Современные методы лечения рефрактерной стенокардии

Проблема лечения стенокардии не всегда сводится к подбору стандартной антиангинальной терапии. На практике часто приходится сталкиваться с рефрактерностью коронарной недостаточности. Это определяет актуальность непрекращающихся поисков альтернативных подходов к лечению синдрома преходящей ишемии миокарда. Одним из наиболее перспективных в этом отношении лечебных подходов является фармакологическая блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при помощи ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагониста рецепторов к ангиотензину II — лозартана [3, 7, 13, 17].

Механизм благотворного влияния ингибиторов АПФ на кровоснабжение миокарда весьма сложен. Для того чтобы досконально разобраться в этом вопросе, необходимо вспомнить о важной роли миогенной компрессии субэндокардиальных сосудистых структур в патогенезе коронарной недостаточности. Повышение давления в желудочках сердца отрицательно сказывается на коронарной перфузии. Чем выше внутрижелудочковое давление, тем больше сдавливаются сосуды в субэндокардиальных слоях сердечной стенки, тем хуже кровоснабжается миокард [2, 9, 16]. Ингибиторы АПФ, являясь артериовенозными периферическими вазодилататорами, устраняют гемодинамическую перегрузку сердца и снижают давление в желудочках [7, 10, 12, 13]. Это один из механизмов антиишемического действия ингибиторов АПФ. Помимо этого, ингибиторы АПФ оказывают прямое положительное влияние на коронарный кровоток, нивелируя вазопрессорные симпатоадреналовые эффекты, потенцируя эффекты нитропрепаратов и устраняя толерантность к ним, а также оказывая непосредственное вазодилатирующее действие на коронарные артерии. Специфическое снижение чувствительности коронарных артерий к симпатоадреналовым стимулам под влиянием ингибиторов АПФ реализуется через блокаду общей, циркуляторной РААС [7]. Сенсибилизация сосудистого русла по отношению к нитропрепаратам и устранение «нитратной» тахифилаксии характерны только для тех ингибиторов АПФ, которые являются фармакологическими донаторами сульфгидрильных групп (например, каптоприл) [6, 14]. Сегодня известно о существовании нескольких прямых механизмов коронарной вазодилатации на фоне применения ингибиторов АПФ, в том числе и тех препаратов, которые не содержат мобильные сульфгидрильные группы (например, эналаприл малеат). Все эти механизмы реализуются через блокаду местной, тканевой РААС [7, 10]. Первый механизм — накопление в тканях брадикинина, мощной вазоактивной субстанции, оказывающей прямое релаксирующее действие на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, а также стимулирующей синтез и высвобождение таких физиологических тканевых вазодилататоров, как простациклин и окись азота [7, 12]. Второй механизм — закономерное угнетение конвертации ангиотензина I в ангиотензин II и, как следствие, снижение концентрации ангиотензина II в крови и в тканях. Этот второй механизм до настоящего времени почти не изучен и представляет наибольший теоретический и практический интерес [7, 17].

Если вести речь о лозартане — специфическом антагонисте рецепторов к ангиотензину II, то приходится признать, что из всех перечисленных механизмов антиишемического действия ингибиторов АПФ лозартан обладает только способностью производить гемодинамическую разгрузку сердца и устранять негативные влияния ангиотензина II на коронарное кровообращение. Несмотря на такой весьма скромный фармакодинамический профиль, вполне может оказаться, что лозартан высокоэффективен в отношении ишемии миокарда. Не исключено, что гемодинамические и ангиотензин II-нейтрализующие эффекты лозартана (действующего на уровне конечного звена ренин-ангиотензинового каскада и, следовательно, более физиологичного препарата) в чем-то превосходят аналогичные эффекты ингибиторов АПФ. Например, существует альтернативный метаболический путь конвертации ангиотензина I в ангиотензин II, не контролируемый ингибиторами АПФ. Адекватная же фармакологическая блокада ангиотензиновых рецепторов при всех условиях полностью нейтрализует эффекты ангиотензина II [1]. Кроме того, лозартан обеспечивает селективную блокаду ангиотензиновых рецепторов 1-го типа, не влияя на рецепторы 2-го типа. Благодаря такой фармакологической селективности препарат обеспечивает относительное преобладание в тканях сердечнососудистой системы антипролиферативных тенденций, предотвращая гипертрофию и патологическое ремоделиров��ние миокарда у больных ИБС [1, 4]. Сегодня назрела необходимость попытаться получить на клиническом материале объективные подтверждения того факта, что ангиотензиновые антагонисты могут успешно конкурировать с ингибиторами АПФ в лечении коронарной недостаточности.

