуномодулятора гепон в протокол комбинированной терапии хронического гепатита С.

На основании вышеизложенного можно сделать следующие выводы.

• Монотерапия гепоном обеспечивает положительную динамику клинико-лабораторных показателей при остром и хроническом вирусном гепатите.
• При гепатите А под влиянием гепона быстрее исчезают симптомы болезни и нормализуются показатели билирубина и ферментов.
• При гепатите В гепон способствует более быстрой нормализации биохимических показателей (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза, билирубин).
• При хроническом гепатите С лечение гепоном приводит к уменьшению активности процесса (снижению уровня аминотрансфераз) и подавлению репликации вируса гепатита С (достоверному падению титров РНК HCV).

Литература

1. Tremolada F., Casarin C., Tagger A. et al. Antibody to the hepatitis C virus in posttransfusion hepatitts//Ann. Intern. Med. 1991. V. 114. P. 277-281.
2. Shakhgildyan I. V., Kuzin S. N., Martinjuk G. A., Ershova D. N. Clinical character of icteric and anicteric forms of acute hepatitis C and their out courses//New Aspects in Hepatology and Gastroenterology Abstr. International Falk Workshop. Tbilisi (Tiflies), Georgia, May 29-30. 1998. p. 256.
3. Учайкин В. Ф., Чередниченко Т. В. Острый гепатит С у детей//Детский доктор. 2000. № 3. С. 12-14.
4. Атауллаханов Р. И., Катлинский А. В., Холмс Р. Р. и др. Усиление образования антител под влиянием иммуномодулятора гепон//Иммунология. 2003. № 1. 9-12.
5. Бибичева Т. В., Силина А. Лечение рецидивирующего генитального герпеса иммуномодулятором гепон/Тезисы докладов IХ Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М. 2002. С. 56.
6. Перламутров Ю. Н., Соловьев А. М., Быстрицая Т. Ф. и др. Новый подход к лечению инфекций кожи и слизистых, вызванных грибами рода Candida.//Вестник последипломного медицинского образования. 2001. № 2. С. 21-23.
7. Кладова О. В., Харламов Ф. С., Щербакова А. А. и др. Эффективное лечение синдрома крупа с помощью иммуномодулятора гепон//Русский мед. журнал. 2002. Т. 10. № 3. С. 138-141.
8. Атауллаханов Р. И., Холмс Р. Д., Катлинский А. В. и др. Иммуномодулятор гепон подавляет репликацию вируса гепатита С в клетках человека in vitro//Антибиотики и химиотерапия. 2002. Т. 47. № 8. С. 9-11.
9. Хаитов Р. М., Атауллаханов Р. И., Холмс Р. Д. и др. Повышение эффективности иммунного контроля оппортунистических инфекций при лечении больных ВИЧ-инфекцией иммуномодулятором гепон//Иммунология. 2003 (в печати).