Достижения и проблемы лечения гломерулонефрита

Последняя четверть прошедшего века принесла с собой ряд важных достижений в лечении прогрессирующих почечных заболеваний, в том числе гломерулонефрита, остающегося одной из главных причин хронической почечной недостаточности (ХПН). Это касается методов воздействия на начальные иммунно-воспалительные механизмы повреждения почечной ткани и еще в большей степени — на механизмы дальнейшего прогрессирования (развития склероза), так называемые неиммунные, часто уже не связанные с начальными путями повреждения. В связи с этим было создано новое направление в нефрологии, получившее название ренопротективной терапии.

Особенность этого периода — внедрение новых требований к качеству результатов исследований, касающихся разработки и оценки новых направлений и методов лечения (это характерно и для других областей медицины — кардиологии, гепатологии, онкологии, гематологии и т. д.), создание так называемой доказательной медицины (evidence-based medicine) — медицины, основанной на доказательствах. Суть этого подхода — организация исследований в соответствии с принципами клинической эпидемиологии. В ходе таких исследований, проводимых с использованием методов математической статистики, планируются и осуществляются клинические и экспериментальные работы, в первую очередь — контролируемые клинические исследования, посвященные роли этиологических и патогенетических факторов или эффективности лекарственной терапии.

Этот подход позволил отобрать и обобщить наиболее убедительные данные, касающиеся иммунодепрессивной и «неиммунной» (ренопротективной) терапии различных клинико-морфологических вариантов гломерулонефрита, а также дать научно обоснованные рекомендации.

Сегодня уже частично выявлены клинические и морфологические признаки, определяющие неблагоприятный прогноз, среди них быстрое развитие ХПН или тяжелые осложнения основных проявлений гломерулонефрита — нефротический синдром и артериальная гипертензия. Это позволило определить, каким пациентам в первую очередь следует проводить иммунодепрессивную терапию активными (агрессивными) методами.

Хотя арсенал иммунодепрессивных препаратов, применяемых для лечения гломерулонефрита, с начала 70-х годов практически не изменился (это по-прежнему глюкокортикоиды и две группы цитостатических препаратов: алкилирующие соединения — циклофосфамид и хлорбутин — и антиметаболиты — азатиоприн), появились новые методы и схемы их применения — так называемая ударная или пульс-терапия (pulse-therapy) — периодическое внутривенное введение сверхвысоких доз глюкокортикоидов или циклофосфамида. Одно из преимуществ этих методов — снижение частоты тяжелых осложнений, характерных для длительной пероральной терапии этими препаратами (гиперкортицизм, инфекции, токсическое повреждение гонад и т. д.).

Новые возможности лечения резистентных к иммунодепрессантам или стероидозависимых форм гломерулонефрита появились благодаря созданию циклоспорина — первого препарата из нового поколения так называемых селективных иммунодепрессантов, действующих в отличие от традиционных неселективных только на строго ограниченные звенья (точки) и молекулярные механизмы в сложных многоэтапных процессах клеточной активации, формирования и реализации иммунного ответа и воспаления. Основная область применения циклоспорина — лечение трех морфологических вариантов гломерулонефрита — «минимальных изменений» (липоидный нефроз), фокально-сегментарного гломерулосклероза и мембранозной нефропатии.

Минимальные изменения. Это заболевание исключительно редко приводит к развитию ХПН, тем не менее пациенты с таким диагнозом подвержены высокому риску тяжелых осложнений нефротического синдрома, которые могут стать причиной смерти. Это — гипергидратация (с анасаркой, водянкой полостей, отеком мозга и легких), тромбозы, белковая дистрофия, инфекции

(в том числе пневмококковый перитонит), от которых больные в прошлом нередко погибали, и, наконец, особое осложнение тяжелого нефротического синдрома — так называемый нефротический (или кининовый) криз у больных с выраженной гипоальбуминемией (с альбумином сыворотки менее 1,9 — 1,5 г%). Нефротический криз заканчивается быстронарастающей гиповолемией, приводящей к коллапсу (часто летальному) и развитию острой почечной недостаточности. Последняя также может быть следствием отека интерстиция почек, нередкого при любом тяжелом нефротическом (отечном) синдроме. Именно тяжестью и опасностью этих осложнений и обусловлена необходимость быстрой ликвидации (достижения ремиссии) нефротического синдрома.