Целью предпринятого исследования явилась сравнительная оценка клинической эффективности ингибитора АПФ — эналаприла (ренитек, MSD) и селективного антагониста рецепторов к ангиотензину II — лозартана (козаар, MSD) в отношении преходящей ишемии миокарда, рефрактерной к стандартной антиангинальной терапии, у больных ИБС.

В исследование были включены 40 больных ИБС со стенокардией IV функционального класса (NYHA). Диагноз был поставлен на основании результатов клинико-лабораторного и инструментального обследования, включавшего регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях, велоэргометрию, суточное мониторирование ЭКГ (по Holter), ультразвуковое исследование сердца, рутинные анализы крови и мочи. Основным критерием включения в исследование являлось наличие у больного на фоне индивидуально подобранной стандартной антиангинальной терапии (нитропрепаратами, β-адреноблокаторами и нифедипином) электрокардиографически документированных эпизодов ишемии миокарда (преходящее косонисходящее или горизонтальное снижение сегмента ST ЭКГ более чем на 0,1 mV как минимум в двух топически близких отведениях). У 27 из 40 обследованных больных имелись анамнестические указания на перенесенный ранее инфаркт миокарда. При этом имеющиеся электрокардиографические признаки постинфарктного кардиосклероза не затрудняли анализ динамики смещения сегмента ST в репрезентативных отведениях. У 37 больных была диагностирована эссенциальная артериальная гипертензия. У 32 больных имелись электрокардиографические и эхокардиографические признаки гипертрофии миокарда левого желудочка сердца. У 8 больных наблюдались признаки хронической застойной сердечной недостаточности III функционального класса, у 19 больных — I — II функционального класса (NYHA). В исследование не включались больные сахарным диабетом, бронхиальной астмой, а также пациенты с нарушениями внутрижелудочковой проводимости, исключающими возможность интерпретации ЭКГ.

Больные, включенные в исследование, были объединены в две группы (по 20 человек в каждой). Распределение больных по группам осуществлялось методом двойной слепой рандомизации, с использованием закрытых конвертов.

Все больные с 1-го по 14-й день стационарного лечения получали нитропрепараты, β-адреноблокаторы и нифедипин (в дозе до 30 мг в сутки) и, при наличии артериальной гипертензии, гидрохлортиазид (25 мг в сутки). Те пациенты, у которых на 14-й день лечения, по данным суточного мониторирования ЭКГ (по Holter), сохранялись электрокардиографически проявляющиеся эпизоды ишемии миокарда, распределялись поровну между двумя группами. С 15-го дня больные 1-й группы дополнительно получали эналаприл (ренитек, MSD), 10 мг 1 раз в сутки; больные 2-й группы — лозартан (козаар, MSD), 50 мг 1 раз в сутки. В результате рандомизации больные с диагностированной артериальной гипертензией (АГ) распределились по группам следующим образом: 19 больных вошли в первую группу, 18 — во вторую (различия между группами по количеству больных с АГ недостоверны).

Всем больным на 14-й и 28-й день лечения проводилось cуточное мониторирование ЭКГ и артериального давления (АД).

Результаты суточного мониторирования ЭКГ оценивали по следующим расчетным показателям: суточное количество эпизодов ишемического снижения сегмента ST; суммарная суточная продолжительность ишемического снижения сегмента ST; относительная общая продолжительность и относительное количество эпизодов бессимптомной ишемии миокарда (за сутки); распределение эпизодов ишемического снижения сегмента ST по времени суток (по принципу «день — ночь»).

При анализе результатов суточного мониторирования АД определяли следующие параметры: средние величины систолического и диастолического АД (САД ср. и ДАД ср.); продолжительность повреждающего действия повышенного АД — время, в течение которого АД превышало «безопасный» уровень — 140/90 мм рт. ст.) (t повреждения — в % от 24 часов мониторирования); показатели суточной вариабельности САД и ДАД, рассчитываемые как процентное отношение среднего квадратичного отклонения переменной величины к ее среднему арифметическому значению: Вариабельность САД(ДАД) = σ / САД ср. (ДАД ср.) х 100% [5, 11].

Суммарное суточное количество эпизодов ишемического снижения сегмента ST ЭКГ на 14-й и 28-й день лечения в 1-й и 2-й группах составило, соответственно: 8,1±2,3 и 3,7±1,5; 8,9±3,1 и 4,0±1,8. Суммарная суточная продолжительность ишемического снижения сегмента ST ЭКГ по тем же временным точкам — 19,2±4,7 и 9,1±3,9 мин (p<0,05); 20,3±5,1 и 10,2±2,8 мин (p<0,05). Относительное количество эпизодов бессимптомной ишемии миокарда (% от общего суточного) на 14-й и 28-й день лечения в 1-й и 2-й группах составило соответственно: 40,1±9,7% и 35,4±12,0%; 42,2±10,9% и 37,8±11,3%. Относительная продолжительность бессимптомной ишемии миокарда (% от общей суточной) по тем же временным точкам: 29,4±8,8% и 22,5±11,7%; 32,6±9,9% и 34,1±12,1%. При этом различия между группами по исходным значениям перечисленных четырех показателей суточного мониторирования ЭКГ (на 14-й день лечения) были недостоверны.

Таким образом, эналаприл и лозартан проявляли примерно одинаковую общую антиишемическую активность (по данным повторного суточного мониторирования ЭКГ), не влияя на процентное соотношение бессимптомной и манифестированной ишемии миокарда.

Весьма интересные и несколько неожиданные результаты были получены при анализе избирательного влияния эналаприла и лозартана на ночные (клиностатические) эпизоды ишемии миокарда. Различия между группами по исходным значениям показателей относительного количества и относительной продолжительности ночных эпизодов ишемии миокарда (% от суточных показателей количества и продолжительности) оказались недостоверны. Относительное суточное количество ночных эпизодов ишемии миокарда в обеих группах на фоне фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы достоверно не менялось: 1-я группа — 55,7±8,9% на 14-й день лечения и 51,0±9,3% на 28-й день лечения; 2-я группа — 61,1±11,2% и 53,8±10,9% соответственно. В то же время относительная суточная продолжительность «ночной» (клиностатической) ишемии миокарда к 28-му дню лечения достоверно не менялась у больных 1-й группы и существенно сокращалась у больных 2-й группы: 65,2±8,3% и 59,8±10,1%; 68,7±7,5% и 43,9±8,7% соответственно.

Таким образом, лозартан, в отличие от эналаприла, проявлял определенный тропизм в отношении «ночной» (клиностатической) ишемии миокарда, что выражалось в уменьшении ее относительной суммарной суточной продолжительности, по данным повторного суточного мониторирования ЭКГ.

Полученные данные, касающиеся высокой антиишемической активности лозартана (не ниже, чем у эналаприла) и избирательного влияния лозартана на клиностатическую ишемию побудили нас прицельно проанализировать профиль антигипертензивного действия исследуемых препаратов. При этом мы исходили из предположения об относительном преобладании гемодинамического механизма в антиишемическом действии лозартана, который в этом отношении, вероятно отличается от эналаприла, влияющего в первую очередь на функциональное состояние коронарного русла. Мы рассчитывали обнаружить между препаратами определенные различия, касающиеся показателей суточного мониторирования АД — различия, которые позволили бы объективно характеризовать лозартан как более физиологичный и гемодинамически оптимальный препарат для снижения постнагрузки на левый желудочек.

Как упоминалось выше, все включенные в исследование пациенты (за исключением одного больного из 1-й группы и двух больных из 2-й группы) страдали эссенциальной АГ. В качестве стандартного антигипертензивного лечения во всех случаях АГ назначался гидрохлортиазид в суточной дозе 25 мг. Добавление к лечению после рандомизации эналаприла (1-я группа) или лозартана (2-я группа) приводило к дополнительному достоверному снижению АД. Средний суточный уровень АД на 14-й и 28-й день лечения составил по группам соответственно: 1-я группа — 159±9,7/102±5,1 и 131±7,8/91±3,7 мм рт. ст.; 2-я группа — 162±10,3/105±4,5 и 129±8,1/89±3,1 мм рт. ст. Различия между группами по средней суточной величине АД на момент рандомизации (14-й день лечения) были недостоверны. При этом в обеих группах выявлено достоверное уменьшение величины показателя среднего суточного АД к 28-му дню лечения. Дополнительно по группам была проанализирована индивидуальная степень снижения САД и ДАД (δ САД и δ ДАД), которая в среднем составила: 23,1±3,2 и 8,8±1,9 мм рт. ст. (для 1-й группы); 25,9±5,1 и 10,1±3,5 мм рт. ст. (для 2-й группы). Различия между группами по δ САД и δ ДАД оказались недостоверны. Таким образом, эналаприл и лозартан оказывали на больных, включенных в исследование, антигипертензивное действие примерно одинаковой интенсивности, что проявлялось достоверным снижением среднего суточного САД и ДАД к 14-му дню приема препарата.