Одна из главных проблем лечения «минимальных изменений» — единственной формы нефрита, высокочувствительной к глюкокортикоидам и столь же склонной к рецидивированию и стероидной зависимости (до 2/3 случаев у детей) — достижение длительной стойкой ремиссии нефротического синдрома. Стероидная зависимость (развитие рецидива при всякой попытке отмены, а иногда даже снижения дозы глюкокортикоидов) ведет к тяжелым проявлениям стероидной токсичности: у взрослых — к ожирению, остеопорозу, тромбозам, диабету, инфекциям, стероидной гипертонии, а у детей помимо того — к инфантилизму, задержке роста и полового созревания.

У детей «минимальные изменения» представляют собой самый распространенный вариант гломерулонефрита (до 80 — 85% случаев), что явилось основанием для проведения ряда крупных контролируемых клинических испытаний, в ходе которых были получены данные, позволяющие сформулировать четкие лечебные рекомендации. Накопленный опыт и клинические испытания позволили предложить, что существует несколько путей достижения стойкой ремиссии у этих больных. При частом рецидивировании снизить частоту обострений позволяет лечение алкилирующими препаратами в течение 8 недель. При стероидной зависимости стойкая ремиссия может быть получена после 8 — 12 недель лечения циклофосфамидом. При истинной стероидной резистентности вызвать ремиссию и восстановить чувствительность к стероидам позволяет терапия циклоспорином.

Фокально-сегментарный гломеруло-склероз (ФСГС). Разработке методов лечения этой формы нефрита в последнее 10-летие уделялось особое внимание, что позволило несколько изменить традиционное представление о неизбежно плохом прогнозе у этих больных.

ФСГС встречается не так уж редко — 7 — 20% случаев, в половине из них проявляется нефротическим синдромом (в том числе в сочетании с артериальной гипертензией и гематурией), который при отсутствии лечения у 2/3 больных приводит к развитию ХПН. Такой же исход ожидает больных, не ответивших на лечение. Отличительная особенность ФСГС — высокая частота (до 50%) рецидивов болезни в пересаженной, донорской почке, что еще раз подчеркивает необходимость достижения ремиссии уже в самом начале заболевания.

В прошлом (в 70-е годы) в результате первых попыток оценить возможности лечения ФСГС это заболевание стали классифицировать как форму нефрита, плохо поддающуюся терапии. И даже сейчас, несмотря на определенные достижения, ФСГС по-прежнему рассматривается как один из наиболее резистентных к лечению и прогностически неблагоприятных вариантов гломерулонефрита.

Результаты большого числа клинических исследований 1980 — 1990-х годов, которые включают и контролируемые клинические испытания, позволили сформулировать ряд требований к лечению больных ФСГС.

• Длительное лечение большими дозами иммунодепрессантов - более длительное, чем при "минимальных изменениях" и многих других формах гломерулонефрита. В начале заболевания основным препаратом выбора является преднизолон, который в больших дозах (60 мг в сутки) применяется в течение 4 - 6 месяцев. Только после этого больной ФСГС может быть признан резистентным к стероидной терапии. У ответивших на лечение прогноз становится благоприятным (10-летняя почечная выживаемость возрастает с 58 до 86%). У части ответивших на терапию больных, как и при "минимальных изменениях", наблюдаются рецидивы нефротического синдрома и кортикостероидная зависимость.
• Резистентным к стероидам больным назначают циклоспорин (5 мг/кг), вызывающий ремиссию у 30 - 40% из них. Еще более эффективен циклоспорин у стероидозависимых больных. Однако вероятность рецидива после отмены препарата или развития циклоспориновой зависимости (напоминающей стероидную зависимость) при снижении дозы очень высока. Ремиссия может поддерживаться длительным приемом циклоспорина, но продолжительность лечения оказывается ограничена из-за нефротоксичности препарата - способности вызывать интерстициальный фиброз с прогрессирующим ухудшением функции почек.
• Альтернативой циклоспорину являются алкилирующие препараты (циклофосфамид и хлорбутин), вызывающие у больных ФСГС (30% стероидорезистентных и 70% стероидозависимых) длительную стойкую ремиссию.