С целью окончательной сравнительной оценки антигипертензивной активности препаратов мы проанализировали суточный профиль АД у больных 1-й и 2-й групп на 14-й и 28-й день лечения. Этот углубленный анализ позволил выявить существенные различия между эналаприлом и лозартаном в отношении влияний на циркадные и спорадические колебания АД на протяжении суток мониторирования. Антигипертензивный эффект эналаприла в целом можно охарактеризовать как параллельное смещение кривой суточного профиля АД в сторону снижения без каких-либо значимых изменений характера кривой. Лозартан же не только снижал АД на протяжении всех суток, но и нивелировал («выпрямлял») кривую суточного профиля АД, ограничивая амплитуду его колебаний между абсолютными экстремальными значениями. Это нашло отражение в динамике расчетных показателей «t повреждения», «Вариабельность САД» и «Вариабельность ДАД». Исходные значения этих показателей (при первом суточном мониторировании АД на 14-й день лечения) в 1-й и 2-й группах достоверно не различались: 85,7±7,3% и 82,1±8,2%; 11,8±2,1% и 12,1±3,0%; 9,2±1,8% и 8,9±1,5% соответственно.

При повторном суточном мониторировании АД в обеих группах отмечено достоверное снижение показателя «t повреждения». При этом показатели «Вариабельность САД» и «Вариабельность ДАД» достоверно снижались только у больных 2-й группы.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что лозартан в целом стабилизировал как САД так и ДАД, уменьшая колебания этих показателей на протяжении суток мониторирования. В этом отношении лозартан, бесспорно, превосходил эналаприл. Лозартан не просто снижал средний суточный уровень АД, но и «гасил» высокоамплитудные его колебания, губительно сказывающиеся на функциональном состоянии органов-мишеней. Это в полной мере относится и к системе кровоснабжения миокарда. Устранение эпизодов значительного повышения АД (даже кратковременных) существенно улучшает и стабилизирует гемодинамические условия функционирования левого желудочка, обеспечивая стабильный, оптимальный уровень систолической постнагрузки, которая в свою очередь определяет потребность миокарда в кислороде, уровень коронарной перфузии, функциональное состояние эндотелия коронарных артерий и миогенную компрессию субэндокардиальных сосудистых структур [8, 15, 18]. Можно предположить, что благоприятное нивелирующее влияние лозартана на суточный профиль АД компенсировало отсутствие брадикининового механизма антиишемического действия препарата. Возможно, именно благодаря этому лозартан не уступал эналаприлу в отношении общей антиишемической активности и превосходил эналаприл в отношении способности избирательно устранять «ночные» (клиностатические) эпизоды ишемии миокарда. Для того чтобы подтвердить это предположение, мы провели корреляционный анализ соотношений между показателем относительной суммарной суточной продолжительности клиностатической ишемии миокарда и показателями «Вариабельность САД» и «Вариабельность ДАД» у больных 2-й групы при повторном суточном мониторировании ЭКГ и АД (на 28-й день лечения). В обоих случаях была выявлена сильная прямая корреляционная связь: при сопоставлении продолжительности клиностатической ишемии миокарда с «Вариабельностью САД» r = 0,79; при сопоставлении с «Вариабельностью ДАД» — r = 0,87.

Заключение. Эналаприл (ренитек, MSD) и лозартан (козаар, MSD) в равной степени эффективны в отношении ишемии миокарда в целом (по данным повторного суточного мониторирования ЭКГ). При этом лозартан имеет определенный тропизм к «ночной» (клиностатической) ишемии.

Можно предположить, что отсутствие брадикининового звена в механизме антиишемического действия лозартана в полной мере компенсируется благоприятным нивелирующим влиянием препарата на суточный профиль АД, которое на протяжении суток обеспечивает стабильный уровень гемодинамической постнагрузки на левый желудочек сердца. Воможно, именно эта особенность антигипертензивного эффекта лозартана определяет его способность избирательно устранять клиностатические эпизоды ишемии миокарда.