Наши собственные исследования подтверждают необходимость длительной терапии большими дозами иммунодепрессантов у пациентов с ФСГС: назначение высоких кумулятивных доз различных иммунодепрессантов (кортикостероидов, циклофосфамида, азатиоприна) сопровождалось увеличением частоты ремиссий (Шилов Е. М., Тареева И. Е. и др. // Терапевтический архив, 2000, № 6, в печати). Важно подчеркнуть, что высокие кумулятивные дозы иммунодепрессантов позволяли достичь ремиссии даже у больных с факторами резистентности к лечению (выраженной гематурией, высокой морфологической активностью почечного воспалительного процесса и склеротическими изменениями). В ходе ретроспективного исследования, в котором приняли участие 72 пациента с первичным ФСГС, было получено еще одно подтверждение преимуществ применения с самого начала болезни комбинированной терапии кортикостероидами и цитостатическими препаратами. Положительный ответ (полные или частичные ремиссии) при лечении только кортикостероидами наблюдался у 32% больных, а при комбинированном лечении — у 72% пациентов. Еще более впечатляющими оказались отдаленные результаты лечения: «почечная выживаемость» больных (креатинин < 3 мг%) из группы сравнения через 5 лет составила 50%, а через 10 лет — 40%, в то время как при комбинированном лечении — соответственно 85 и 80% (р = 0,027). Эти результаты позволяют говорить о целесообразности применения комбинированной терапии кортикостероидами и цитостатиками для лечения уже первого эпизода заболевания, однако эта гипотеза должна быть подтверждена в ходе контролируемых клинических испытаний.

Мембранозная нефропатия (МН). МН, или мембранозный нефрит, — одна из самых распространенных форм гломерулонефрита (до 30% случаев нефротического синдрома у взрослых), разработке методов лечения которой посвящено наибольшее число исследований. Однако оценка эффективности методов иммунодепрессивной терапии МН значительно затруднена из-за большой вариабельности клинического течения заболевания — частого развития спонтанных ремиссий (до 40% случаев), иногда спустя месяцы и годы после начала нефротического синдрома.

За последние 25 лет в этой области было проведено множество исследований, предложено несколько вариантов иммунодепрессивной терапии МН. Однако обобщение и интерпретация их результатов крайне затруднены из-за разнообразия видов исследований, использующихся препаратов и схем их применения, критериев включения в исследование и оценки исходов, длительности наблюдения, а главное — из-за частой несопоставимости между собой больных, участвовавших в этих испытаниях, по прогностическим признакам — имеется в виду преобладание в ряде случаев больных с исходно хорошим прогнозом, что влияет на оценку эффективности иммунодепрессивной терапии. Поэтому одной из важнейших задач стало выявление больных, имеющих наибольший риск прогрессирования заболевания, у которых затем и должна была оцениваться эффективность различных видов терапии. Факторами, связанными с высоким риском прогрессирования заболевания, в ряде исследований оказались: тяжелый нефротический синдром, артериальная гипертензия, возраст старше 50 лет, мужской пол и исходное снижение функции почек. Наконец, в последние годы исследователями из Канады (группа проф. D. Cattran) была разработана математическая модель, с вероятностью 86% позволяющая предсказывать развитие ХПН и в то же время основанная на простых и доступных клинических параметрах — тяжести и длительности протеинурии и скорости изменения функции почек.

Нам удалось сформулировать ряд обоснованных положений по лечению МН.

• Поскольку положительное влияние стероидной терапии на частоту ремиссий и сохранение функции почек при МН не доказано, нет оснований начинать лечение МН с длительного приема одних кортикостероидов.
• В то же время, несмотря на доказанное положительное действие алкилирующих препаратов на частоту ремиссий и скорость прогрессирования почечной недостаточности, вероятность спонтанных ремиссий оправдывает назначение цитостатиков (в сочетании с кортикостероидами) только у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания, который может быть оценен на основании целого комплекса клинических и гистологических данных. При этом циклофосфамид и хлорбутин обладают одинаковой эффективностью. Оба препарата также имеют высокую ближайшую и отдаленную токсичность.
• Ряд крупных исследований подтвердили эффективность циклоспорина (4 - 6 мг/кг в течение 12 месяцев) в отношении нефротического синдрома и прогрессирования МН, благодаря чему циклоспорин может рассматриваться как альтернатива алкилирующим препаратам, особенно из-за связанного с ними риска развития онкологических заболеваний.

Несмотря на то что лишь две опубликованные работы, как и наше собственное контролируемое, рандомизированное исследование у больных МН с нефротическим синдромом (Краснова Т. Н., Шилов Е. М., Тареева И. Е. // Терапевтический архив, 1998, № 6, с. 14 — 17), не содержат доказательств преимуществ внутривенного метода лечения большими дозами циклофосфамида (пульс-терапии) перед обычным ежедневным приемом препарата внутрь в отношении частоты ремиссий и влияния на скорость прогрессирования ХПН, заключение о нецелесообразности применения пульс-терапии больным МН представляется преждевременным. Так, по нашим данным, для достижения ремиссии при внутривенных «пульсах» требовалось в 6 раз меньше циклофосфамида, чем при пероральном приеме препарата (в среднем соответственно 5,6 и 35,6 г на человека), что должно существенно снизить риск поражения гонад и отдаленный риск развития онкологических заболеваний. Кроме того, внутривенный способ лечения позволил добиться трехкратного снижения частоты осложнений циклофосфамида, в первую очередь инфекций.

Нефропротективная терапия. Подавляющее большинство хронических диффузных заболеваний почек характеризуются неуклонным прогрессированием, которое постепенно приводит к потере массы действующих нефронов, развитию ХПН и в итоге — к терминальной почечной недостаточности, требующей дорогостоящих методов заместительной терапии (хронический диализ или трансплантация почки).

Сегодня механизмы прогрессирования почечной недостаточности рассматриваются с учетом ведущей роли следующих факторов: гемодинамических нарушений (гиперперфузии почечных клубочков с развитием внутрикапиллярной гипертензии и гиперфильтрации); большой протеинурии; комплекса метаболических нарушений (в первую очередь липидного и пуринового обмена).

В основе развития гемодинамических нарушений в почечных клубочках лежит активация ангиотензина II, вырабатываемого в ткани почки. Этот гормон вызывает преимущественный спазм отводящей (эфферентной) артериолы почечного клубочка, повышает внутриклубочковое внутрикапиллярное давление, способствующее развитию гиперфильтрации, одновременно он усиливает порозность клубочкового фильтра и провоцирует возникновение еще целого ряда повреждающих эффектов (развитие внутрипочечной гипертонии вследствие спазма эфферентной артериолы клубочка, появление и нарастание протеинурии, усиление синтеза мезангиального матрикса), которые ведут к склерозированию почечной ткани и нарастающей потере почечной функции. Системная артериальная гипертензия вносит свой вклад в прогрессирование ХПН преимущественно за счет «передачи» системного артериального давления на почечные капилляры и усугубления внутрипочечной гипертонии и гиперфильтрации, оказывающих повреждающее действие на почки.

Особо пристальное внимание протеинурия, как важный фактор прогрессирования паренхиматозных заболеваний почек, начала вызывать после демонстрации прямой связи между величиной протеинурии и риском прогрессирования почечной недостаточности, почти не зависящей от морфологии почечного процесса. С другой стороны, степень замедления потери клубочковой фильтрации (под воздействием малобелковой диеты или ингибиторов АПФ — ИАПФ) соответствовала степени одновременного снижения протеинурии. Хотя факт наличия тубулоинтерстициального воспаления одновременно с гломерулярным у больных с протеинурическими формами нефритов давно известен, до последнего времени не было ясно, является ли это следствием ишемической облитерации перитубулярных капилляров или же альбумин и другие белки, накапливаясь в просвете почечных канальцев, действительно могут вызывать воспаление интерстиция. В последние годы удалось доказать, что выраженная и длительная протеинурия оказывает на эпителий канальцев токсическое действие. Процесс реабсорбции профильтрованных белков активирует эпителий проксимальных канальцев, что заканчивается экспрессией генов воспалительных и вазоактивных веществ (таких, как TGF-β, МСР-1 и эндотелины). Молекулы этих веществ, вырабатываемых почечными канальцами в избыточных количествах, секретируются через базальные отделы клеток в интерстиций, приводя к развитию воспалительной реакции, которая при большинстве форм нефрита предшествует развитию нефросклероза.

Поиски путей воздействия на эти («неиммунные») механизмы прогрессирования привели к созданию нового большого направления в нефрологии — рено- или нефропротективной терапии, возможности которой за последние десять лет значительно расширились. Сейчас можно говорить о четырех таких методах, влияние которых на прогрессирование ГН доказано или изучается: 1) ИАПФ; 2) гепарин; 3) дипиридамол; 4) гиполипидемические препараты.

Действие ИАПФ при ГН не ограничивается снижением системного АД. Ингибиция АПФ блокирует системный и органный синтез ангиотензина II (АII) и накапливает в циркуляции и тканях кинины. Блокада локально-почечного АII уменьшает внутриклубочковую гипертензию — одну из главных причин неиммунного прогрессирования ГН, сокращает пролиферацию мезангиальных и канальцевых клеток, тормозит развитие склероза клубочков и интерстиция.

Кроме того, в последние годы доказана способность ИАПФ снижать протеинурию, проявляющаяся при ограничении приема натрия. Перечисленные свойства позволяют ИАПФ при длительном применении тормозить прогрессирование ГН. С этих позиций ИАПФ могут назначаться почти всем больным ХГН (не имеющим противопоказаний к их назначению), как с гипертензией, так и с нормальным уровнем АД, тем более при наличии существенной протеинурии.

Блокаторы рецепторов АII (козаар, диован и др.) обеспечивают более полную блокаду локально-почечного АII. За последний год опубликованы данные первых контролируемых исследований, подтверждающие их нефропротективные свойства.

Гепарин в нефрологической практике используется не только в связи с его способностью подавлять процессы внутрисосудистой (в том числе внутриклубочковой) коагуляции; он оказывает (по предварительным данным) диуретическое, натрийуретическое, гипотензивное, а также гиполипидемическое действие. Кроме того, он уменьшает протеинурию, снижает пролиферацию мезангиальных клеток. Широкому применению гепарина препятствуют непостоянство его клинического эффекта и частота побочных проявлений — риск кровотечений. Изучается эффективность низкомолекулярных гепаринов, обладающих меньшей антикоагулянтной и геморрагической активностью.

Дипиридамол был предложен для лечения нефрологических больных с учетом его антиагрегантного, антитромбоцитарного действия. В дальнейшем была показана способность дипиридамола умеренно снижать протеинурию и гематурию, а также тормозить ухудшение функции почек. В последние годы объектом изучения стали новые нефропротективные свойства дипиридамола, в том числе его антиоксидантное действие. Дипиридамол назначается при ГН как в сочетании с другими препаратами (ацетилсалициловой кислотой, гепарином и иммунодепрессантами), так и в виде монотерапии. Широкому его применению способствуют достаточно хорошая переносимость (хотя возможны сильные головные боли, покраснение лица) и отсутствие серьезных побочных явлений.

Наконец, у больных с гиперлипидемией (обычно наблюдающейся при НС) изучается влияние на прогрессирование процесса гиполипидемических препаратов, уменьшающих отложения липидов в ткани почек с последующим снижением пролиферации мезангиальных клеток и замедлением склерозирования почечной ткани. Лучше изучены статины, снижающие синтез холестерина в печени, — ловастатин (мевакор), флювастатин (лескол). Многочисленные экспериментальные работы подтверждают благоприятное действие статинов при различных нефропатиях, однако клинические наблюдения в этой области немногочисленны.